CA3084269A1 - Utilisation de dinahydrohexitol en hygiene bucco dentaire pour reduire le developpement de souches bacteriennes - Google Patents

Abstract

Utilisation non thérapeutique de dianhydrohexitol pour réduire le développement de souches bactériennes bucco-dentaires.

Description

UTILISATION DE DINAHYDROHEXITOL EN HYGIENE BUCCO DENTAIRE
POUR REDUIRE LE DEVELOPPEMENT DE SOUCHES BACTERIENNES
ARRIERE PLAN TECHNOLOGIQUE ET DOMAINE D'APPLICATION
.. La présente invention concerne le domaine de l'hygiène bucco-dentaire. Elle vise notamment l'utilisation non thérapeutique de dianhydrohexitol (1,4 - 3, 6-dianhydrohexitol) comme agent permettant de réduire le développement de souches bactériennes bucco-dentaires. Le dianhydrohexitol plus particulièrement visé dans la présente Demande est l'isosorbide.
.. A cet égard, l'effet de l'isosorbide sur la croissance de nombreuses souches bactériennes bucco-dentaires est tout à fait surprenant. En effet, de manière tout à fait inattendue, l'isosorbide conduit à une réduction particulièrement marquée de la croissance de souches bactériennes indésirables, en comparaison avec tous les autres polyols testés par la Demanderesse. De manière extrêmement surprenante et avantageuse, l'isosorbide offre un niveau de performances encore supérieur à celui observé avec le xylitol ou le sorbitol, qui sont les deux polyols les plus utilisés dans les dentifrices commerciaux. Cet enseignement est notamment repris dans la demande de brevet WO 2003007902, qui rappelle que ces polyols sont couramment utilisés comme agent humectant dans les pâtes .. dentifrices, permettant notamment de ralentir le phénomène de durcissement de ladite pâte. A titre d'exemple cité dans ce document, le produit NEOSORB 70/70 commercialisé par la Demanderesse s'avère être un polyol tout à fait performant aux fins précités.
La Demanderesse indique en préambule que les dianhydrohexitols (1,4 - 3,6-.. dianhydro-hexitols) visés par la présente invention, sont également appelés isohexides, cette appellation désignant des produits de déshydratation interne de sucres hydrogénés en C6 (hexitols) tels que le sorbitol, le mannitol et l'iditol.
Le domaine de l'hygiène bucco-dentaire concerné par la présente invention comprend tous les produits, qu'ils se présentent sous conditionnements de .. liquides, de pâtes ou de poudres, visant à préserver la santé buccale et à
améliorer la santé bucco-dentaire en prévenant l'apparition d'infection ou de lésion dans la cavité buccale. En particulier, il peut s'agir de dentifrices utilisés

2 notamment de façon récurrente au cours du brossage des dents, de bains de bouche qui agissent sur l'ensemble de la cavité buccale et peuvent faire l'objet d'un usage récurrent ou exceptionnel, ou encore de soins locaux pouvant par exemple prendre la forme d'une pâte à appliquer localement sur une zone à
traiter. Ce type de soin s'adresse généralement davantage à des dentistes professionnels qu'au grand public, sans y être cantonné pour autant.
PROBLEMES TECHNIQUES
Certaines souches bactériennes ont tendance à se développer dans la cavité
buccale et peuvent former un biofilm qui en se développant sur la dent donnera la plaque dentaire. Ce film ou cette plaque peut être formé sur l'émail des dents, sur une gencive ou sur n'importe quel tissu porteur de la cavité buccale. Par la suite, la locution tissu porteur désignera indifféremment le support sur lequel une souche bactérienne s'est développée, qu'il s'agisse de l'émail des dents, d'une gencive, d'une muqueuse ou d'un autre tissu de la cavité buccale.
La formation d'un biofilm ou d'une plaque isole rapidement le tissu porteur de l'air, plaçant le tissu porteur et une partie du film ou de la plaque en conditions anaérobies. Ces conditions anaérobies peuvent endommager le tissu porteur et favoriser le développement d'autres souches bactériennes, éventuellement plus virulentes.
En outre, les différentes souches bactériennes sont susceptibles de générer des acides délétères, agressifs chimiquement et ayant une action déminéralisante vis-à-vis des dents.
L'activité du biofilm ou de la plaque combinée aux conditions anaérobies imposées au tissu peut conduire à une détérioration rapide du tissu porteur, ce qui provoque une carie une lésion, une inflammation ou toute autre altération indésirable du tissu porteur.
Il est donc souhaitable de réduire ou de prévenir le développement de souches bactériennes néfastes au sein de la cavité buccale. Les principales souches dont il convient d'éviter la prolifération sont en particulier Streptococcus mutans, Lactobacillus gasseri, Actinomyces naeslundii, et Actinomyces oris.

3 A cet effet, il est connu d'utiliser des agents antiseptiques afin de réduire la quantité de souches bactériennes, ou des composés fluorés permettant la formation d'une couche protectrice peu soluble sur l'émail des dents.
Toutefois, ces composés actifs présentent des effets indésirables. En particulier, ces composés sont généralement toxiques ¨ à des degrés divers ¨ de sorte qu'il est important de recracher la plupart des produits d'hygiène bucco-dentaire.
La question de la toxicité est particulièrement prégnante chez l'enfant et le nourrisson car les effets toxiques apparaissent à des doses moindres que pour les adultes et l'enfant ou le nourrisson est plus sujet à avaler le produit par accident.
DESCRIPTION DE L'INVENTION
Il existe donc un besoin pour un composé non toxique permettant de remplacer les agents actifs des produits d'hygiène bucco-dentaire traditionnels, ou a minima d'en diminuer suffisamment la teneur sans compromettre l'effet de ces produits.
L'invention parvient à satisfaire ce besoin grâce à une utilisation non thérapeutique de dianhydrohexitol pour réduire le développement de souches bactériennes bucco-dentaires.
De préférence, le dianhydrohexitol est l'isosorbide.
L'effet de l'isosorbide sur la croissance de nombreuses souches bactériennes bucco-dentaires est très surprenant. En effet, de manière tout à fait inattendue, l'isosorbide conduit à une réduction particulièrement marquée de la croissance de souches bactériennes indésirables, en comparaison à tous les autres polyols testés par la Demanderesse.
Les effets bactériostatiques ou même bactéricides de l'isosorbide sont donc pour le moins inattendus.
L'invention a également pour objet une méthode préventive voire thérapeutique pour traiter la cavité buccale comprenant l'application de dianhydrohexitol, l'isosorbide étant le dianhydrohexitol préféré, soit dans la cavité buccale, soit sur un tissu porteur à traiter et sujet à une carie, un aphte, une gingivite ou autre.

4 L'invention a également pour objet un produit d'hygiène bucco-dentaire comprenant un dianhydrohexitol, l'isosorbide étant le dianhydrohexitol préféré.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
De manière plus détaillée, un premier objet de l'invention consiste en l'utilisation non thérapeutique de dianhydrohexitol pour réduire le développement de souches bactériennes bucco-dentaires.
Cette utilisation est aussi caractérisée en ce que le dianhydrohexitol peut être utilisé dans une composition dont la teneur en dianhydrohexitol, est d'au moins 50 % en poids, de préférence au moins 75 %, de manière encore plus préférée au moins 90 %, et de la manière la plus préférée au moins 95 %.
Cette utilisation est aussi caractérisée en ce que le dianhydrohexitol peut être mis en oeuvre conjointement à au moins un autre polyol, préférentiellement choisi parmi le glycérol, les sirops de glucose hydrogénés, le maltitol, le mannitol, le sorbitol, l'érythritol, l'isomalt, le lactitol, le xylitol, et préférentiellement le xylitol et le maltitol et très préférentiellement le xylitol. Dans ce cas, cet au moins un polyol peut constituer le complément à 100 % en poids de ladite composition.
L'expression composition de dianhydrohexitol désigne une formulation d'au moins deux constituants, l'un de ces constituants étant un dianhydrohexitol, étant entendu que ce dianhydrohexitol en est le composant majoritaire.
De préférence, ladite composition contient au moins 50 % en poids dudit dianhydrohexitol, de préférence au moins 75 %, de manière encore plus préférée au moins 90 %, et de la manière la plus préférée au moins 95 %.
Selon une variante, ladite composition peut consister en une solution aqueuse de dianhydrohexitol, c'est-à-dire d'eau et de dianhydrohexitol et d'autres produits éventuels en quantité minoritaire comme par exemple d'autres polyols. De manière préférée, ladite solution aqueuse ne contient que de l'eau et du dianhydrohexitol, avec notamment au moins 50 % en poids dudit dianhydrohexitol, de préférence au moins 75 %, de manière encore plus préférée environ 80 %.

Selon une autre variante, ladite composition peut consister en une pâte, en une poudre ou en un produit en écailles ou pellets, majoritairement composé de dianhydrohexitol.
A cet égard, la Demanderesse indique que généralement, les dianhydrohexitols

5 sont synthétisés en présence d'eau (ou de l'eau est générée au cours de leur synthèse) : en récupérant ledit dianhydrohexitol dans ce milieu réactionnel, on dispose immédiatement d'une composition sous forme de solution aqueuse de dianhydrohexitol utilisable selon l'invention. Les solutions de dianhydrohexitols peuvent notamment être obtenues selon les procédés décrits dans les demandes de brevet précitées EP 1 287 000 et WO 03 / 043959. On peut choisir de conserver tout ou partie de l'eau utilisée lors de la préparation du dianhydrohexitol ou d'éliminer en totalité l'eau pour obtenir un produit sous forme solide qu'on remettra en solution aqueuse par simple ajout d'eau, ce qui constitue une autre possibilité pour préparer une solution aqueuse de dianhydrohexitol utilisable selon l'invention La solution aqueuse en question peut contenir un dianhydrohexitol seul, comme elle peut en contenir plusieurs. Ces dianhydrohexitols (1,4 - 3, 6-dianhydrohexitols) englobent l'isosorbide (1,4 - 3, 6-dianhydrosorbitol), l'isomannide (1,4 - 3,6 dianhydromannitol), l'isoidide (1,4 - 3, 6-dianhydroiditol) et les mélanges d'au moins deux de ces produits. De préférence, la solution aqueuse ne contient qu'un seul dianhydrohexitol qui est l'isosorbide.
Un autre objet de la présente invention consiste en un produit d'hygiène bucco-dentaire comprenant un dianhydrohexitol, de préférence de l'isosorbide. Ce produit d'hygiène peut être utilisée préventivement et de façon quotidienne, ou de manière curative et de façon limitée dans le temps.
Le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention peut notamment comprendre une composition de dianhydrohexitol utilisée selon l'invention.
Le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention peut comprendre également au moins un autre polyol, préférentiellement choisi parmi le glycérol, les sirops de glucose hydrogénés, le maltitol, le mannitol, le sorbitol, l'érythritol, l'isomalt, le lactitol, le xylitol, et préférentiellement le xylitol et le maltitol et très préférentiellement le xylitol. Il est à noter que la composition de dianhydrohexitol

6 peut remplacer avantageusement tout ou partie de ces polyols utilisés en formulation de produits d'hygiène bucco-dentaire, du fait qu'elle se comporte intrinsèquement et de façon tout aussi efficace que ces polyols, comme un agent humectant et rétenteur d'eau.
Selon une première variante, le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention peut être un dentifrice. Ce dentifrice peut par exemple se présenter sous forme de pâtes ou de poudres.
Alternativement, le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention peut être un bain de bouche, se présentant alors généralement sous forme liquide, prêt à
l'emploi ou à diluer.
Alternativement, le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention peut être un soin local. Les soins locaux comprennent les soins utilisés pour le traitement des gingivites des aphtes, et des plaies buccales, en particulier les pansements liquides. En outre les soins locaux, au sens de la présente invention, .. comprennent les compositions appliquées par l'intermédiaire d'un fil dentaire, d'une gomme ou d'une lingette sur lequel elles sont appliquées.
De préférence, le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention contient de 0,2 % à 50 % en poids, préférentiellement de 1 % à 25 % en poids, très préférentiellement de 5% à 15% en poids sec de dianhydrohexitol.
De façon préférée, le dianhydrohexitol (1,4 - 3, 6-dianhydrohexitol) est choisi parmi l'isosorbide (1,4 - 3, 6-dianhydrosorbitol), l'isomannide (1,4 - 3,6 dianhydromannitol), l'isoidide (1,4 - 3, 6-dianhydroiditol) et les mélanges d'au moins deux de ces produits. De préférence, il s'agit de l'isosorbide.
Le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention, peut comprendre en outre un composé fluoré, de préférence un composé fluoré choisi parmi le fluorure de sodium, le monofluorophosphate de sodium, le fluorure d'étain, ou le fluorure d'amine. L'utilisation combinée d'un dianhydrohexitol, en particulier de l'isosorbide, et d'un composé fluoré permet un effet bactéricide accru tout en permettant de limiter la quantité de composé fluoré, et donc la toxicité
globale du produit d'hygiène bucco-dentaire.

7 Par ailleurs, il est connu qu'un excès de fluor peut causer une fluorose dentaire qui est caractérisée par l'apparition de taches sur les dents et cela surtout chez les enfants âgés de 1 à 4 ans. L'usage de dianhydrohexitol, éventuellement associé à un polyol comme le xylitol ou le maltitol apparaît une solution pour éviter l'emploi de composé fluoré et pour préparer des nouveaux types de produits d'hygiène buccale plus sains et plus sûrs d'emploi, notamment pour les enfants en bas âges. De ce fait, l'invention a également pour objet un produit d'hygiène bucco-dentaire, comprenant un dianhydrohexitol comme en particulier l'isosorbide, éventuellement associé à un polyol comme en particulier le xylitol ou le matiltol, et dépourvu de composé fluoré. Ce type de produit d'hygiène buccale est particulièrement avantageux car il permet de réduire à la fois le risque de toxicité et le risque d'apparition de taches blanches sur les dents chez les enfants et les nourrissons. Il est à noter que l'usage de dianhydrohexitol, éventuellement associé à un polyol comme le xylitol ou le maltitol, peut se faire par l'application buccale de lingettes imprégnées.
Le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention peut comprendre en outre un agent antiseptique, de préférence choisi parmi la chlorhexidine et le 5-chloro-2-phénol. Le 5-chloro-2-phénol est parfois dénommé triclosan. L'utilisation combinée d'un dianhydrohexitol, en particulier de l'isosorbide, et d'un agent antiseptique permet un effet bactéricide accru tout en permettant de limiter la quantité d'agent antiseptique, et donc la toxicité globale du produit d'hygiène bucco-dentaire. Cela est particulièrement vrai dans le cas des bains de bouche à
usage exceptionnel, qui utilisent des fortes concentrations d'agents antiseptiques. Dans une variante, le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention ne comprend pas d'agent antiseptique ; le dianhydrohexitol, et en particulier l'isosorbide, permettant de s'affranchir de ces agents antiseptiques potentiellement toxiques.
Le produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'invention peut également comprendre en outre des agents tensio-actifs comme du lauryl sulfate de sodium. Le laurylsulfate de sodium est un agent moussant qui peut permettre d'accroitre l'action du produit d'hygiène buccodentaire.
L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples de réalisation non limitatifs décrits ci-après et à l'examen du dessin annexé sur lequel :

8 - la figure 1 représente la croissance bactérienne et du biofilm formé
d'une souche de Streptococcus mutans provenant d'un prélèvement sur une dent saine, en conditions aérobies, en présence de différents polyols, - la figure 2 représente la croissance bactérienne et du biofilm formé
d'une souche de Streptococcus mutans mutans provenant d'un prélèvement sur une dent cariée, en présence de différents polyols, - la figure 3 représente la croissance bactérienne et du biofilm formé
d'une souche de Lactobacillus gasseri en conditions anaérobies, en présence de différents polyols, - la figure 4 représente la croissance bactérienne et du biofilm formé
d'une souche de Actinomyces naeslundii en conditions aérobies, en présence de différents polyols, - la figure 5 représente la croissance bactérienne et du biofilm formé
d'une souche de Actinomyces naeslundii en conditions anaérobies, en présence de différents polyols, et - la figure 6 représente la croissance bactérienne et du biofilm formé
d'une souche de Actinomyces oris en conditions aérobies, en présence de différents polyols.
Les exemples qui suivent consistent à quantifier l'action de différents polyols sur la croissance de différentes souches bactériennes susceptibles de se retrouver au niveau de la cavité buccale.
Afin de mettre en évidence l'effet de l'isosorbide sur le développement des principales souches bactériennes qui se développent en milieu bucco-dentaire, les quatre souches d'intérêt ont fait l'objet de prélèvements bucco-dentaires : Streptococcus mutans, Lactobacillus gasseri, Actinomyces naeslundii, et Actinomyces oris.
Ces souches ont été isolées puis identifiées dans le laboratoire de bactériologie de la faculté des Sciences Pharmaceutiques et Biologiques de Lille.
La croissance de ces souches a ensuite été mesurée en présence d'isosorbide, de maltitol, de xylitol, d'allulose, de sorbitol poudre et de dextrose monohydrate dans un milieu de culture non renouvelé, incubé à 37 C pendant 48H ou 72H sous condition aérobie ou anaérobie.

9 Les croissances ont été mesurées par dénombrement bactérien en milieu solide.
Les bactéries situées en surface, ou au moment de la formation d'une plaque ou d'un film dans la cavité buccale se développent en milieu aérobie mais une fois la plaque ou le film formé, l'essentiel des bactéries est en milieu anaérobie. Il est donc intéressant d'évaluer l'impact des dianhydrohexitol, et en particulier de l'isosorbide, à la fois en conditions aérobie et anaérobie.
Les résultats sont exprimés en Log 10 (UFC / ml).
Les milieux de culture utilisés sont les milieux de culture Bacto Brain Heart Infusion (réf 237500 ¨ BD (BHI)), et DifcoTM Brain Heart Infusion Agar (réf 241830¨ BD (BHIa)).
Streptococcus mutans (SM) Comme illustré à la figure 1, en conditions aérobie et sur une dent saine, à T=24h, les croissances obtenues avec l'isosorbide restent absentes.
La population décline ensuite légèrement, mettant en évidence un effet bactériostatique de l'isosorbide, contrairement à ce qui est observé pour tous les autres polyols testés.
On observe également une croissance très ralentie des SM sur les souches provenant d'un prélèvement bucco-dentaire réalisé sur une dent cariée, comme illustré à la figure 2.
En conditions anaérobie, comme illustré à la figure 2, la croissance bactérienne varie peu mais le biofilm formé en l'absence d'isosorbide est beaucoup plus important qu'en présence d'isosorbide après 96 heures d'incubation.
Lactobacillus gasseri Le Lactobacillus gasseri ne se développe qu'en conditions anaérobies.
Comme illustré à la figure 3, à T=24H, la croissance obtenue avec l'isosorbide reste absente, les populations déclinant au-delà de 24H, mettant en évidence un effet inhibiteur de l'isosorbide que l'on n'observe pas avec les autres polyols testés.

Actinomyces naeslundii En conditions anaérobie, comme illustré à la figure 4, la population bactérienne en présence d'isosorbide chute constamment juqu'à disparaître complètement.
L'isosorbide présente donc un effet bactéricide.
On notera l'effet du xylitol : en présence de xylitol, la population bactérienne reste stable, alors qu'en présence des autres polyols testés, la population bactérienne connait une croissance exponentielle.
En conditions aérobie, comme illustré à la figure 5, la croissance bactérienne en présence d'isosorbide reste faible par rapport aux autres polyols.
On observe une dimnution importante de la population bactérienne à partir de T=40h.
A nouveau, le xylitol semble endiguer davantage la croissance bactérienne que les autres polyols testés et de fait, il peut être intéressant de l'utiliser associé à l'isosorbide.
Actinomyces oris En conditions aérobie, comme illustré à la figure 6, la croissance bactérienne diminue fortement avec le temps en présence d'isosorbide, puis se stabilise après 24h.
En présence d'allulose et de xylitol, la croissance bactérienne est ralentie par rapport aux autres polyols testés mais reste très supérieure à
celle observée en présence d'isosorbide.
Dans tous les cas, on observe donc une diminution très significative de la croissance des souches bactériennes, en présence d'isosorbide. Un tel résultat est particulièrement surprenant, rien ne laissant présager d'un comportement particulier lié à l'isosorbide, par rapport aux autres polyols.

De manière extrêmement surprenante et avantageuse, l'isosorbide offre un niveau de performances encore supérieur à celui observé avec le xylitol et le sorbitol, qui sont les polyols les plus utilisés dans les dentifrices commerciaux.
Il est entendu que les modes de réalisation décrits ne sont pas limitatifs et qu'il est possible d'apporter des améliorations à l'invention sans sortir du cadre d'icelle.
A moins que le contraire ne soit précisé, le mot ou est équivalent à
et/ou. De même, le mot un est équivalent à au moins un sauf si le contraire est précisé.

Claims (10)

REVENDICATIONS

1. Utilisation non-thérapeutique de dianhydrohexitol pour réduire le développement de souches bactériennes bucco-dentaires.

2. Utilisation selon la revendication 1, le dianhydrohexitol étant l'isosorbide.

3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, le dianhydrohexitol étant utilisé
dans une composition dont la teneur en dianhydrohexitol est d'au moins 50 % en poids, de préférence au moins 75 % en poids, de manière encore plus préférée au moins 90 % en poids, et de la manière la plus préférée au moins 95 % en poids.

4. Utilisation selon une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que le dianhydrohexitol est mis en oeuvre avec au moins un autre polyol, préférentiellement choisi parmi le glycérol, les sirops de glucose hydrogénés, le maltitol, le mannitol, le sorbitol, l'érythritol, l'isomalt, le lactitol, le xylitol, et préférentiellement le xylitol et le maltitol et très préférentiellement le xylitol.

5. Produit d'hygiène bucco-dentaire comprenant un dianhydrohexitol, de préférence de l'isosorbide.

6. Produit d'hygiène bucco-dentaire selon la revendication 5, comprenant également au moins un autre polyol, préférentiellement choisi parmi le glycérol, les sirops de glucose hydrogénés, le maltitol, le mannitol, le sorbitol, l'érythritol, l'isomalt, le lactitol, le xylitol, et préférentiellement le xylitol et le maltitol et très préférentiellement le xylitol.

7. Produit d'hygiène bucco-dentaire selon une des revendications 5 et 6 dont la teneur en dianhydrohexitol est comprise entre 0,2 et 50% en poids sec, de préférence de 1 % à 25 % en poids sec, très préférentiellement de 5 % à 15 % en poids sec.

8. Produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 étant un dentifrice.

9. Produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 étant un bain de bouche.

10. Produit d'hygiène bucco-dentaire selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 étant un soin local.