JP7252582B2 - 抗体-ペイロードコンジュゲートの調製のための化合物及びその使用 - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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Description
[式13]
D-C-A-W-H-Xa-G-E-L-V-W-C-T
[式14]
D-C-A-W-H-K-G-E-L-V-W-C-T
(式中、Dは、アスパラギン酸であり、Cは、システインであり、Aは、アラニンであり、Wは、トリプトファンであり、Hは、ヒスチジンであり、Xaは、
[式13]
D-C-A-W-H-Xa-G-E-L-V-W-C-T
[式14]
D-C-A-W-H-K-G-E-L-V-W-C-T
(式中、Dは、アスパラギン酸であり、Cは、システインであり、Aは、アラニンであり、Wは、トリプトファンであり、Hは、ヒスチジンであり、Xaは、
R'は、エステル基活性化性部分である。エステル基活性化性部分としては、N-ヒドロキシスクシンイミド基(NHS)、p-ニトロフェニル基及びペンタフルオロフェニル基が挙げられるが、これらに限定されない。更に、R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン及びシクロノニン(例えば、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、並びにジエノフィルのいずれか1つ又は複数であってよいが、これらに限定されない。
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N 3 、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数であり、
Raは、H、C1~6アルキル、C5~12アリール、C7~12アリールアルキル又は複素環であり、
Rbは、F、Cl、Br又はIであり、
Xは、O、N又はSである。
R'は、エステル基活性化性部分である。エステル基活性化性部分としては、N-ヒドロキシスクシンイミド基(NHS)、p-ニトロフェニル基及びペンタフルオロフェニル基が挙げられるが、これらに限定されない。更に、R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロオクチン及びシクロノニン(例えば、シクロアルキン、例えばビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、並びにジエノフィルのいずれか1つ又は複数であってよいが、これらに限定されない。
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数であり、
Raは、H、C1~6アルキル、C5~12アリール、C7~12アリールアルキル又は複素環であり、
Rbは、F、Cl、Br又はIであり、
Xは、O、N又はSである。
R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン及びシクロノニン(例えば、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、及びジエノフィル、例えばアルケンのいずれか1つ又は複数であり、この場合において、シクロアルキン、共役ジエン、並びにジエンは、上に記載されているものと同じである。
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数であり、
Raは、H、C1~6アルキル、C5~12アリール、C7~12アリールアルキル又は複素環であり、
Rbは、F、Cl、Br又はIであり、
Xは、O、N及びSのいずれか1つである。
R1は、Hであり、
R2は、H又はC(=O)であり、
R3は、H又はC(=O)であり、
R4は、H又はC(=O)であり、
R5は、H又はC(=O)であり、
R6は、H又はC(=O)であり、
Y1は、C、N、O及びSのいずれか1つであってよく、
nは、1から20の整数のいずれか1つであってよいが、これらに限定されない。
Y1がN、O及びSのいずれか1つである場合、R4、R5及びR6は、C(=O)であり得ない。
R4は、H又はC(=O)であり、
R5は、H又はC(=O)であり、
R6は、H又はC(=O)であり、
Y1は、C、N、O及びSのいずれか1つであってよく、
nは、1から10の整数のいずれか1つであってよい。
R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
R'''は、
nは、1であり、
R4は、H又はC(=O)であり、
R5は、H又はC(=O)であり、
R6は、H又はC(=O)であり、
Y1は、Cであり、
Xは、N、O及びSのいずれか1つである。
R'は、
R"は、ノルボルネンであり、
R'''は、
R4は、Hであり、
R5は、Hであり、
R6は、Hであり、
nは、1であり、
Y1は、Cであり、
Xは、Oである。
R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン及びシクロノニン(例えば、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、並びにジエノフィル、例えばアルケンのいずれか1つ又は複数であり、この場合において、シクロアルキン、共役ジエン及びジエンは、上に記載されているものと同じである。
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数であり、
Raは、H、C1~6アルキル、C5~12アリール、C7~12アリールアルキル又は複素環であり、
Rbは、F、Cl、Br又はIであり、
Xは、O、N及びSのいずれか1つである。
R1は、Hであり、
R2は、H又はC(=O)であり、
R3は、H又はC(=O)であり、
R4は、H又はC(=O)であり、
R5は、H又はC(=O)であり、
R6は、H又はC(=O)であり、
Y1は、C、N、O及びSのいずれか1つであってよく、
nは、1から20の整数のいずれか1つであってよいが、これらに限定されない。
Y1がN、O及びSのいずれか1つである場合、R4、R5、及びR6は、C(=O)であり得ない。
R4は、H又はC(=O)であり、
R5は、H又はC(=O)であり、
R6は、H又はC(=O)であり、
Y1は、C、N、O及びSのいずれか1つであってよく、
nは、1から10の整数のいずれか1つであってよい。
R'''は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
nは、1であり、
R4は、H又はC(=O)であり、
R5は、H又はC(=O)であり、
R6は、H又はC(=O)であり、
Y1は、Cであり、
Xは、N、O及びSのいずれか1つである。
R'は、
R"は、ノルボルネンであり、
R'''は、
R4は、Hであり、
R5は、Hであり、
R6は、Hであり、
nは、1であり、
Y1は、Cであり、
Xは、Oである。
R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン及びシクロノニン(例えば、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、並びにジエノフィル、例えばアルケンのいずれか1つ又は複数であり、この場合において、シクロアルキン、共役ジエン及びジエンは、上に記載されているものと同じであり、
R'''は、置換若しくは非置換のC1~20アルキレン、置換若しくは非置換のC1~20ヘテロアルキレン、置換若しくは非置換のC1~20ハロアルキル、又はC1~10ポリメチレンであり、ヘテロアルキレンは、N、O及びSからなる群から選択される少なくとも1つ又は複数を含み、
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数であり、
Raは、H、C1~6アルキル、C5~12アリール、C7~12アリールアルキル又は複素環であり、
Rbは、F、Cl、Br又はIであり、
Xは、O、N及びSのいずれか1つである。
R7は、Hであり、
R8は、H又はC(=O)であり、
R9は、H又はC(=O)であり、
R10は、H又はC(=O)であり、
R11は、H又はC(=O)であり、
R12は、H又はC(=O)であり、
Y2は、C、N、O及びSのいずれか1つであってよく、
nは、1から20の整数のいずれか1つであってよいが、これらに限定されない。
Y2がN、O及びSのいずれか1つである場合、R10、R11及びR12は、C(=O)であり得ない。
R10は、H又はC(=O)であり、
R11は、H又はC(=O)であり、
R12は、H又はC(=O)であり、
Y2は、C、N、O及びSのいずれか1つであってよく、
nは、1から10の整数のいずれか1つであってよい。
R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
R'''は、
nは、1であり、
R10は、H又はC(=O)であり、
R11は、H又はC(=O)であり、
R12は、H又はC(=O)であり、
Y2は、Cであり、
Xは、N、O及びSのいずれか1つである。
R'は、
R"は、ノルボルネンであり、
R'''は、
nは、1であり、
R10は、Hであり、
R11は、Hであり、
R12は、Hであり、
Y2は、Cであり、
nは、1であり、
Xは、Oである。
R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン及びシクロノニン(例えば、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、並びにジエノフィル、例えばアルケンのいずれか1つ又は複数であり、この場合において、シクロアルキン、共役ジエン及びジエンは、上に記載されているものと同じである。
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数であり、
Raは、H、C1~6アルキル、C5~12アリール、C7~12アリールアルキル又は複素環であり、
Rbは、F、Cl、Br又はIであり、
Xは、O、N及びSのいずれか1つである。
R7は、Hであり、
R8は、H又はC(=O)であり、
R9は、H又はC(=O)であり、
R10は、H又はC(=O)であり、
R11は、H又はC(=O)であり、
R12は、H又はC(=O)であり、
Y2は、C、N、O及びSのいずれか1つであってよく、
nは、1から20の整数のいずれか1つであってよいが、これらに限定されない。
Y2がN、O及びSのいずれか1つである場合、R10、R11及びR12は、C(=O)であり得ない。
R10は、H又はC(=O)であり、
R11は、H又はC(=O)であり、
R12は、H又はC(=O)であり、
Y2は、C、N、O及びSのいずれか1つであってよく、
nは、1から10の整数のいずれか1つであってよい。
R'は、
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
R'''は、
nは、1であり、
R10は、H又はC(=O)であり、
R11は、H又はC(=O)であり、
R12は、H又はC(=O)であり、
Y2は、Cであり、
Xは、N、O及びSのいずれか1つである。
R'は、
R"は、ノルボルネンであり、
R'''は、
nは、1であり、
R10は、Hであり、
R11は、Hであり、
R12は、Hであり、
Y2は、Cであり、
Xは、Oである。
[式13]
D-C-A-W-H-Xa-G-E-L-V-W-C-T (配列番号:1)
Dは、アスパラギン酸であり、Cは、システインであり、Aは、アラニンであり、Wは、トリプトファンであり、Hは、ヒスチジンであり、Xaは、
[式14]
D-C-A-W-H-K-G-E-L-V-W-C-T (配列番号:2)
Dは、アスパラギン酸であり、Cは、システインであり、Aは、アラニンであり、Wは、トリプトファンであり、Hは、ヒスチジンであり、Kは、リジンであり、Gは、グリシンであり、Eは、グルタメートであり、Lは、ロイシンであり、Vは、バリンであり、Tは、スレオニンであり、N末端のシステイン及びC末端のシステインは、選択的に、互いに連結されていてよい。
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン及びシクロノニン(例えば、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、並びにジエノフィルのいずれか1つ又は複数であり、この場合において、シクロアルキン、共役ジエン及びジエンは、上に記載されているものと同じである。
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数であり、
Raは、H、C1~6アルキル、C5~12アリール、C7~12アリールアルキル又は複素環であり、
Rbは、F、Cl、Br又はIであり、
Xは、O、N又はSであってよい。
R"は、クリックケミストリー官能基のいずれか1つであり、
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン及びシクロノニン(例えば、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、並びにジエノフィルのいずれか1つ又は複数であり、シクロアルキン、共役ジエン及びジエンは、上に記載されているものと同じである。
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数であり、
Raは、H、C1~6アルキル、C5~12アリール、C7~12アリールアルキル又は複素環であり、
Rbは、F、Cl、Br又はIであり、
Xは、O、N又はSであってよい。
Abは、抗体である。特定の実施形態において、Abは、トラスツズマブであり得る。
クリックケミストリー官能基は、アルキン、シクロアルキン、例えばシクロオクチン及びシクロノニン(例えば、ビシクロ[6.1.0]ノナ-4-イン-9-イルメタノール)、trans-シクロオクテン、ニトロン、ニトリルオキシド、アジド、共役ジエン、並びにジエノフィルのいずれか1つ又は複数であり、この場合において、シクロアルキン、共役ジエン及びジエンは、上に記載されているものと同じである。
Abは、抗体である。特定の実施形態において、Abは、トラスツズマブであり得る。
置換物は、非水素置換基で置換されており、非水素置換基は、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、=NRa、-C(Rb)3、-N=C=O、-NCS、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa、-C(-NRa)NRaRa及びRbからなる群から選択されるいずれか1つ又は複数である。
Abは、抗体である。特定の実施形態において、Abは、トラスツズマブであり得る。
Abは、抗体である。特定の実施形態において、Abは、トラスツズマブであり得る。
標的分子に連結されているリンカー部分は、クリックケミストリー官能基を含むことができる。
標的分子に連結されているリンカー部分は、クリックケミストリー官能基を含むことができない。
実施例1-1.
化合物1の合成及び構造の確認
10g (68.4mmol、1.0当量)のモノメチルグルタレートを250mLのジクロロメタン(DCM)中に溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。17.7g (92.3mmol、1.34当量)の1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDCi)及び24mL (138mmol、2.0当量)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)を、そこへ滴下によりゆっくり添加し、結果として得られた溶液を20分間撹拌し、次いで、8mL (68.7mmol、1.0当量)のO-ベンジルヒドロキシアミンを、そこへ滴下によりゆっくり添加した。18時間後に、反応溶液を減圧下で濃縮によって除去し、残渣を酢酸エチル(EA)中に再溶解させた。10%クエン酸溶液を使用して有機層を3回洗浄し、飽和塩溶液及び硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。標的化合物を精製することなく次の反応において使用した(粗収率: 12.9g、88%)。TLC (EA:Hex = 2:1); Rf = 0.5
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.35 (d, J = 3.5 Hz, 5H), 4.75 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.26 (td, J = 7.3, 3.8 Hz, 2H), 1.96 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.78 - 1.61 (m, 2H).
化合物2の合成及び構造の確認
12.9gの化合物1を200mLのN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)中に溶解させた後、結果として得られた溶液を0℃で撹拌した。24mL (160mmol、3.08当量)の1,8-ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ-7-エン(DBU)及び10mL (160mmol、3.08当量)のヨウ化メチル(MeI)を、そこへ滴下によりゆっくり添加した。0.2mLのジエチルアミンをそこへ滴下によりゆっくり添加した。結果として得られた溶液を20時間の間撹拌した後、反応溶媒をセライトと混合し、減圧下で濃縮によって除去し、標的化合物をカラムクロマトグラフィー(EA:Hex=1:1)によって精製することで、7.6g (収率: 56%)を得た。TLC (EA:Hex = 1:1); Rf = 0.5
1H NMR (300 MHz, cdcl3) δ 7.44 - 7.33 (m, 5H), 4.82 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.98 - 1.85 (m, 2H).
化合物3の合成及び構造の確認
4.18g (15.8mmol、1.0当量)の化合物2を100mLのテトラヒドロフラン(THF)中に溶解させた後、結果として得られた溶液を撹拌した。5mLの2N水酸化リチウム(LiOH)をそこへ滴下により0℃でゆっくり添加し、次いで、結果として得られた溶液を3時間の間撹拌した。60mLのH2Oをそこに添加することによって反応を停止させ、150mlのEAを使用して洗浄を水性層上で2回行った。次いで、2N HCl溶液を使用して水性層をpH3.0に滴定し、50mlのEAを使用して標的化合物を3回抽出した。飽和塩溶液及び硫酸ナトリウムを使用して、有機層を乾燥させることで、2.46g (収率: 62%)を得た。TLC (EA:Hex = 1:1); Rf = 0.1
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ12.06 (s, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 5H), 4.86 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 11.7, 7.4 Hz, 4H).
化合物4の合成及び構造の確認
2.46gの化合物3を40mLのメタノール(MeOH)中に溶解させた後、水素化反応を炭素上のパラジウム(Pd/C)の存在下で18時間かけて行い、反応を停止させた後、短路カラムを介してPd/Cを除去し、次いで、標的化合物を精製及び濃縮することで、1.2g (収率: 76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.06 (s, 1H), 7.51 - 7.29 (m, 5H), 4.86 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.38 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (dt, J = 11.7, 7.4 Hz, 4H).
化合物5の合成及び構造の確認
0.17g (1.06mmol、1.0当量)の化合物4を10mLのDCM中に溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。0.22g (1.73mmol、1.63当量)のエキソ-5-ノルボルネン酸塩化物及び0.2mL (1.1mmol、1.0当量)のDIPEAを、そこへ滴下により0℃でゆっくり添加した。結果として得られた溶液を2時間の間撹拌した後、10%クエン酸溶液を使用して有機層を3回洗浄し、飽和塩溶液及び硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。標的化合物を精製することなく次の反応において使用した(粗収率: 0.24g、68%)。TLC (DCM:MeOH = 10:1); Rf = 0.3
予想M.W. (M+H)+: 282.13g/mol
測定M.W. (M+H)+: 282.1g/mol
化合物Iの合成及び構造の確認
0.24g (0.72mmol、1.0当量)の化合物5を3mLのDCM中に溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。0.26g (0.87mmol、1.2当量)のN,N,N',N'-テトラメチル-O-(N-スクシンイミジル)ウロニウムテトラフルオルボレート(TSTU)及び0.15mL (0.87mmol、1.2当量)のDIPEAを、そこへ滴下によりゆっくり添加した。結果として得られた溶液を1時間の間撹拌した後、10%クエン酸溶液を使用して有機層を3回洗浄し、飽和塩溶液及び硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(EA:Hex = 1:1)を介して標的化合物を精製することで、0.04g (収率: 15%)を得た。TLC (EA:Hex = 1:1); Rf = 0.3 (図1を参照されたい)
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ6.18 (ddd, J = 16.9, 5.5, 3.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 1H), 2.80 (s, 4H), 2.71 (s, 1H), 2.67 (q, J = 1.0 Hz, 3H), 2.25 (dd, J = 25.9, 18.6 Hz, 4H), 1.86 (ddd, J = 18.9, 11.5, 5.8 Hz, 4H), 1.45 - 1.26 (m, 4H).
実施例2-1
化合物6の合成及び構造の確認
0.1g (0.88mmol、1.0当量)のN-メチルヒドロキシアミン塩酸塩を2mLのテトラヒドロフラン(THF)中に-25℃で溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。0.07g (0.88mmol、1.0当量)のグルタル酸無水物をそこに添加し、結果として得られた溶液を10分間撹拌し、次いで、0.25mL (1.76mmol、2.0当量)のトリエチルアミンを、そこへ滴下によりゆっくり添加した。1時間後に、0.14g (0.88mmol、1.0当量)の(1S,2R,4S)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボニルクロリド及び0.12mL (0.88mmol、1.0当量)のトリエチルアミンを、そこへ滴下によりゆっくり添加し、次いで、反応を室温で1時間の間行った。反応溶液を減圧下で濃縮によって除去した後、残渣を酢酸エチル(EA)中に再溶解させ、10%クエン酸溶液を使用して、結果として得られた溶液を3回洗浄し、飽和塩溶液及び硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。標的化合物を精製することなく次の反応において使用した。TLC (DCM:MeOH = 3:1、酢酸1滴); Rf = 0.4
算出質量 (M+H)+: 282.13g/mol
測定質量 (M+H)+: 282.1g/mol
化合物IIの合成
化合物6を2mLのジクロロメタン(DCM)中に溶解させ、0.22g (0.73mmol、0.8当量)のTSTU及び0.15mL (0.88mmol、1.0当量)のN,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)をそこへ滴下によりゆっくり添加した。1時間の間の反応後、10%クエン酸溶液を使用して反応溶液を3回洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和塩溶液及び硫酸ナトリウムを使用して乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(EA:Hex = 1:1)を介して、標的化合物を精製した。TLC (EA:Hex = 2:1); Rf = 0.4 (図3を参照されたい)
化合物IIの構造の確認
実施例2-1及び2-2において特定されている方法によって、最終化合物IIを合成し、図6に例示されている通りのHPLC分析を介して、異性体の存在を確認した。図6に例示されている分析条件に基づいて、HPLC精製を行い、HPLC分析を介して、図7に示されている通りの純度を有する化合物II (シス)を得た。精製された化合物IIの構造分析を質量分光分析法によって確認することによって、最終化合物IIの分析を完了した。
算出質量(M+H)+: 379.14g/mol
測定質量(M+H)+: 379.0g/mol
高速液体クロマトグラフ(HPLC)器具を使用して、異性体である化合物6のシス及びトランス構造を確認した。HPLC分析のため、Waters社からのWaters 2695 HPLCモデルを使用し、分析カラムとして、Xbridge C18 (4.6×250mm、5μm; Waters社)を使用し、移動相溶媒の場合において、0.1%トリフルオロ酢酸を含む水をA溶媒として、及び0.075%トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリルをB溶媒として使用した。上記の記載に従って、各構造の特徴を吸光度によって220nmの波長で分析した。
算出質量(M+H)+: 282.13 g/mol
測定質量(M+H)+: 282.1 g/mol
実施例4-1.
FcBP(6Lys)-ノルボルネンの合成及び構造の確認
FcBP(6Lys)-ノルボルネンの合成
使用されたFmocアミノ酸のリスト、使用されたFmocアミノ酸の導入の順序
Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH。
(a)アミノ酸の導入
以下のプロセスにおいて使用される試薬の量は、0.25mモルに基づいていた。0.5gの透明なアミド樹脂(0.48mモル/g、Peptides International社、USA)を合成反応器に入れ、1mモルの各Fmoc-アミノ酸ブロックを、C末端からN末端へのペプチドアミノ酸配列の順序で秤量及び調製した。
全てのアミノ酸導入を完了した後、N末端にH-PEG8-OHを導入するため、1mLのDMF溶液中の0.5M Fmoc-N-アミド-dPEG8-酸、1mLの0.5M HBTU含有DMF溶液、1mLの0.5M HOBt含有DMF溶液、及び87μLのDIPEAを5分間混合し、次いで、結果として得られた混合物を、樹脂を含有する反応器に注ぎ入れ2時間の間混合した。
N末端Fmoc保護基の除去のため、4当量のノルボルネンカルボン酸、2mLの0.5M HOBt含有DMF溶液、2mLの0.5M HBTU含有DMF溶液、及び174μLのDIPEAを樹脂と5分間混合し、次いで、結果として得られた混合物を、樹脂を含有する反応器に注ぎ入れ、2時間の間混合した。導入反応の確認をKaiser試験方法によって行い、反応がないことが確認された場合、導入反応をもう一度反復した。
ステップ(d)において凍結乾燥によって得られたペプチド沈殿物を、以下のTable 5 (表5)に示されているprep-LC条件下で精製し、凍結乾燥させた。得られたペプチドの各々が90%以上の純度を有することを分析HPLCによって確認し、結果は、図8に例示されている。
ノルボルネン-PEG8-Asp-Cys*-Ala-Trp-His-Lys-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys*-Thr-NH2 (Cys*:ジスルフィド結合部位)
FcBP(6Lys)-ノルボルネン(酸化形態)の構造の確認
FcBP (6Lys)の合成をLC質量ベースの分子量測定によって確認した。
測定器具: Waters Quattro Premier XE
算出分子量: 2088.40g/mol
測定分子量(M/2+H)2+: 1044.84 g/mol
化合物I-FcBP (6Lys)-ノルボルネンの合成及び構造の確認
化合物I-FcBP (6Lys)-ノルボルネンの合成
化合物I (trans-ノルボルネンWeinrebアミド)-FcBPをDMF中で合成し、化合物IをFcBP (6Lys)-ノルボルネン中に導入するため、3当量のDIPEA及び3μmolの化合物Iを、DMF中に溶解させた2.5μmolのFcBP (6Lys)-ノルボルネン中に溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。
化合物I-FcBP(6Lys)-ノルボルネンの構造の確認
化合物I-FcBP(6Lys)-ノルボルネンの合成をLC質量ベースの分子量測定によって確認した。
測定器具: Waters Quattro Premier XE
算出分子量: 2351.69g/mol
測定分子量(M/2+H)2+: 1176.42g/mol
化合物II-FcBP(6Lys)-ノルボルネンの合成及び構造の確認
化合物II-FcBP (6Lys)-ノルボルネンの合成
化合物II (cis-ノルボルネンWeinrebアミド)-FcBPをDMF中で合成し、化合物IIをFcBP (6Lys)-ノルボルネン中に導入するために、3当量のDIPEA及び3μmolの化合物IIを、DMF中に溶解させた2.5μmolのFcBP (6Lys)-ノルボルネン中に溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。
化合物II-FcBP (6Lys)-ノルボルネンの確認
測定器具: Waters Quattro Premier XE
算出分子量: 2351.69g/mol
測定分子量(M/2+H)2+: 1176.42g/mol
結果は、図13に例示されている。
実施例5-1:
抗体-ノルボルネン
実施例5-1-1:
トラスツズマブ-ノルボルネンの合成方法(1)
化合物I-FcBP (6Lys)-ノルボルネンを使用する導入反応
pH7.4でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液中の化合物I-FcBP (6Lys)-ノルボルネンを使用して、Ab(Lys246/248)-ノルボルネンを合成した。抗体の2つの特定部位中にノルボルネンを導入するため、1抗体当たり6当量の化合物I-FcBP(6Lys)-ノルボルネンを反応溶液に入れ、次いで、反応を行った。反応は室温で1週以上かかり、反応モニタリング及び停止をHIC-HPLCによって確認した。精製のため、3回の透析(pH5.5、20mMヒスチジン酢酸緩衝液)及びサイズ排除クロマトグラフィー(分子量カットオフ40kDa)を介して、精製を行った。
トラスツズマブ-ノルボルネンの合成方法(2)
化合物II-FcBP(6Lys)-ノルボルネンを使用する導入反応
pH7.4でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液中の化合物II-FcBP (6Lys)-ノルボルネンを使用して、Ab(Lys246/248)-ノルボルネンを合成した。抗体の2つの特定部位中にノルボルネンを導入するために、1抗体当たり6当量の化合物II-FcBP (6Lys)-ノルボルネンを反応溶液に入れ、次いで、反応を行った。反応を12時間の間室温で行い、反応モニタリング及び停止をHIC-HPLCによって確認した。3回の透析(pH5.5、20mMヒスチジン酢酸緩衝液)及びサイズ排除クロマトグラフィー(分子量カットオフ40kDa)を介して、精製を行うことで、150mgのトラスツズマブに起因する135mgを得た。(収率=90%)
ハーセプチン-ノルボルネン結合の確認
FcBPノルボルネンリンカーが抗体に含まれている抗体中間体(図18)の確認を質量分光分析法に基づいて検証した。
測定器具: Ultraflex III (TOF/TOF)
分析モード:線形モード
極性:正
検出: m/z 2,000から300,000
レーザー反復速度: 100Hz
ショットの数: 1,000ショット
偏向:オン、5,000Da
電圧:イオン源I 25.00kV、イオン源II 23.00kV、レンズ9.00kV
算出分子量: 152,385g/mol
測定分子量: 152,407g/mol (M+Na)
実施例6-1:
抗体-薬物コンジュゲーション
実施例6-1-1:
トラスツズマブ-DM1の合成方法
ノルボルネンの2個の分子が化合物II-FcBP(6Lys)-ノルボルネンによって導入されたトラスツズマブを使用して、抗体-ペイロードコンジュゲートの合成を行った(図18)。4.5mg/mLの濃度で25mLの量を使用して、反応を行い、テトラジン-PEG8-DM1薬物のコンジュゲーションを、抗体にコンジュゲートされているノルボルネンとの双直交化学について試みた。抗体と比較して、4当量の薬物を使用し、コンジュゲーション反応を20mM酢酸ヒスチジン溶液中でpH5.5にて室温で24時間の間行った。HIC-HPLCによってコンジュゲーション反応の観察を確認し、FcBPリンカーがトラスツズマブに結合された場合にのみ出現する、9.4分の範囲におけるピークが、抗体-FcBPリンカーが薬物と反応すると11.2分の範囲に変化されることを観察することによって、抗体-ペイロードコンジュゲートの生成を観察した。
トラスツズマブ-DM1精製方法
高純度抗体-ペイロードコンジュゲートを得るために、pH5.5で20mM酢酸ヒスチジン溶液を使用する透析、及び高速タンパク質液体クロマトグラフィー(FPLC)を使用するHIC精製を行った。
FPLCモデル: AKTA純粋
流量: 1mL/min
カラム: HiPrepブチルFF16/10カラム
溶出溶媒: (A)1.5M硫酸アンモニウム+50mMホスフェートpH7.0
(B) 50mMホスフェートpH7.0
溶出条件
0:00~10:00 A:40%、B:60%
10:00~20:00 A:65%、B:35%
20:00~102.5:00 A:75%、B:25%
102:5~115:00 A:100%、B:0%
115:00~135:00 A:100%、B:0%
トラスツズマブ-DM1結合の確認
FcBPリンカー及び薬物を含む抗体-ペイロードコンジュゲートの確認を質量分光分析法に基づいて検証した。
測定器具: Ultraflex III (TOF/TOF)
分析モード:線形モード
極性:正
検出: m/z 2,000から300,000
レーザー反復速度: 100Hz
ショットの数: 1,000ショット
偏向:オン、5,000Da
電圧:イオン源I 25.00kV、イオン源II 23.00kV、レンズ9.00kV
算出分子量: 155,493g/mol
測定分子量: 155,523g/mol (およそ M+Na)
抗体-ペイロードコンジュゲート(ADC、トラスツズマブ-DM1コンジュゲート)の効力を、がん細胞の標的マーカーレベルに基づいて評価し、標的抗原Her2の陽性発現細胞株についてはNCI-N87及びBT474並びに陰性細胞株についてはMDA-MB-468を使用して細胞毒性実験を行った。Her2過剰発現細胞NCI-N87及びBT474において、生成された抗体薬物コンジュゲートを用いて各濃度で細胞を処置することによる観察の結果として、82.1ng/mL及び29.6ng/mLのIC50値を有する優れた抗がん効果が確認された。市販のハーセプチンADC、Kadcylaと比較した場合、同等のレベルで効果が確認されたので、新たなADCとしての有用性を確認することができた。
標的抗原を過剰発現するNCI-N87胃がん細胞株を皮下に移植することによって、異種移植片モデルを調製し、異種移植片モデルを4つの群に分類することによって、抗がん効力試験を投与材料上で行った。本実験において使用されたBALB/cヌードマウスは、T細胞が欠損しており、がん細胞はマウスに容易に移植されるので、げっ歯類を使用する抗がん効力試験に適当なモデルとして該マウスを使用した。
熱失活された10%ウシ胎児血清(FBS、Gibco社、10082-742)を含有するRPMI1640培地(Gibco社、22400-089)を細胞培養フラスコに入れ、1バイアルのヒト腫瘍細胞株(NCI-N87細胞株)をそこに添加し、5% CO2インキュベーター中にて37℃で培養した。PBSを使用して培養フラスコを洗浄し、2.5%トリプシン-EDTA (Gibco社、15090)を10倍に希釈することによって及び次いでそこに希釈トリプシン-EDTAを添加することによって細胞を単離した後、細胞を遠心分離した(1,000rpm、5分)後に上澄みを捨て、次いで、細胞懸濁液を新たな培地で得た。顕微鏡を使用して生存能を確認した後、1.25×107細胞/mLの濃度の培地及びマトリゲルが1:1で混合されている溶液中に細胞懸濁液を希釈することによって、細胞株を調製した。
細胞株は、「4. 3) (4)細胞株の調製」に記載されている方法に従って調製される。細胞株を調製した時に、細胞株を再懸濁及びホモジナイズし、調製された細胞株を動物に直ちに投与した。細胞株を移植した時に、動物の背部を70%アルコールで消毒し、親指及び人差し指で首の後部上の皮膚を引くことによって皮膚と筋肉との間に空隙を作り出し、次いで、26ゲージ針が備えられている注射針を、親指と人差し指との間の真皮下空隙中に動物の前方から挿入することで、細胞株を2.5×106細胞/0.2mL/頭の用量で皮下投与した。順化期間中、健康な動物を選択し、選択された動物に細胞株を接種した。したがって、細胞株の移植の部位でのサイズが約100mm3から150mm3に達した場合、ランク付けされた腫瘍のサイズに従って、各群における腫瘍のサイズが可能な限り均等に分布されるように分配する。
細胞株= NCI-N87
マウス型= BALB/cヌード(CAnN.Cg-Foxn1nu/CrljOri)
群の数= 5
投与方法=静脈内注射(26ゲージ針シリンジ)の使用
投与量= 5mg/kg
用量の数= 1回/2日、3回投与
観察期間= 5週
群1: PBS、群2:ハーセプチン(トラスツズマブ)、群3:新たに製造されたADC (ハーセプチン-DM1コンジュゲート、1.5st ADC)
一般症状
投与及び観察期間中、死亡を含めた一般症状の型、発症の日付、及び症状の程度を1日1回観察し、各個体について記録した。悪化した一般症状を経験した個体は隔離される。
体重は、群分離の当日又は試験材料の投与の開始に、及び次いで、その後2回/週、測定される。
腫瘍のサイズは、試験材料の投与の開始日から5週間、2回/週、測定される。ノギスを使用して腫瘍の長径及び短径を測定し、以下の等式を使用して腫瘍サイズを算出した。
腫瘍サイズ= ab2/2 (a:長径長さ、b:短径長さ)
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)及びハーセプチン(トラスツズマブ)を注射された群は、5週の観察期間中に腫瘍成長を抑制する傾向を示さなかった。本出願によって生成された抗体-ペイロードコンジュゲート(ハーセプチン-DM1)は、ハーセプチンと比較して腫瘍成長を抑制する優れた能力を有することが確認されたので、抗体-ペイロードコンジュゲートがADCとして首尾よく機能したことが確認された。
実施例9-1.
化合物II-FcBP(L6Dap、L6Dab、L6Orn、L6Lys)-ノルボルネンの合成及び構造の確認
FcBP(L6Dap、L6Dab、L6Orn、L6Lys)-ノルボルネンの合成
FcBP(L6Dap):使用されたFmocアミノ酸のリスト及び使用されたFmocアミノ酸の導入の順序(n=1)
Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dap(Boc)-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH。
Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dab(Boc)-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH。
Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Orn(Boc)-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH。
Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Val-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asp(tBu)-OH。
(a)アミノ酸の導入
以下のプロセスにおいて使用される試薬の量は、0.25mモルに基づいていた。0.5gの透明なアミド樹脂(0.48mモル/g、Peptides International社、USA)を合成反応器に入れ、1mモルの各Fmoc-アミノ酸ブロックを、C末端からN末端へのペプチドアミノ酸配列の順序で秤量及び調製した。
全てのアミノ酸導入を完了した後に、N末端にH-PEG8-OHを導入するため、DMF溶液中の1mLの0.5M Fmoc-N-アミド-dPEG8-酸、1mLの0.5M HBTU含有DMF溶液、1mLの0.5M HOBt含有DMF溶液、及び87μLのDIPEAを5分間混合し、次いで、結果として得られた混合物を、樹脂を含有する反応器に注ぎ入れ、2時間の間混合した。
N末端のFmoc保護基の除去のため、4当量のノルボルネンカルボン酸、2mLの0.5M HOBt含有DMF溶液、2mLの0.5M HBTU含有DMF溶液、及び174μLのDIPEAを樹脂と5分間混合し、次いで、結果として得られた混合物を、樹脂を含有する反応器に注ぎ入れ、2時間の間混合した。導入反応の確認をKaiser試験方法によって行い、反応がないことが確認された場合、導入反応をもう一度反復した。
ステップ(d)において凍結乾燥によって得られたペプチド沈殿物を、以下のTable 6 (表6)に示されているprep-LC条件下で精製し、凍結乾燥させた。得られたペプチドの各々が90%以上の純度を有することを確認した。
FcBP(L6Dap)-ノルボルネン:ノルボルネン-PEG8-Asp-Cys*-Ala-Trp-His-Dap-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys*-Thr-NH2(Cys*:ジスルフィド結合部位)
FcBP(L6Dab)-ノルボルネン:ノルボルネン-PEG8-Asp-Cys*-Ala-Trp-His-Dab-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys*-Thr-NH2(Cys*:ジスルフィド結合部位)
FcBP(L6Orn)-ノルボルネン:ノルボルネン-PEG8-Asp-Cys*-Ala-Trp-His-Orn-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys*-Thr-NH2(Cys*:ジスルフィド結合部位)
FcBP(L6Lys)-ノルボルネン:ノルボルネン-PEG8-Asp-Cys*-Ala-Trp-His-Lys-Gly-Glu-Leu-Val-Trp-Cys*-Thr-NH2(Cys*:ジスルフィド結合部位)
化合物II-FcBP (L6Dap)-ノルボルネンの合成
化合物II (cis-ノルボルネンWeinrebアミド)-FcBPをDMF中で合成し、化合物IIをFcBP (L6Dap)-ノルボルネン中に導入するために、3当量のDIPEA及び8.4μmolの化合物IIを、DMF中に溶解させた7.3μmolのFcBP (6Dap)-ノルボルネンに溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。
化合物II-FcBP (L6Dap)-ノルボルネンの構造の確認
測定器具: Waters Quattro Premier XE
算出分子量: 2309.61g/mol
測定分子量(M/2+H)2+: 1155.08g/mol
結果は、図31に例示されている。
化合物II-FcBP (L6Dab)-ノルボルネンの合成
化合物II (cis-ノルボルネンWeinrebアミド)-FcBPをDMF中で合成し、化合物IIをFcBP (L6Dab)-ノルボルネン中に導入するために、3当量のDIPEA及び8.4μmolの化合物IIを、DMF中に溶解させた7.3μmolのFcBP (6Dab)-ノルボルネン中に溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。
化合物II-FcBP (L6Dab)-ノルボルネンの構造の確認
測定器具: Waters Quattro Premier XE
算出分子量: 2323.64g/mol
測定分子量(M/2+H)2+: 1162.02g/mol
結果は、図33に例示されている。
化合物II-FcBP (L6Orn)-ノルボルネンの合成
化合物II (cis-ノルボルネンWeinrebアミド)-FcBPをDMF中で合成し、化合物IIをFcBP (L6Orn)-ノルボルネン中に導入するために、3当量のDIPEA及び8.3μmolの化合物IIを、DMF中に溶解させた7.2μmolのFcBP (L6Orn)-ノルボルネン中に溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。
化合物II-FcBP (L6Orn)-ノルボルネンの構造の確認
測定器具: Waters Quattro Premier XE
算出分子量: 2337.66g/mol
測定分子量(M/2+H)2+: 1169.03g/mol
結果は、図35に例示されている。
化合物II-FcBP (L6Lys)-ノルボルネンの合成
化合物II (cis-ノルボルネンWeinrebアミド)-FcBPをDMF中で合成し、化合物IIをFcBP (L6Lys)-ノルボルネン中に導入するために、3当量のDIPEA及び8.3μmolの化合物IIを、DMF中に溶解させた7.2μmolのFcBP (L6Lys)-ノルボルネン中に溶解させ、結果として得られた溶液を撹拌した。
化合物II-FcBP (L6Lys)-ノルボルネンの構造の確認
測定器具: Waters Quattro Premier XE
算出分子量: 2351.69g/mol
測定分子量(M/2+H)2+: 1176.04g/mol
結果は、図37に例示されている。
実施例10-1.
化合物II-FcBP (L6Dap、L6Dab、L6Orn、L6Lys)-ノルボルネンによる部位特異的抗体-ノルボルネンコンジュゲートの生成
実施例10-1-1:
化合物II-FcBP (L6Dap)-ノルボルネンに基づくトラスツズマブ-ノルボルネンの合成
pH7.4でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液中の化合物II-FcBP (L6Dap)-ノルボルネンを使用して、Ab (Lys246/248)-ノルボルネンを合成した。抗体(トラスツズマブ4mg/mL、1mL)の2つの特定部位中にノルボルネンを導入するために、1抗体当たり6当量の化合物II-FcBP (L6Dap)-ノルボルネンを反応溶液に入れ、次いで、反応を行った。反応温度及び時間について、反応を室温で行うのに12時間かかり、反応モニタリング及び停止をHIC-HPLCによって確認した。トラスツズマブは、HIC-HPLC上にて6.3分から6.4分でピークを呈する。FcBP (L6Dap)-ノルボルネン分子が、トラスツズマブの両方の結合部位のただ1つに結合する場合、ピークは、HIC-HPLC上にて8分で観察される。FcBP (L6Dap)-ノルボルネン分子が、トラスツズマブの両方の部位に結合する場合、ピークは、HIC-HPLC上にて9分で観察される。化合物II-FcBP (L6Dap)-ノルボルネンに基づく抗体との結合反応のモニタリングは、図38に例示されている。9.074分でピークを観察することによって、DAR=2を有する抗体-ペイロードコンジュゲートを合成したことが確認された。
化合物II-FcBP(L6Dab)-ノルボルネンに基づくトラスツズマブ-ノルボルネンの合成
pH7.4でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液中の化合物II-FcBP (L6Dab)-ノルボルネンを使用して、Ab (Lys246/248)-ノルボルネンを合成した。抗体(トラスツズマブ4mg/mL、1mL)の2つの特定部位中にノルボルネンを導入するために、1抗体当たり6当量の化合物II-FcBP (L6Dab)-ノルボルネンを反応溶液に入れ、次いで、反応を行った。反応温度及び時間について、反応を室温で行うのに12時間かかり、反応モニタリング及び停止をHIC-HPLCによって確認した。トラスツズマブは、HIC-HPLC上にて6.3分から6.4分でピークを呈する。FcBP (L6Dab)-ノルボルネン分子が、トラスツズマブの両方の結合部位のただ1つに結合する場合、ピークは、HIC-HPLC上にて8分で観察される。FcBP (L6Dab)-ノルボルネン分子が、トラスツズマブの両方の部位に結合する場合、ピークは、HIC-HPLC上にて9分で観察される。化合物II-FcBP (L6Dab)-ノルボルネンに基づく抗体との結合反応のモニタリングは、図39に例示されている。9.231分でピークを観察することによって、DAR=2を有する抗体-ペイロードコンジュゲートを合成したことが確認された。
化合物II-FcBP(L6Orn)-ノルボルネンに基づくトラスツズマブ-ノルボルネンの合成
pH7.4でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液中の化合物II-FcBP (L6Orn)-ノルボルネンを使用して、Ab (Lys246/248)-ノルボルネンを合成した。抗体(トラスツズマブ4mg/mL、1mL)の2つの特定部位中にノルボルネンを導入するために、1抗体当たり6当量の化合物II-FcBP (L6Orn)-ノルボルネンを反応溶液に入れ、次いで、反応を行った。反応温度及び時間について、反応を室温で行うのに12時間かかり、反応モニタリング及び停止をHIC-HPLCによって確認した。トラスツズマブは、HIC-HPLC上にて6.3分から6.4分でピークを呈する。FcBP (L6Orn)-ノルボルネン分子が、トラスツズマブの両方の結合部位のただ1つに結合する場合、ピークは、HIC-HPLC上にて8分で観察される。FcBP (L6Orn)-ノルボルネン分子が、トラスツズマブの両方の結合部位に結合する場合、ピークは、HIC-HPLC上にて9分で観察される。化合物II-FcBP (L6Orn)-ノルボルネンに基づく抗体との結合反応のモニタリングは、図40に例示されている。8.975分でピークを観察することによって、DAR=2を有する抗体-ペイロードコンジュゲートを合成したことが確認された。
化合物II-FcBP (L6Lys)-ノルボルネンに基づくトラスツズマブ-ノルボルネンの合成
pH7.4でリン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液中の化合物II-FcBP (L6Lys)-ノルボルネンを使用して、Ab (Lys246/248)-ノルボルネンを合成した。抗体(トラスツズマブ4mg/mL、1mL)の2つの特定部位中にノルボルネンを導入するために、1抗体当たり6当量の化合物II-FcBP (L6Lys)-ノルボルネンを反応溶液に入れ、次いで、反応を行った。反応温度及び時間について、反応を室温で行うのに12時間かかり、反応モニタリング及び停止をHIC-HPLCによって確認した。トラスツズマブは、HIC-HPLC上にて6.3分から6.4分でピークを呈する。FcBP (L6Lys)-ノルボルネン分子が、トラスツズマブの両方の結合部位のただ1つに結合する場合、ピークは、HIC-HPLC上にて8分で観察される。FcBP (L6Lys)-ノルボルネン分子が、両方の部位に結合する場合、ピークは、HIC-HPLC上にて9分で観察される。化合物II-FcBP (L6Lys)-ノルボルネンに基づく抗体との結合反応のモニタリングは、図41に例示されている。9.120分でピークを観察することによって、DAR=2を有する抗体-ペイロードコンジュゲートを合成したことが確認された。
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