JP7246408B2 - リポソーム製剤および抗腫瘍療法としての使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬分野、より具体的に腫瘍分野、特に癌処置分野に関する。より具体的に、本発明は、腫瘍を処置するための医薬組成物に関し、この組成物はそれ自体でまたは他の治療化合物のアジュバント組成物として使用される。本発明はまた医薬組み合わせ製品にも関する。
癌は、生物内の細胞の制御されない増殖により特徴づけられる疾患であり、この増殖は、その細胞のDNAに影響する遺伝的変異に関連する。これらの変異は自然にまたは誘導態様により、変異原性因子への暴露の結果として発現しまたは遺伝的経路で伝達される。
循環する、特に血液の、癌細胞の場合、これらの細胞は、無秩序で制御されない増殖および分裂能により特徴づけられる。
リポソームは、同心性脂質二重層であり、その層間に分子を捕捉する。リポソームは、一般には単一または数タイプのリン脂質からなる。これらのリン脂質は、極性頭部が集まり、二層の確立を可能とするように、熱力学的に安定な状態で組織化される。リポソームは、ナノサイズ構造である。
生物学的に興味深い多様な分子のベクターとしての、医薬産業でのリポソームの使用は、多くの研究対象となっており、このタイプのいくつかの薬物が、現在静脈内投与用に承認されている。
リポソームは、薬物ベクターとして治療での用途が増加している。その主な用途は活性成分の標的化である。
細菌リポ多糖(LPS)は、グラム陰性細菌の外膜の主成分である。LPSは、高免疫刺激能を有し、生物におけるその存在は、細菌汚染に応答するために、特に炎症誘導性サイトカイン類の分泌を介して、免疫系全体への刺激を生じる。この強い免疫反応のために、その可溶性形態でのLPS注射は、哺乳動物生物にとって毒性または高用量では致死性となり得る。LPSは、ヒトにおいて高熱、赤血球凝集および敗血症性ショックのような反応を誘発する。
治療および主に予防で、LPSまたはその‘リピドA’は、該LPSと共投与される抗原を指向する免疫応答を刺激するための、ワクチンアジュバントとして使用される。
LPSのリポソームへの封入は、インビトロおよびインビボ両者で炎症誘導性効果を最小化することが示されている(Bakouche et al., 1987; Dijkstra et al., 1989)。
抗腫瘍療法において、LPSは特異的抗原に対する免疫応答を刺激するために、アジュバントとして使用されている。Neidhart et al. (Vaccine, 2004)は、組み換えKSAタンパク質およびモノホスホリルリピドA(LPSの活性成分)両者を含むリポソーム製剤からなる治療的ワクチンの投与を含む、結腸直腸癌を有する患者の処置方法を記載しており、この治療的ワクチンで処置した大部分の患者がKSAタンパク質に対する特異的免疫を獲得した。
さらに、LPSのみを含むリポソーム製剤と、少なくとも一つの細胞毒性化合物の組合せならびに腫瘍の処置のための該組合せは考慮されたことがない。
LPSのリポソームへの封入はその毒性効果の最小化を可能とし、故に、特に全身経路による抗腫瘍治療的処置において、このリポソーム製剤が治療に使用されることを可能にする。
- LPSを排他的に含むリポソーム製剤;および
- 例えば治療抗体または化学療法化合物として少なくとも一つの細胞毒性化合物
を含む医薬組み合わせ製品に関する。
本発明はまた抗腫瘍療法として使用するための細菌リポ多糖(LPS)を排他的に含むリポソーム製剤にも関する。
本発明は、細菌リポ多糖(LPS)の新規免疫刺激性質の同定に基づく。その毒性のため、この免疫刺激化合物はそのままで使用できない。LPSは、既にワクチンのアジュバントとして、抗原およびLPSを含むリポソーム製剤で使用されている。
- LPSを排他的に含むリポソーム製剤および
- 少なくとも一つの細胞毒性化合物
を含む医薬組み合わせ製品に関する。
本発明の目的で、「癌」は、この病理に冒された生物の、最初は正常であった細胞の形質転換により形成された、生物における癌細胞の存在により特徴づけられる病理を意味する。このような癌細胞を有する生存生物は、癌を有するとして診断される。原発腫瘍と称される最初の腫瘍が発展した組織により、約200種の種々のタイプの癌がある。
腫瘍は、一般にその元の組織により分類される。例えば皮膚、骨または血液細胞腫瘍がある。
・ いわゆる「固形」腫瘍は、皮膚、粘膜、骨および臓器などの組織で発達する。これらは、最も高頻度の腫瘍であり、ヒト癌の90%を占める。
固形腫瘍の中で、上皮性細胞(皮膚、粘膜、腺)由来の癌腫;および結合組織細胞由来の肉腫がある。
液性腫瘍の中で、骨髄の白血球前駆細胞の無秩序増殖により特徴づけられる白血病(血液癌および骨髄癌);およびリンパ球を冒すリンパ腫(リンパ系癌)がある。
本発明の他の特定の態様によると、処置される腫瘍は、乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍(黒色腫)、血液腫瘍(白血病)、骨腫瘍およびリンパ腫からなる群から選択される。
「抗腫瘍処置」または「抗腫瘍療法」または「抗腫瘍療法使用」により、本発明の目的で、生物に存在する腫瘍の体積の減少、増殖の阻害、悪性度の低減、悪性機能特性の修飾および/または排除のための治療的処置を意味する。
図1はRLリンパ腫細胞を異種移植されたマウスで得られた結果を示し、図5はMDA-MB361細胞)から形成を有するマウスで得られた結果を示す。
本発明はまた、自然免疫系を刺激する薬剤として使用するための、LPSを排他的に含むリポソーム製剤にも関する。
免疫療法は、癌を有する生物の内部免疫機能の刺激からなる治療法であり、該生物の免疫系は、その中で発達している腫瘍の増殖の阻害または排除することを可能とする。
抗腫瘍細胞免疫療法は、NK細胞、その発達および/または活性を、それらが腫瘍細胞を認識し、破壊するように刺激することからなる治療法である。
それ故に、LPSを排他的に含むリポソーム製剤はNK細胞の増殖を刺激し、腫瘍細胞に対する細胞毒性細胞応答の促進により、細胞免疫療法剤として作用すると考えられる。
本発明の目的で、リポソーム製剤は、活性成分を封入するリポソームを含む組成物を意味し、該活性成分は、「封入されている」または「リポソーム製剤に含まれる」と称される。
単一脂質二重層を含む単層リポソームは、数個の同心性脂質二重層を含む多重層リポソームと区別される。
例えば、特許出願WO2013/129936に示すリポソーム製剤は、本発明の実行に適する。
- 1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンを示す‘DOPE’;
- 1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミンまたはジステアロイルホスファチジルエタノールアミンを示す‘DSPE’;
- ポリエチレングリコールを意味し、XXXXがその分子量を示す‘PEGXXXX’;特にPEG350およびPEG5000が特に使用され得る;
- 1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-[メトキシ-(ポリエチレングリコール)-XXXX]を示す‘DSPE-PEGXXXX’;
- コレステロール(3β-ヒドロキシ-5-コレステン、5-コレステン-3β-オール)。
・ 18:1(デルタ9-Cis)DSPE(DOPE)
・ 18:0 PEG5000 DSPE(アンモニウム塩)
・ 18:0 PEG350 DSPE(アンモニウム塩)および
・ コレステロール
の組成のリン脂質からなる。
本発明のリポソーム製剤は、排他的に細菌リポ多糖を含み、すなわち他の活性化合物を含まず、特に、LPSの成分の抗原O以外の抗原を含まない。
- リピドA;
- オリゴサッカライドからなる「核」;および
- 抗原O
を含む。
- 腸内細菌科ファミリー:
〇 サルモネラ属
〇 エシェリヒア属、例えばエシェリヒア・コリー
〇 エルシニア属
- ビブリオ科ファミリー:
〇 ビブリオ属例:ビブリオ・コレレ(コレラを担う)
- シュードモナス科ファミリー:
〇 シュードモナス属
- ナイセリア科ファミリー
〇 ナイセリア属例:ナイセリア・メニンギティディス(細菌髄膜炎を担う)
- リゾビウム科ファミリー
〇 アグロバクテリウム属例:アグロバクテリウム・ツメファシエンス
〇 リゾビウム属例:リゾビウム・リゾゲネス
- アルカリゲネス科ファミリー
〇 ボルデテラ属
より具体的に、天然に存在するLPSを、当業者に周知の技術により細菌膜から精製でき、またはSIGMA-ALDRICHなどの業者から精製形態で得ることができる。
合成LPSは、当業者に知られる何らかの合成技術により得られる。
より具体的に、封入LPSは、モノホスホリルリピドAの形で使用される、そのリピドAからなり得る。
当業者に知られるあらゆる技術が、LPSを排他的に含むリポソーム製剤の製造に使用され得る。
封入LPSは、ある細菌種由来、例えばエシェリヒア・コリー由来である。
本発明はまた、許容される医薬媒体中、排他的にリポ多糖を含む少なくとも一つのリポソーム製剤を含む医薬組成物にも関する。
抗腫瘍療法として使用するための、LPSを排他的に含むリポソーム製剤またはそれを含む医薬組成物は、当業者に知られる任意の技術により癌を有する患者に投与され得る。
第三の態様によると、本発明は、
- LPSを排他的に含むリポソーム製剤;および
- 少なくとも一つの細胞毒性化合物
を含む医薬組み合わせ製品に関する。
- 腸内細菌科ファミリー、特にエシェリヒア属および特にエシェリヒア・コリー種の細菌からのLPSを含む製剤;および/または
- 排他的にリピドAからなるLPSを含む製剤
であり得る。
- 腫瘍を有する未処置マウスで、腫瘍体積は経時的に増加する;
- マウスをリツキシマブ投与により処置したならば、腫瘍体積はなお経時的に増加するが、該体積は、腫瘍移植46日後、対照マウスの腫瘍体積より2倍小さい;
- マウスをリツキシマブとLPSリポソーム製剤を含む組み合わせ製品で処置したら、腫瘍体積は移植23日後および46日後に同一であり、故に腫瘍発達は完全に阻止される
ことを示す。
・ 慣用の細胞毒性剤(化学療法剤)、例えば:
- アルキル化剤など、例えばシクロホスファミド、ブスルファン、メルファラン、イホスファミド、ベンダムスチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、メクロレタミン、カルムスチン、ホテムスチン、BCNU;
- 白金誘導体、例えばシスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、
- ヌクレオシドアナログ、核酸塩基および他の代謝拮抗剤、例えばアラシチン、フルダラビン、クラドリビン、クロファラビン、ゲムシタビン、5 -フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、6 -メルカプトプリン、デシタビン、アザシチジン、トロキサシタビン、
- 抗チューブリン剤、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、エポチロン類、エリブリン、微小化パクリタキセル、
- 抗トポイソメラーゼ2剤、例えばエトポシド、テニポシド、イリノテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ダクチノマイシン;
・ キナーゼ阻害剤タイプの標的化治療剤、例えばイマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、アクシチニブ、カボザンチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ;
・ 免疫調節剤、例えばサリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド;
・ アポトーシス助剤促進剤、例えばベネトクラクスまたはナビトクラックス;
・ 抗腫瘍剤、例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、オール・トランスレチノイン酸、ヒ素誘導体As2O3、テムシロリムス、オラパリブ、ルカパリブ、ペントスタチン、アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素およびクロルアミノフェン。
特に、該医薬組み合わせ製品は、液性腫瘍または固形腫瘍処置に使用される。
該腫瘍は、特に乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍(黒色腫)、血液腫瘍(白血病)、骨腫瘍およびリンパ腫からなる群から選択される。
- LPSを排他的に含むリポソーム製剤;および
- 上に定義した少なくとも一つの細胞毒性化合物
を含む、キットにも関する。
リポソーム-LPS製剤は、次の方法により合成された。
- リポソーム製剤の脂質組成:DOPE:DSPE-PEG 5000:DSPE-PEG-350:Chol(54:8:8:30%mol)
- 脂質をクロロホルム/メタノール混合物(9:1)に溶解
- 有機溶媒蒸発後脂質フィルム調製。蒸発はロータリーエバポレーターを使用して実施する
- 脂質フィルムの水和を、減圧なしで、ロータリーエバポレーターに入れた100μg LPS/mLを含むフラスコに、PBS(緩衝化食塩水溶液)を加えることにより実施する。
- 封入率を改善するため、凍結(液体窒素中)-解凍(温水中)シリーズをリポソーム-LPSの懸濁液に適用する。
さらに、ヒト血液白血球とリポソーム-LPSのインキュベーションおよびフローサイトメトリーによる分析により、食細胞活性の活性化を明らかにできた。
LPS分子が蛍光色素FITCに結合した、ローダミンB標識リポソーム-LPS製剤の共焦点顕微鏡分析により、LPSのリポソーム粒子への取り込みを明らかにできた。最後に、リポソーム粒子の均一性は、陰性染色後電子顕微鏡で確認された。
この実験中、6群のScid CB17マウスが使用された。各群6マウスからなる。
群1=対照(無処置)
群2=空リポソーム
群3=0.5mg/mL LPS
群4=30mg/kgリツキシマブ
群5=0.5mg/kgリポソーム-LPS
群6=0.5mg/kgリポソーム-LPS+30mg/kgリツキシマブ
脾臓の白血球特定細胞型群に対する種々の処置の効果のフローサイトメトリー分析により、他の群で処置された動物と比較して、リポソーム-LPSおよびリツキシマブおよびリポソーム-LPS組み合わせで処置された動物の脾臓におけるナチュラルキラー(NK)細胞の数の有意な増加を明らかにできた(図3は、サンプル中の全白血球に対するNK細胞のパーセンテージを示す)。
-リツキシマブ(30mg/kg)
-リツキシマブおよびエシェリヒア・コリーの「慣用の」LPS(0.5mg/kg)
-リツキシマブおよび上記と同じ用量のLPSリポソーム製剤
の週1回投与により得られた効果を比較する。
後者のリツキシマブおよび封入LPSの組み合わせは、腫瘍移植後の発達に最良の阻害の達成を可能とする。
LPSリポソーム製剤の抗腫瘍作用も、乳癌腫瘍細胞(MDA-MB-231細胞)を異種移植したSCIDマウスである腫瘍の他の動物モデルで示した。
図5の結果は、マウスに投与した処置の関数としての経時的な腫瘍体積進行を示す:
- 群1:未処置対照マウス(3マウス);
- 群2:LPSリポソーム製剤の静脈内投与で処置したマウス。
週1回注射の割合での、異なる注射処置後の腫瘍増殖モニタリングにより、リポソーム-LPS製剤の抗腫瘍活性を示すことができた。この活性は、未処置マウス群と比較した、リポソーム-LPS注射後の腫瘍増殖の有意な減少により反映された。
SaOS細胞はラット骨肉腫細胞である。これは悪性骨腫瘍である。これらの細胞を、腫瘍細胞に適合させた3Dスフェロイドモデルで培養できる。
THP-1は、急性単球性白血病由来のヒト単球性細胞である。
これらSaOS細胞の細胞死モニタリングを実施するために、蛍光製品IncuCyte(登録商標)カスパーゼ-3/7を使用して、アポトーシス細胞の数を評価した。
対照細胞は、小さな残存アポトーシス率。
エトポシド処理細胞は、対照に対して有意に増加したアポトーシス率であった(p<0.05)。細胞LPSリポソーム製剤処置は類似の率であった。
両化合物の結合:エトポシドおよびリポソーム製剤は、各化合物単独で使用したとき達成されるのに比して、アポトーシス率の顕著な増加を可能とし、故に、標的癌細胞に対する両化合物の相乗効果を示した。
特許
WO2013/129936
文献引用
Bakouche O, Koff WC, Brown DC, Lachman LB. Interleukin 1 release by human monocytes treated with liposome-encapsulated lipopolysaccharide. J. Immunol. 1987 Aug 15; 139(4):1120-6.
Dijkstra J, Mellors JW, Ryan JL. Altered in vivo activity of liposome-incorporated lipopolysaccharide and lipid A. Infect Immun. 1989 Nov; 57(11):3357-63.
Neidhart J, Allen KO, Barlow DL, Carpenter M, Shaw DR, Triozzi PL, Conry RM. Immunization of colorectal cancer patients with recombinant baculovirus-derived KSA (Ep-CAM) formulated with monophosphoryl lipid A in liposomal emulsion, with and without granulocyte-macrophage colony-stimulating factor. Vaccine. 2004 Jan 26; 22(5-6):773-80.
さらに、本発明は次の態様を包含する。
1. - 細菌リポ多糖(LPS)を排他的に含むリポソーム製剤;および
- 少なくとも一つの細胞毒性化合物
を含む医薬組み合わせ製品。
2. リポソーム製剤に含まれるLPSが腸内細菌科ファミリー、特にエシェリヒア属および特にエシェリヒア・コリー種の細菌からであることを特徴とする、項1に記載の医薬組み合わせ製品。
3. LPSが排他的にリピドAからなることを特徴とする、項1または2に記載の医薬組み合わせ製品。
4. 細胞毒性化合物が治療抗体であることを特徴とする、項1~3の何れかに記載の医薬組み合わせ製品。
5. 治療抗体標的がCD20、CD52、CD3、CD4、CD5、CD8、CD19、CD22、CD38、CD138、HER2、ErbB2、CD1、CD30、CD33、CD52、CD25、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、内皮増殖因子受容体(EGFR)、インシュリン様増殖因子受容体1(IGF1)およびCTLA-4からなる群から選択される、項4に記載の医薬組み合わせ製品。
6. 治療抗体がアブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、シクスツムマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ(MDX-101)、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、ネシツムマブ、オビヌツズマブ(GA-101)、オカラツズマブ(AME-133v)、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、PR0131921、ラニビズマブ、リツキシマブ、SBI-087、トシリズマブ、TRU-015、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベルツズマブおよびこれらの任意の組み合わせからなる抗体群から選択される、項4または5に記載の医薬組み合わせ製品。
7. 細胞毒性化合物が
- 化学療法剤、例えばシクロホスファミド、ブスルファン、メルファラン、イホスファミド、ベンダムスチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、メクロレタミン、カルムスチン、ホテムスチン、BCNU、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アラシチン、フルダラビン、クラドリビン、クロファラビン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、6-メルカプトプリン、デシタビン、アザシチジン、トロキサシタビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、エポチロン類、エリブリン、微小化パクリタキセル、エトポシド、テニポシド、イリノテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ダクチノマイシン;
- キナーゼ阻害剤タイプの標的化治療剤、例えばイマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、アクシチニブ、カボザンチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ;
- 免疫調節剤、例えばサリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミド;
- アポトーシス助剤、例えばベネトクラクスまたはナビトクラックス;
- 他の抗腫瘍剤、例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、オール・トランスレチノイン酸、ヒ素誘導体As 2 O 3 、テムシロリムス、オラパリブ、ルカパリブ、ペントスタチン、アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素およびクロルアミノフェン
からなる群から選択されることを特徴とする、項1~3の何れかに記載の医薬組み合わせ製品。
8. 細胞毒性化合物が化学療法剤であることを特徴とする、項7に記載の医薬組み合わせ製品。
9. 抗腫瘍療法として使用するための、項1~8の何れかに記載の医薬組み合わせ製品。
10. 腫瘍が液性腫瘍または固形腫瘍であることを特徴とする、項9に記載の使用のための医薬組み合わせ製品。
11. 腫瘍が乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍(黒色腫)、血液腫瘍(白血病)、骨腫瘍およびリンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする、項9または10に記載の使用のための医薬組み合わせ製品。
12. 各成分の使用が同時、別々または逐次的であることを特徴とする、項9~11の何れかに記載の使用のための医薬組み合わせ製品。
13. リポソーム製剤が全身投与に適することを特徴とする、項9~12の何れかに記載の使用のための医薬組み合わせ製品。
Claims (13)
- - 細菌リポ多糖(LPS)を排他的に含むリポソーム製剤;および
- 少なくとも一つの細胞毒性化合物
を含む医薬組み合わせ製品であって、
細胞毒性化合物が
- 治療抗体;
- シクロホスファミド、ブスルファン、メルファラン、イホスファミド、ベンダムスチン、テモゾロミド、ブレオマイシン、メクロレタミン、カルムスチン、ホテムスチン、BCNU、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、アラシチン、フルダラビン、クラドリビン、クロファラビン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキサート、ペメトレキセド、6-メルカプトプリン、デシタビン、アザシチジン、トロキサシタビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、エポチロン類、エリブリン、微小化パクリタキセル、エトポシド、テニポシド、イリノテカン、カンプトテシン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ダクチノマイシンからなる群から選択される化学療法剤;
- イマチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ニロチニブ、ポナチニブ、イブルチニブ、イデラリシブ、アファチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、アクシチニブ、カボザンチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブ、バンデタニブ、レゴラフェニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブからなる群から選択されるキナーゼ阻害剤タイプの標的化治療剤;
- サリドマイド、レナリドマイド、ポマリドミドからなる群から選択される免疫調節剤;
- ベネトクラクスまたはナビトクラックスからなる群から選択されるアポトーシス助剤;
- ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、ボリノスタット、パノビノスタット、ロミデプシン、オール・トランスレチノイン酸、ヒ素誘導体As 2 O 3 、テムシロリムス、オラパリブ、ルカパリブ、ペントスタチン、アスパラギナーゼ、ヒドロキシ尿素およびクロルアミノフェンからなる群から選択される他の抗腫瘍剤
から選択されることを特徴とする、医薬組み合わせ製品。 - リポソーム製剤に含まれるLPSが腸内細菌科ファミリー、特にエシェリヒア属および特にエシェリヒア・コリー種の細菌からであることを特徴とする、請求項1に記載の医薬組み合わせ製品。
- LPSが排他的にリピドAからなることを特徴とする、請求項1または2に記載の医薬組み合わせ製品。
- 細胞毒性化合物が治療抗体であることを特徴とする、請求項1~3の何れかに記載の医薬組み合わせ製品。
- 治療抗体標的がCD20、CD52、CD3、CD4、CD5、CD8、CD19、CD22、CD38、CD138、HER2、ErbB2、CD1、CD30、CD33、CD52、CD25、血管内皮細胞増殖因子(VEGF)、内皮増殖因子受容体(EGFR)、インシュリン様増殖因子受容体1(IGF1)およびCTLA-4からなる群から選択される、請求項4に記載の医薬組み合わせ製品。
- 治療抗体がアブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴール、シクスツムマブ、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ(MDX-101)、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、ネシツムマブ、オビヌツズマブ(GA-101)、オカラツズマブ(AME-133v)、オクレリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ペルツズマブ、PR0131921、ラニビズマブ、リツキシマブ、SBI-087、トシリズマブ、TRU-015、トシツモマブ、トラスツズマブ、ベルツズマブおよびこれらの任意の組み合わせからなる抗体群から選択される、請求項4または5に記載の医薬組み合わせ製品。
- 細胞毒性化合物が請求項1に定義する化学療法剤であることを特徴とする、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組み合わせ製品。
- 細胞毒性化合物がエトポシドである、請求項7に記載の医薬組み合わせ製品。
- 抗腫瘍療法として使用するための、請求項1~8の何れかに記載の医薬組み合わせ製品。
- 腫瘍が液性腫瘍または固形腫瘍であることを特徴とする、請求項9に記載の使用のための医薬組み合わせ製品。
- 腫瘍が乳房腫瘍、肺腫瘍、皮膚腫瘍(黒色腫)、血液腫瘍(白血病)、骨腫瘍およびリンパ腫からなる群から選択されることを特徴とする、請求項9または10に記載の使用のための医薬組み合わせ製品。
- 各成分の使用が同時、別々または逐次的であることを特徴とする、請求項9~11の何れかに記載の使用のための医薬組み合わせ製品。
- リポソーム製剤が全身投与に適することを特徴とする、請求項9~12の何れかに記載の使用のための医薬組み合わせ製品。
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