JP7225126B2 - シリカナノ粒子の合成方法 - Google Patents
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Description
・ナノ粒子の化学設計に基づいて、大量の活性分子を、いくつかの特定の部位で、保護し、送達し、放出する能力;
・たった1つのナノ粒子中に、活性分子、官能基、またはイメージングプローブのような異なる要素を組み合わせる可能性;
・EPR(Enhanced Permeability and Retention:増強された透過性および保持)効果のおかげで、癌性腫瘍を特異的に標的化する能力。EPR効果とは、ナノ粒子が正常組織ではなく、腫瘍に蓄積する傾向である;
・ナノ材料の有するナノメートルサイズによって誘導される、光学的、熱的、磁気的および電子的性質。
中性シランに対する負に荷電したシランのモル比Aは、以下のように規定される:0≦A≦6、好ましくは0.5≦A≦2;
正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Bは、以下のように規定される:0≦B≦5、好ましくは0.25≦B≦3;
中性シランおよび正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Cは、以下のように規定される:0<C≦8、好ましくは1≦C≦4。
第1の態様において、本開示はシリカナノ粒子を合成するための方法に関し、前記方法は、生理学的pHで負に荷電した少なくとも1つのシランと、生理学的pHで中性である少なくとも1つのシラン、および/または生理学的pHで正に荷電した少なくとも1つのシランと混合することを含む:
中性シランに対する負に荷電したシランのモル比Aは、以下のように規定される:0≦A≦6、好ましくは0.5≦A≦2;
正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Bは、以下のように規定される:0≦B≦5、好ましくは0.25≦B≦3;
中性シランおよび正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Cは、以下のように規定される:0<C≦8、好ましくは1≦C≦4。
RnSi(ORi)4-n (I)
ここで、
Rはオルガニル基である;
Riは、C1-C12のアルキル基、好ましくはC1-C6のアルキル基である;
nは、0、1、2または3である。
一実施形態によれば、nは0または1である。
RnSi(OH)4-n (II)
ここで、
Rはオルガニル基である;
nは、0、1、2または3である。
一実施形態によれば、nは0または1である。
DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’-四酢酸)、DOTAGA(2-(4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)ペンタン二酢酸)、下記式(III)のDO3A-ピリジン:
EDTA (2,2’,2’’,2’’’-(エタン-1,2-ジイルジニトリロ)四酢酸);
EGTA(エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸)、BAPTA(1,2-ビス(o-アミノフェノキシ)エタン-N,N’,N’四酢酸);
NOTA (1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸);
PCTA(3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1.]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-三酢酸);
以下の式(IV)のTMPAC:
中性シランに対する負に荷電したシランのモル比Aは、以下のように規定される:0≦A≦6、好ましくは0.5≦A≦2;
正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Bは、以下のように規定される:0≦B≦5、好ましくは0.25≦B≦3;
中性シランおよび正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Cは、以下のように規定される:0<C≦8、好ましくは1≦C≦4。
少なくとも、生理学的pHで中性であるアルコキシシラン(前記アルコキシシランは、TMOS、TEOSおよびそれらの混合物の中から選択される)と、
生理学的pHで正に荷電したAPTES:
を混合する工程を含む。
正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Bは、以下のように規定される:0≦B≦5、好ましくは0.25≦B≦3;
中性シランおよび正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Cは、以下のように規定される:0<C≦8、好ましくは1≦C≦4。
生理学的pHで正に荷電したAPTES。
正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Bは、以下のように規定される:0≦B≦5、好ましくは0.25≦B≦3;
中性シランおよび正に荷電したシランに対する負に荷電したシランのモル比Cは、以下のように規定される:0<C≦8、好ましくは1≦C≦4。
本方法によって得られるナノ粒子は、例えば、治療または画像化における特定の医学的用途のために、特定の有機分子で有利に官能化され得る。
本発明はまた、上記の方法によって得られるシリカナノ粒子に関する。
本開示によるナノ粒子は、好ましくは、治療もしくは診断方法において、またはセラノスティック剤として使用することができる。
本開示によって得られたナノ粒子をT1MRI造影剤として投与するステップ、および適切なMRIシーケンスを使用して画像を捕捉するステップ。
放射線療法のための増感剤として、放射線療法のために患者を照射するステップ、および本開示によって得られたナノ粒子を投与するステップ。
〔材料〕
塩酸(HCl、37%)は、VWR Chemicals BDH Prolabo(フランス)から購入した。水酸化ナトリウムペレット(NaOH、≧98%)は、Sigma-Aldrich Chemicals(フランス)から購入した。2Mから10-4Mまでの異なった濃度の塩酸と水酸化ナトリウムの水溶液を調製し、水溶液のpHを調整した。塩化ユーロピウム六水和物(EuCl5・6H2O、99.9%)、塩化ルテチウム六水和物(LuCl3・6H2O、99.9%)、塩化テルビウム六水和物(TbCl3・6H2O、99.9%)、塩化ホルミウム六水和物(HoCl3・6H2O、99.9%)、オルトケイ酸テトラエチル(Si(OC2H5)4、TEOS、98%)、アミノプロピルトリエトキシシラン(H2N(CH2)3-Si(OC2H5)3、APTES、99%)、シラン前駆体の合成のための無水DMSO、NMR実験のための重水素酸化物D2O、pH5の緩衝液を調製するための氷酢酸、錯体測定のためのEriochrome(登録商標)Black T(EBT)およびpH10でのアンモニア緩衝液をSigma-Aldrich Chemicals(フランス)から購入した。N-(トリメトキシシリルプロピル)エチレンジアミン三酢酸、トリナトリウム塩((CH3O)3Si-(CH)2)3N(CH2COONa)(CH)2)2N(CH2COONa)2、TANED、45%水溶液)およびカルボキシエチルシラントリオール、ナトリウム塩((HO)3Si-(CH2)2COONa、CEST、25%水溶液)をABCR GmbH(ドイツ)から購入した。1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-グルタル酸無水物-4,7,10-トリ酢酸(DOTAGA無水物)は、Chematech(フランス)によって提供された。塩化ガドリニウム六水和物(GdCl3・6H2O、99.999%)をメタルレアアース社(中国)から購入した。水は、ミリQ水(ρ>18MΩ)を使用した。Vivaspin(登録商標)濃縮器およびVivaflow(登録商標)200カセット(MWCO=3kDaまたは5kDa)は、Sartorius Stedim Biotech(フランス)から購入した。
〔動的光散乱(DLS)およびゼータ電位〕
ナノ粒子の流体力学的直径分布を、Malvern InstrumentsからのZetasizer Nano-S(633nm He-Neレーザー)を用いてDLSによって測定した。測定は、1回使用のPMMAキュベット(Carl Roth GmbH、Germany)を用いて0.5~1mlの水溶液について行った。減衰器および位置は、装置によって最適化された。ゼータ電位を測定するために、凍結乾燥粉末を水中に再分散させて100mg/ml溶液を得、5mMのNaClを含有する水溶液中で10~18mg/mlに希釈し、各測定の直前に所望のpHに調整した。ゼータ電位測定は、DTS 1061折り畳みキャピラリーセル(Malvern Instruments Ltd、USA)内で20℃で記録した。ゼータ電位(ζ)は、Smoluchowski、ν=(εε0ζ/η)ζ式に基づく電気泳動移動度から自動的に計算された。ここで、ηは粘度、εは電解液の誘電率、ε0≒8.854×10-12C2N-1m-2は真空誘電率である。凍結乾燥粉末を水中に再分散させて100mg/mL溶液を得、5mMのNaClを含有する水溶液中で10mg/mLに希釈し、各測定の直前に所望のpHに調整した。
〔方法1:ナノ粒子の純度の測定およびナノ粒子上の遊離DOTAGAの定量〕
CBM-20Aコントローラバスモジュール、LC‐20ADポンプ、CTO‐20Aカラムオーブン、SPD-20AUV-vis検出器を備えた島津プロミネンスシリーズUFLC装置を用いてグラジエントHPLC分析を行った。検出波長は、空のナノ粒子を特徴付けるために有機キレート剤のみが高度に吸収することができる295nm、または銅が組み込まれたナノ粒子を特徴付けるためにDOTAGAの銅錯体が特異的に吸収する700nmに設定した。ガドリニウムが組み込まれたナノ粒子を特徴付ける場合に、Gd複合体からの蛍光シグナルを検出するためにFR-20A蛍光検出器(λex=274nm、λem=312nm)を加えた。カラム温度を30℃に維持した。グラジエントLC溶出を、2つの移動相:(A)Milli-Q水/TFA99.9:0.1v/vおよび(B)アセトニトリル(CH3CN)/TFA99.9:0.1v/vで行った。毎回、20μLの量の試料を注入弁に装填し、1mL/分の流速でJupiter C4コラム(150mm×4.60mm、5μm、300Å、Phenomenex)に注入した。次いで、溶出を以下のようにプログラムした:反応性断片および断片を溶出するために7分間で1%の溶媒B、次いでナノ粒子を溶出するために15分間で1%~90%の勾配。Bの濃度を7分間にわたって維持した。次に、溶媒Bの濃度を1分間かけて1%に低下させ、8分間維持して、新しい分析のために系を再平衡化した。各試料の測定前に、Milli-Q水を注入することにより、同じ条件下でベースラインを得た。純度は、粒子のピーク下での面積を、粒子および反応物のピーク下での総面積で割ることによって計算される。この方法はCu2+をプルーブとして用いてナノ粒子上の遊離DOTAGA含有量を定量するために用いた。余分なCuSO4を、pHを3以下に調整済の超小型ハイブリッドキレートシリカナノ粒子(UCHSNP)の溶液に、加えた。錯化はおそらく水溶液のpHを低下させることができた。従って、80℃で少なくとも2時間インキュベートする前に、pHを3で安定するように再調整すべきである。700nmでの可視検出器を使用して、ナノ粒子上に遊離またはグラフトされた銅錯体の吸収を特異的に検出した。Cu2+およびDOTAGA(Cu2+)の濃度は、ピーク面積を種々の濃度(Cu2+ついては4mM~32mM、DOTAGA(Cu2+)については0.1mM~15mM)でのそれらの検量線と比較することによって決定した。遊離Cu2+およびDOTAGA(Cu2+)の総濃度を合計して、導入量と検証することができる。遊離DOTAGAの含有量(mol/g)は、分析した試料のモル濃度(mol/L)および質量濃度(mg/L)から計算することができる。
アイソクラティックHPLC分析は、方法1に記載したのと同じシステムを使用して行った。蛍光検出器(λex=274nm、λem=312nm)は、この場合のGd錯体からのシグナルを検出するための主な検出器であった。移動相を100%(A)および0%(B)に固定して、Gd3+、APTES-DOTAGA(Gd3+)およびDOTAGA(Gd3+)の溶離を遅くし、それらを明確に分離する。試料の導入は、方法1と同様に行った。フローを10分間維持して、全ての予想されるピークを溶出した。その後、溶媒Bを100%まで徐々に上昇させ、カラムからの試料中または溶媒中に蓄積した不純物を洗浄した。次に、溶媒Bの濃度を1分間かけて0%に低下させ、15分間維持して、新しい分析のために系を再平衡化した。各試料の測定前に、前者の方法と同様にしてベースラインを求めた。合成の生成物を水中に溶解し、GdCl3と混合して、合成混合物およびGd3+についてそれぞれpH約6で5g/lおよび10mMの最終濃度を達成し、37℃で15時間インキュベートして、錯化を可能にした。分析後、質量分析(MS)による解析のために溶出液を収集した。溶出した水溶液を凍結乾燥して、溶媒および過剰のTFAを除去した。凍結乾燥した粉末を、凍結乾燥前の2倍高い濃度で水中に再分散させて、試料がMS分析のために十分に濃縮されていることを確認した。pH6で10mMのGdCl3の試料、およびpH5で2mMのDOTAGA(Gd3+)と1mMのGdCl3の混合物を、HPLCを用いて同じ条件で分析し、Gd3+およびDOTAGA(Gd3+)の保持時間(tR)を通してのピーク値を同定した。
アイソクラティックHPLC分析は、方法2と同じシステムを使用し、蛍光検出器を設定することによって行った。試料も同様に導入した。しかしながら、BDS-HYPERSIL-C18カラム(250mm×4.60mm、5μm、ThermoFisher Scientific)をC4カラムの代わりに使用して、小分子の分離能力を増加させた。また、(A)の100%の代わりに、移動相を99%(A)および1%(B)に固定して、ピークtRのわずかな揺らぎを防いだ。後者は、溶媒が静止相の表面を濡らすのに十分なほど疎水性ではないため、「疎水性崩壊」によるものである。フローを25分間維持して、全ての予想されるピークを溶出した。その後、上記と同様の目的で、溶媒Bを徐々に100%に上昇させた。次に、新しい分析の前に系を再平衡化した。各試料の測定前に、同様にしてベースラインを求めた。合成の生成物を酢酸緩衝液pH5に溶解した。この水溶液に、50mMのGdCl3の水溶液(pH4)を添加して、合成混合物およびGd3+についてそれぞれ57.8mg/Lおよび0.2mMの最終濃度を達成した。この液を80℃で48時間インキュベートし、錯体形成を完了させた。最終溶液は透明であったが、ダストの大きな粒子がHPLCカラムを塞がないように、0.2μm膜で濾過を行った。pH4で1mMのGdCl3試料およびpH5.7で0.05mMのDOTAGA(Gd3+)の混合物を同じ状態で分析し、tRを通してのGd3+およびDOTAGA(Gd3+)の最高値を同定した。DOTAGA(Gd3+)の濃度は、そのピーク面積を種々の濃度(0.01mM~0.15mM)でのその検量線と比較することによって決定した。APTES-DOTAGA(Gd3+)の濃度は、Euりん光を用いた滴定によって決定したAPTES-DOTAGAおよびDOTAGAの総濃度からDOTAGA(Gd3+)の濃度を差し引くことによって間接的に決定した。未反応DOTAGAおよびAPTES-DOTAGAの含有量(mol/g)は、分析した合成混合物のモル濃度(mol/L)および質量濃度(mg/L)から計算することができる。
質量分析(MS)を用いて、HPLCクロマトグラムにおけるAPTES-DOTAGA(Gd3+)およびDOTAGA(Gd3+)のピークを同定した。質量スペクトルは、飛行時間型質量分析計micrOTOF-Q II(Bruker Daltonics、Germany)にネガティブモードで記録した。
全ての実験は、5mmBBFOおよびBBIプローブを装備したBruker AvanceIII 500MHz分光計上で、回転させずに298Kで行った。凍結乾燥シリカナノ粒子をD2O中に分散させた。
Bruker Avance 500 WB分光計で、MAS 4mm double H/Xプローブを用いて、MAS速度10kHz、スペクトル周波数99.34MHzで、固体29SiNMR実験を行った。高電力デカップリングMASパルスシーケンスを使用して、1200回の捕捉スキャン中に240秒の繰り返し遅延で、4μsのパルス長(90°パルスに対応する)を有する定量的スペクトルを得る。スペクトル分解は、DMFitソフトウェアによって行った。シグナルは、6つの異なるSi環境に対応する6つの寄与に逆畳み込みすることができる。それらは、2つの主要なタイプ: CSi(OSi)nO3-nおよびSi(OSi)mO4-mであり、一般に、それぞれ、Tn(第3級)およびQm(第4級)と標識される。Tn種は、CEST、APTES、TANEDまたはAPTES-DOTAGAのようなオルガノトリアルコキシシラン、およびTEOSのようなテトラアルコキシシランからのQmから形成される。
Euりん光による滴定は、APTES-DOTAGAの合成混合物中および凍結乾燥した最終粉末中のキレート剤の含有量(mol/g)を正確に定量するための主な方法である。合成混合物または凍結乾燥粉末を水に再分散させた。一定量のこの溶液と異なる量のEuCl3を含む一連の試料を、酢酸緩衝液(pH5)中で調製した。これらの一連の試料を80℃で48時間インキュベートした後、計測した。りん光測定は、Varian Cary Eclipse蛍光分光光度計を用いて、分解時間モードで行った。単一読み取り測定のために、パラメータを以下のように設定した:395nmでの励起波長、594nmおよび616nmでの発光波長(これは、Eu3+イオンについての特徴的な励起および発光である)、励起スリット10nm、発光スリット10nm、遅延時間0.2ms、総減衰時間0.02s、平均時間5s、ゲート時間5ms、フラッシュ1の数、励起フィルター335~620nm、発光フィルター550~1100nm、高電圧。発光スペクトルを走査するために、平均化時間を1秒からスピードアップして測定したことを除いて、解像度1nmの同様のパラメータを使用した。Eu3+の添加量に伴って、発光強度がもはや直線的に増加しなくなったときを、終点に決定した。
緩和性測定は、Bruker(登録商標)minispec mq60NMR分析器(Brucker、USA)を用いて37℃、1.4T(60MHz)で行った。試料は、ICP-OESまたは元素分析のいずれかから測定した特異的Gd3+濃度(mM)で測定した。縦緩和時間T1および横緩和時間T2(s)を測定した。次に、緩和率ri(s-1・mM-1)(i=1,2)を次式に従って得られた:
元素分析は、FILAB SAS(Dijon、フランス)によって行われ、粉末試料のGd、C、NおよびSi含有量の測定を可能にした。
ナノ粒子中の金属の正確な濃度の決定は、誘導結合プラズマ発光分光法(ICP-OES)(Varian 710-ES分光計、米国)によって行った。この測定には、DLS測定後の溶液を再利用した。10ppmの金属(Gd、Tb、HoまたはBi)中の推定濃度の粒子を、王水(67%のHNO337%と37%のHCLを(1/2;v/v)の割合で混合した)4~5ml中で3時間、分解させた。その後、5%(v/v)のHNO3を用いて、正確に50mlで100、200および400ppbと推定されるまで希釈した。これらの溶液を0.2μmの膜を通して濾過した後、分析した。5%(w/w)のHNO3で連続希釈することにより、1000ppmのGd、Tb、HoおよびBi基準溶液から較正試料を調製した。測定のために選択された波長は、Gd試料については342.246、335.048、336.224nm、Tb試料については350.914、367.636、387.417nm、Ho試料については345.600、339.895、341.644nm、Bi試料については223.061nmであった。結果は、おそらく、異なる選択された波長100、200および400ppbでの3つの試料の平均であった。
UV-可視スペクトルは、Varian Cary 50分光光度計(USA)で記録した。UCHSNP-7およびUCHSNP-7@Hoの溶液を5g/Lで測定し、UCHSNP-7、UCHSNP-7@M(M:Gd、Tb、Ho、Bi)を0.06g/Lで測定した。
赤外スペクトルは、IRAffinity-1 Shimadzuを用いて測定した。透過モードは、ハップ-ゲンゼルアポダイゼーション機能、30スキャン、400~4000cm-1の領域で4cm-1の分解能で使用した。水溶液のpHを2に調整した後、凍結乾燥した。得られた粉体についてスペクトルを記録した。
TANED(8.22ml、8mmol)およびCEST(5.57ml、8mmol)を水(63ml)中に加え、室温で15分間撹拌した。次いで、TEOS(5.57ml、16mmol)を上記溶液に添加した。それを室温で一晩撹拌して、水溶液を均一にした。その後、適切な濃度の数滴のHClを添加することによって、水溶液のpHを10.5から7.4に低下させた。この水溶液を24時間撹拌した後、pH7.4からpH4.5に再調整した。該溶液を6時間撹拌した後、炉に入れ、80℃で一晩静置した。少量の溶液を0.2μm膜を通して濾過し、動的光散乱(DLS)法および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって分析した。次いで、全溶液を、10-4のHCL溶液を溶媒として、Vivaspin(商標)(MWCO=3kDa)を通したろ過によって精製した。該溶液を20mlのビバスピンチューブに導入し、容量の半分が残るまで遠心分離した(浄化率21=2)。この工程を、10-3Mの塩酸溶液でチューブを満たし、再度遠心分離することによって、HPLCクロマトグラムから計算される純度が90%(通常、浄化率28=256)以上に達するまで、数回繰り返した。次に、溶液を0.2μmの膜を通して濾過し、最大の不純物を除去した。最後に、水溶液を長期間保存するために凍結乾燥した。
この例では、合成は2つのステップに分割される。まず、市販されていないシラン前駆体APTES-DOTAGAを合成する。次いで、大環状キレート剤DOTAGAで官能化された超小型ハイブリッドキレート化シリカナノ粒子(UCHSNP)を、実施例1に示す方法に従って合成する。
APTES-DOTAGAは、2つの異なる方法から合成することができる:HBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)を用いて、APTESとブチル保護DOTAGAの活性化カルボキシル基との間の反応を通して合成(工程1a)、またはDOTAGA無水物(工程1b)。
APTES-DOTAGAは、ペプチドカップリングを介して、APTESにカップリングされたt-ブチル保護DOTAGAから合成することができる。これに続いて、中間体を脱保護して、最終化合物を得た。反応スキームを図6に示す。
13C NMR(126MHz、CDCl3)δ 7.5、7.8、18.3、20.4、23.5、25.9、26.8、27.8、27.8、27.9、27.9、27.9、28.2、28.3、29.7、33.0、38.6、42.1、47.6、49.8、58.4、63.6、80.8、82.3、171.1、173.2
上記残渣を20mlの濃縮HClと混合し、40分間撹拌した後、ロータリーエバポレーターを用いて35℃で過剰の酸を除去し、固体の残渣を得た。残渣をさらに約10mlの水に溶解し、ロータリーエバポレーションにかけて遊離酸を除去した。得られた濃縮物を水10mlに溶解し、直ちに窒素中で凍結し、凍結乾燥して淡褐色粉末1.11gを得た。C22H41N5O12Siのm/z値O12 計算値:618.2413、得られた値: 618.2425(M+Na)+。
シラン前駆体APTES-DOTAGAは、DOTAGA無水物からも合成することができる。反応スキームを図7に示す。
APTES-DOTAGAからUCHSNPを合成するために、2つのストラテジーを用いることができる:
a)APTES-DOTAGAシランを最初から直接的に使用して、表面上に遊離キレート剤を有する粒子(UCHSNP)を合成することができ、次いで、これらのUCHSNPをGd3+と複合体化させて最終生成物(UCHSNP@Gd-1)を形成する、または、
b)APTES-DOTAGAシランをGd3+と錯化させてから、加水分解-縮合工程を行って、錯化キレートを有する最終粒子(UCHSNP@Gd-2)を生成することができる。
工程1aまたは1bから合成された生成物に、200mlの水を添加した。いずれの場合も、生成物は2.228mmolのAPTES-DOTAGAを含有する。適切な濃度のNaOH溶液を添加することによって、溶液のpHを約3から9に調整した。水溶液を1~2時間撹拌して、APTES-DOTAGAを溶解し、遊離させてモノマー形態にした。次いで、TEOS(1015.4μL、4.457mmol)およびAPTES(526.7μL、2.228mmol)を上記溶液に1つずつ添加した。APTESの添加はpHをわずかに上昇させるので、必要であれば、pHを9に戻すべきである。水を添加して、APTES-DOTAGA、TEOS、およびAPTESの最終濃度を、それぞれ10mM、20mMおよび10mMとした。溶液が均質になるように、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。これは、全エトキシシランが加水分解されたことを意味する。次いで、適切な濃度のHClを数滴、添加することによって、pHを9から7に低下させた。該溶液を25℃で2時間攪拌した後、pH7からpH4.5に再調整した。該溶液を25℃でさらに1~2時間撹拌した後、80℃で加熱し、オイルバス中で一晩(15~20時間)穏やかに撹拌した。少量の溶液(1mL)を0.2μm膜を通して濾過し、DLSおよびHPLC(水溶液1に従って)によって分析した。HPLC分析のために、2つのタイプの試料を調製した。最初に、濾過した溶液を、HPLCシステムに注入する直前に、迅速に2倍に希釈して、理論濃度5g/Lとした。シグナルは、AGuIX粒子が典型的に吸光する295nmで追跡した。次に、濾過した溶液200μLを、溶液中のキレート剤の理論濃度と比較して過度の量である506mMのCuSO4、5μLと混合した。この液を80℃で2時間インキュベートした。インキュベーション後のpHを確認し、3.23に維持したが、これはCu(OH)2生成を回避するのに十分な低さであった。その後、溶液を、HPLCシステムに注入する直前に、理論濃度である5g/Lに迅速に希釈した。シグナルは、銅およびそのDOTAGA錯体の特異的吸収ピークである700nmで追跡した。
UCHSNP-1の径を評価するために、その表面上のAPTES-DOTAGAとAPTESの存在と比率、1H NMRおよびNMR DOSYスペクトルを、空のUCHSNP-1と例えばLu3+(UCHSNP@Lu-1)等の反磁性ランタニドイオンと複合体を形成したUCHSNP-1から収集した。
UCHSNP-1がMRI造影増強および放射線増感特性を有することを可能にするために、Gd3+を粒子上に錯体化した。典型的な例では、333mgのUCHSNP-1の凍結乾燥粉末を水中に再分散させた。36 2.188 MのGdCl3水溶液(モル比DOTAGA:Gd=1:0.9)μLを3回ゆっくり添加した。各時間の間に、NaOH溶液を適切な濃度で添加することによってpHを注意深く4~5に上昇させた後、次のものを添加した。3回の添加後、pHは5であった。この水溶液を80℃で48時間インキュベートした。インキュベーション後、pHを維持した。この水溶液を浄化率5でタンジェンシャル濾過(MWCO=3kDa)によって精製し、遊離Gd3+を除去した。溶液の純度をHPLC(方法1)によって評価した。精製溶液(~1mL)を10-2MのHCl溶液で52倍に希釈し、理論濃度であるDOTAGA中5mMにした直後、HPLCシステムに注入した。
200mlの水を、工程1aまたは1bから合成された2.333mmolのAPTES-DOTAGAに添加した。適切な濃度のNaOH溶液を添加することによって、溶液のpHを4に調整した。2.188MのGdCl3溶液1.938ml(モル比(APTES-DOTAGA+DOTAGA):Gd=1:0.9)を3回添加した。各時間の間に、適切な濃度のNaOH溶液を添加することによってpHを注意深く4~5に上昇させた後、次のものを添加した。3回の添加後、pHは5であった。この水溶液を80℃でインキュベートし、pHを確認し、それぞれ24時間後にpH5に再調整した。48時間のインキュベーション後、pHを5に一定に維持した。
合成は、APTES-DOTAGAの合成とポリシロキサン粒子の合成とをワンポットプロトコルに組み合わせることによって、さらに単純化することができる。さらに、粒子のサイズは、配合物中のシラン前駆体の比率を変えることによって制御することができる(図17)。
6.187mlのAPTES(26.17mmol)を、90mlのジエチレングリコール(DEG)を含有する200mlのガラス瓶に添加した。水溶液を室温で1時間撹拌した後、10gのDOTAGA無水物(17.45ミリモル)を添加した。混合物を室温で6日間撹拌し、反応を完了させた。生成物は微細な懸濁液であった。少量の試料を採取し、水中で10倍に希釈して、DLS中のDHを測定した。
227μmolのDOTAGAを含有するUCHSNP-7の凍結乾燥粉末283mgを、約200mMの濃度のDOTAGAを有するように水中に再分散させた。適切な濃度のNaOH溶液を添加することによって、溶液のpHを5.5に調整した。溶液を70℃にて加熱板上で加熱および撹拌して錯化を促進しながら、2.188MのGdCl3溶液(モル比DOTAGA:Gd=1:0.95)98.5μLを3回ゆっくり添加した。各時間の間に、NaOH溶液をゆっくり添加することによってpHを注意深く5~5.5に上昇させた後、次の溶液を添加した。3回の添加後、水を添加して、100mMの濃度のDOTAGAおよび約5~5.5のpHを得た。この水溶液を80℃にてオイルバス中で18時間撹拌した。インキュベーション後、pHを約5.5に維持した。この水溶液を、16の精製速度でのタンジェンシャル濾過(MWCO=3kDa)により、溶媒としての水で精製して、遊離Gd3+を除去した。最後に、数滴のNaOH溶液を添加することによって溶液をpH7に中和し、0.2μmの膜を通して濾過して、ダストおよび他の大きな粒子を除去した後、長期間保存のために凍結乾燥した。DLSによって分析する直前に、精製溶液の少量のサンプルを水中で10倍に希釈した。
3匹のBALB/cマウスに、両側腹に結腸癌腫(CT26)細胞を皮下接種した。
Claims (15)
- 生理学的pHで負に帯電している少なくとも1つのシランと、生理学的pHで中性である少なくとも1つのシランおよび/または生理学的pHで正に帯電している少なくとも1つのシランと、を混合する混合工程を含み、
負に帯電しているシランに対する中性シランのモル比Aは、0≦A≦6、好ましくは0.5≦A≦2として規定され、
負に帯電しているシランに対する正に帯電しているシランのモル比Bは、0≦B≦5、好ましくは0.25≦B≦3として規定され、
負に帯電しているシランに対する中性シランおよび正に帯電しているシランのモル比Cは、0<C≦8、好ましくは1≦C≦4として規定され、
水中に分散したナノ粒子は、0.5nm~15nmの平均流体力学的直径を有する、シリカナノ粒子を合成するための方法。 - 前記シランは、アルコキシシラン、ヒドロキシシラン、およびそれらの混合物の中から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記シランは、試薬の全重量の少なくとも80重量%、85重量%または90重量%に相当する、請求項1または2に記載の方法。
- 前記混合工程は、プロトン性溶媒中で行われる、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記方法は、中間生成物の単離工程または精製工程を伴わないワンポット合成である、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記シリカナノ粒子は結晶性コアを含まない、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記負に帯電しているシランは、少なくとも1個、2個、またはそれ以上の負に帯電しているカルボン酸官能基を含むシランを含むか、または本質的にそれからなる、請求項1~6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記負に帯電しているシランは、少なくとも1つのキレート剤を含むシランを含むか、または本質的にそれからなる、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記キレート剤は、制限なく、以下を含んでいるポリアミノポリカルボン酸から選択される、請求項8に記載の方法:
- DOTA(1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N’’,N’’’-四酢酸)、DOTAGA(2-(4,7,10-トリス(カルボキシメチル)-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-イル)ペンタン二酸)、下記式(III)のDO3A-ピリジン;
- DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、CHX-DTPA(トランス-シクロヘキシル-ジエチレントリアミン五酢酸)、オキソ-Do3A(1-オキサ-4,7,10-トリアザシクロドデカン-4,7,10-三酢酸)、SCN-Bz-DTPA(p-イソチオシアナトベンジル-DTPA)、1 B3M(1(p-イソチオシアナトベンジル)-3-メチル-DTPA)、MX-DTPA(1-(2)-メチル-4-イソシアナトベンジル-DTPA);
- EDTA(2,2’,2’’,2’’’-(エタン-1,2-ジイルジニトリロ)四酢酸);
- EGTA(エチレングリコール-ビス(2-アミノエチルエーテル)-N,N,N’,N’-四酢酸)、BAPTA(1,2-ビス(o-アミノフェノキシ)エタン-N,N’,N’四酢酸);
- NOTA(1,4,7-トリアザシクロノナン-1,4,7-三酢酸);
- PCTA(3,6,9,15-テトラアザビシクロ[9.3.1.]ペンタデカ-1(15),11,13-トリエン-3,6,9-三酢酸);
下記式(IV)のTMPAC;
- および、それらの混合物。 - 前記キレート剤は金属イオンを含まない、請求項8または9に記載の方法。
- 前記キレート剤は、アルカリ金属イオンおよびそれらの放射性同位体、遷移金属イオンおよびそれらの放射性同位体、ポスト遷移金属イオンおよびそれらの放射性同位体、希土類金属イオンおよびそれらの放射性同位体ならびにそれらの混合物を含む金属イオンをキレート化する、請求項8または9に記載の方法。
- 前記正に帯電しているシランは、1つの正に帯電したアミノ官能基を有する少なくとも1つのシランを含む、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記混合工程は、少なくとも1つのフルオロフォアを含む少なくとも1つのシランをさらに含み、
中性シランに対するフルオロフォアを含むシランのモル比Dは、0.001≦D≦0.2として規定される、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。 - 前記混合工程は、少なくとも1つの薬物部分を含む少なくとも1つのシランをさらに含み、
中性シランに対する薬物を含むシランのモル比Eは、0.1≦E≦5として規定される、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。 - 前記ナノ粒子は、当該ナノ粒子の総重量と比較して0.5重量%~50重量%の薬物部分、例えば2重量%~10重量%の薬物部分を含む、請求項14に記載の方法。
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