JP7225090B2 - 接触活性化系に関連する疾患の代謝物バイオマーカー - Google Patents
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Description
本出願は、2017年6月12日に出願された米国仮出願第62/518,367号および2016年9月16日に出願された米国仮出願第62/395,770号の合衆国法典第35編第119条(e)に基づく恩典を主張する。言及されたこれらの出願の各々の全内容が参照により本明細書に組み込まれる。
血漿接触活性化系は、血漿プロテアーゼの一群を伴う炎症促進性および血液凝固促進性の系である。血漿接触活性化系は、外来性の表面もしくは負に荷電した表面に曝されると第XIIa因子によって、あるいは内皮細胞表面上でプロリルカルボキシペプチダーゼによって、活性化される(Sainz I.M. et al., Thromb.Haemost.(2007) 98, 77-83)。接触系の不適切な活性化または無秩序な活性化は、遺伝性血管性浮腫(HAE)を含む様々な疾患に関与している。
本開示は、接触活性化系に関連する疾患を有する対象から得られた生体サンプルでは健康な個体に比べて異なって存在する、またはそのような疾患の異なる段階(例えば、発作対静止状態)の対象から得られた生体サンプルでは異なって存在する、代謝物バイオマーカーの特定に基づく。
接触活性化系は、血液凝固の内因性経路を開始させ、炎症促進性ペプチドであるブラジキニンの遊離を介して炎症を促進する。ハーゲマン因子としても知られている第XII因子(FXII)は、血液凝固の内因性経路ならびにカリクレイン-キニン系の活性化において役割を担うセリンプロテアーゼである。FXIIは、負に荷電した表面(例えば、ポリアニオン性の表面、ガラス、ポリホスフェート、エラグ酸)によって活性化されて、活性形態であるFXIIaを生じる。活性化されたFXIIaは、プレカリクレインを切断する能力を有し、活性型pKalを生じさせる。その後、活性化されたpKalはFXIIを切断してFXIIaにすることができ、FXIIaがさらに多くのpKalを生じさせ、これがさらなるFXIIをさらに活性化してFXIIaにする、正のフィードバックループがもたらされる。活性化されたpKalはまた、高分子量キニノーゲン(HMWK)を切断してブラジキニンを遊離させることもできる。HAEなど、接触系の活性化に関連する疾患では、ブラジキニンのレベルの増加が、浮腫性HAE発作をもたらす血管拡張と炎症を誘発し得る。例えば、接触活性化系によって媒介されるような疾患を特定するために、そのような疾患を有するかそのような疾患を有するリスクがある対象を特定するために、使用できる新規のバイオマーカーを特定することが望ましい。
本明細書で説明される方法およびキットは、HAEを有する対象からのサンプルでは健康な対象からのサンプルと比べて異なって存在することが、および/またはそのような疾患の異なる段階(例えば、基礎的状態対発作)のサンプルでは異なって存在することが、見出された代謝物の特定に少なくとも部分的に基づく。本明細書で使用される場合、用語「代謝物バイオマーカー」または「代謝物バイオマーカーのセット」は、異なる対象群(例えば、接触系に関連する疾患を有する対象対健康な対象(例えば、疾患を有さない対象)、または疾患を有するが静止段階にある対象対疾患の発作中の対象)からのサンプルでは異なるレベルで存在する代謝物または代謝物のセットを指す。そのようなバイオマーカー/バイオマーカーのセットは、診断/予後診断の用途および(例えば研究を目的とする)非臨床用途の両方で使用されてよい。
本開示の一態様は、接触活性化系に関連する疾患を有する、有することが疑われる、またはそのリスクがある、対象(例えば、ヒト患者)から得られたサンプルを、そのサンプルにおける本明細書で説明されるようなバイオマーカーのセットのレベルを測定することによって分析するための方法に関する。そのようなアッセイ法から得られる結果は、診断および/または予後診断の用途ならびに他の非臨床用途(研究用途など)に有用であろう。
本明細書で説明される方法は、対象から得られた生体サンプルを用意することを伴う。本明細書で使用される場合、「生体サンプル」は、対象からの組織(例えば、血液、血漿またはタンパク質)を含む組成物を指す。サンプルは、対象から採取された最初の未処理サンプルならびにその後に処理された(例えば、部分的に精製された、または保存された)形態の両方を包含する。例示的なサンプルは、血液、血漿、涙、または粘液を包含する。一部の実施形態において、サンプルは、血清サンプルまたは血漿サンプルなどの体液サンプルである。一部の実施形態では、例えば疾患の進行を評価するか治療の有効性を評価するために、複数(例えば、少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ、または6つ以上)の生体サンプルが経時的に、または特定の時間間隔で、対象から採取されてよい。
対象からのサンプルにおいて検出された表1に提示される代謝物のレベルは、接触活性化系に関連する疾患(例えば、HAE)を診断するための、そのような疾患の進行をモニタリングするための、疾患に対する治療の有効性を評価するための、特定の治療に適している患者を特定するための、および/または対象における疾患の発作を予測するための、信頼性の高いバイオマーカーとして使用できる。
さらに、本明細書で説明されるバイオマーカーのセットのうちのいずれかのレベルは、研究目的で使用されてよい。接触活性化系に関連する疾患が多数特定されているが、他の疾患が、類似するメカニズムによって媒介される、または類似するコンポーネントを伴う、という可能性がある。一部の実施形態において、本明細書で説明される方法は、疾患を接触活性化系または接触活性化系のコンポーネントに関連すると特定するために使用されてよい。一部の実施形態において、本明細書で説明される方法は、疾患のメカニズム(例えば、疾患の発症に関与する新規の生物学的経路またはプロセスの発見)または進行を研究するために使用されてよい。
本開示はまた、本明細書で説明されるようなバイオマーカーのセットのレベルの測定における使用のためのキットおよび検出装置も提供する。そのようなキットまたは検出装置は、代謝物バイオマーカー(表1に列挙されるものなど)に特異的に結合する結合物質を含んでよい。例えば、そのようなキットまたは検出装置は、表1から選択される2つの異なる代謝物バイオマーカーに対して特異的である少なくとも2種の結合物質を含んでよい。一部の例では、キットまたは検出装置は、本明細書で説明される代謝物バイオマーカーのセットの全てのメンバーに対して特異的な結合物質を含む。
本明細書で説明される方法を用いて特定された、接触活性化系に関連する疾患のリスクがあるかそれに罹患している対象は、任意の適切な治療薬で治療されてよい。一部の実施形態において、提供される方法は、説明される方法(例えば、バイオマーカーのセットのレベルの測定)のアウトプットに基づいて対象に対する治療を選択することを含む。
血漿カリクレイン結合物質(例えば結合タンパク質、例えばポリペプチド、例えば阻害性ポリペプチド、例えば抗体、例えば阻害性抗体、または他の結合物質(例えば小分子))は、様々な疾患および状態(例えば、血漿カリクレイン活性と関わる疾患および状態)に対して有用な治療薬である。例えば、一部の実施形態では、血漿カリクレイン活性と関わる疾患および状態は、遺伝性血管性浮腫(HAE)である。一部の実施形態において、血漿カリクレイン阻害剤などの血漿カリクレイン結合物質は、接触活性化系に関連する疾患のリスクがあるかそれに罹患している対象に投与される。
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一部の実施形態では、ブラジキニンB2受容体阻害剤(例えば、アンタゴニスト)が対象に投与される。例示的なブラジキニンB2受容体アンタゴニストには、ブラジキニンB2受容体への天然ブラジキニンの結合をブロックする10個のアミノ酸を含むペプチド模倣薬であるイカチバント(フィラジル(登録商標))が包含される。
一部の実施形態では、C1-INH補充薬などのC1エステラーゼインヒビター(C1-INH)が対象に投与される。例示的なC1-INH補充薬は公的に利用可能であり、これらには、例えば、ヒト血漿由来C1-INH(例えば、ベリナート(登録商標)およびシンライズ(登録商標))が包含される。
実施例1:HAE患者からのサンプルでは健康な個体に比べて異なって存在する代謝物の特定
遺伝性血管性浮腫の新規の代謝バイオマーカーを調査するために、HAEを有する患者から得られた血漿サンプルの代謝物組成を健康な個体から得られたサンプルの代謝物組成と比較して分析を実施した。20名の健康な個体ならびに疾患の静止状態の間の(「基礎的状態」)、および浮腫性発作中の(「発作」)、HAEを有する20名の患者からクエン酸血漿を採取した。サンプルを、検証済みの液体クロマトグラフィー-質量分析(LC-MS)法に供して、サンプル中に存在する代謝物を検出した。この分析により、1069種の異なる血漿代謝物が検出された。各代謝物の存在量をサンプル間で比較し、統計分析に供した。
HAE患者と健康な個体からのサンプルのメタボローム比較により、血漿サンプルにおいて検出されるレベルの疾患特異的な相違を示す、見込みのある代謝物がいくつか特定された。例えば、神経伝達物質であるセロトニンは、HAE患者からの血漿サンプルでは健康な個体からの血漿サンプルに比べて有意に上昇しており(P<0.05、ウェルチの2標本t検定)、特にHAE発作中に上昇していることが見出された(表4;図2のパネルA)。セロトニン前駆体であるトリプトファンは、HAE患者からの血漿サンプルでは健康な個体からの血漿サンプルに比べて低下していることが見出されたが、これは、HAEの間にセロトニン代謝が変化することをさらに示す。セロトニンの生成に関与する他の代謝物(例えば、インドール乳酸およびインドールプロピオン酸)もまた、HAE患者と健康な個体との間で有意に異なることが見出された(表4)。
メタボロミクス解析はまた、発作中のHAEを有する患者と比較して基礎的状態にあるHAEを有する患者の間で異なるレベルで存在する代謝物もいくつか特定した。アルドステロンの形成における中間体であるコルチコステロンは、HAE発作中に有意に低下していることが見出された(表9)。さらに、エイコサペンタエン酸、ミード酸およびステアリドン酸を含め、いくつかの多価不飽和脂肪酸は、発作中に基礎的状態の間と比べて有意に上昇していることが見出された(表10)。最後に、補酵素Aの補因子の2つの代謝前駆体(ニコチンアミドおよびパントテン酸)が発作中に基礎的状態の場合と比べて有意に上昇しているということが観察された(図10のパネルA~C)。
本明細書で開示される特徴は全て、任意の組み合わせで組み合わされてよい。本明細書で開示される特徴はそれぞれ、同じ目的、同等の目的または類似の目的を果たす代替的な特徴で置き換えられてよい。従って、特に明記しない限り、開示される特徴はそれぞれ、一般的な一連の同等または類似の特徴の一例に過ぎない。
当業者であれば、本明細書で説明される本開示の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識する、またはただの通例に過ぎない実験法を用いてそれらを確認することができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることを意図されず、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される通りである。
Claims (20)
- (i)接触活性化系に関連する疾患を有する、有することが疑われる、またはそのリスクがある、対象から得られた生体サンプルを用意することと、
(ii)表1から選択される少なくとも1種の代謝物バイオマーカーを含む代謝物バイオマーカーのセットのレベルを測定することと、
を含む、サンプルを分析するための方法であって、
前記少なくとも1種の代謝物バイオマーカーは、セロトニン、トリプトファン、インドール乳酸およびインドールプロピオン酸からなる群より選択されるセロトニンの生成に関与する代謝物を含み、
前記接触活性化系に関連する疾患は遺伝性血管性浮腫(HAE)である、
方法。 - 前記バイオマーカーのセットは、表1から選択される2~10種の代謝物バイオマーカーからなる、請求項1に記載の方法。
- 前記生体サンプルは血清サンプルまたは血漿サンプルである、請求項1または2に記載の方法。
- 前記HAEはI型HAEまたはII型HAEである、請求項1~3のいずれか1項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種の代謝物バイオマーカーはセロトニンである、請求項1~4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記代謝物バイオマーカーのセットは、
(i)脂肪酸アミド加水分解酵素活性に関連する代謝物;
(ii)過酸化脂質;
(iii)硫黄代謝に関与する代謝物;
(iv)ステロイド代謝に関与する代謝物;
(v)脂肪酸;または
(vi)補因子の前駆体;
をさらに含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。 - (i)前記脂肪酸アミド加水分解酵素活性に関連する代謝物バイオマーカーは、パルミチン酸アミド、オレイン酸アミドまたはリノール酸アミドである;
(ii)前記過酸化脂質は、9-ヒドロキシオクタデカジエン酸(9-HODE)、13-ヒドロキシオクタデカジエン酸(13-HODE)、9,10-ジヒドロキシ-12Z-オクタデセン酸(9,10-DiHOME)、12,13-ジヒドロキシ-9Z-オクタデセン酸(12,13-DiHOME)または19,20-ジヒドロキシ-4Z,7Z,10Z,13Z,16Z-ドコサペンタエン酸(19,20-DiHDPA)である;
(iii)前記硫黄代謝に関与する代謝物は、N-アセチルメチオニン、メチオニンスルホン、S-アデノシルホモシステイン、シスチンまたはシステインスルフィン酸である;
(iv)前記ステロイド代謝に関与する代謝物は、硫酸プレグネノロン、5α-プレグナン-3β,20β-ジオールモノサルフェート、プレグネン-ジオールジサルフェート、プレグンステロイドモノサルフェート、プレグナンジオール-3-グルクロニド、コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン、デヒドロイソアンドロステロンサルフェート(DHEA-S)、16a-ヒドロキシDHEA 3-サルフェート、エピアンドロステロンサルフェート、アンドロステロンサルフェート、4-アンドロステン-3β,17β-ジオールモノサルフェート、4-アンドロステン-3α,17α-ジオールモノサルフェート、4-アンドロステン-3β,17β-ジオールジサルフェート、5α-アンドロスタン-3α,17α-ジオールモノサルフェート、5α-アンドロスタン-3β,17β-ジオールジサルフェート、アンドロステロイドモノサルフェート、エチオコラノロングルクロニドおよびプレグナノロン/アロプレグナノロンサルフェートからなる群より選択される;
(v)前記脂肪酸は、エイコサペンタエン酸(EPA)、ミード酸またはステアリドン酸である;または
(vi)前記補因子の前駆体はニコチンアミドまたはパントテン酸である、
請求項6に記載の方法。 - ステップ(ii)は、質量分析、クロマトグラフィーまたはイムノアッセイを伴う、請求項1~7のいずれか1項に記載の方法。
- ステップ(ii)が質量分析を伴い、前記生体サンプルが前記質量分析の前に分離ステップに供される、請求項8に記載の方法。
- 前記分離ステップは、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーまたはキャピラリー電気泳動を含む、請求項9に記載の方法。
- 前記対象はヒト患者である、請求項1~10のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルが対照である対象の同じ代謝物バイオマーカーのセットのレベルから逸脱することが、前記対象が接触活性化系に関連する疾患を有することを示す、請求項1~11のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象は、前記疾患の治療を受けているヒト患者であり、前記方法は、前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて前記治療の有効性を評価することをさらに含み、前記対象の前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルが対照となる対象のものから逸脱することが前記治療の有効性を示す、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記対象の前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルが、対照である対象の同じ代謝物バイオマーカーのセットのレベルから逸脱する場合に、前記対象を前記疾患の治療の候補として特定することをさらに含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記ヒト患者は前記疾患の病歴を有する、請求項13に記載の方法。
- 前記代謝物バイオマーカーのセットは、コルチコステロン、エイコサペンタエン酸、ミード酸、ステアリドン酸、ニコチンアミドおよびパントテン酸からなる群より選択される1種以上の代謝物バイオマーカーを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて前記対象における疾患の発作のリスクを評価することをさらに含み、前記対象の前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルが対照となる対象のものから逸脱することが疾患の発作のリスクを示す、請求項15または16に記載の方法。
- 遺伝性血管性浮腫(HAE)を有する、有することが疑われる、またはそのリスクがある、対象のサンプルを分析するためのキットであって、
(i)表1から選択される第1の代謝物バイオマーカーに対して特異的な第1の結合物質と、
(ii)表1から選択される第2の代謝物バイオマーカーに対して特異的な第2の結合物質と、
を含み、前記第1の代謝物バイオマーカーと前記第2の代謝物バイオマーカーは異なり、前記第1の代謝物バイオマーカーは、セロトニン、トリプトファン、インドール乳酸およびインドールプロピオン酸からなる群より選択されるセロトニンの生成に関与する代謝物である、キット。 - 前記第1の結合物質に結合する第1の検出用物質と前記第2の結合物質に結合する第2の検出用物質とをさらに含む、請求項18に記載のキット。
- 前記第1の結合物質は、前記第1の代謝物バイオマーカーに対して特異的な抗体である、および/または前記第2の結合物質は、前記第2の代謝物バイオマーカーに対して特異的な抗体である、および/または前記第1の結合物質および前記第2の結合物質は、支持部材上に固定化されている、請求項18または19に記載のキット。
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