JP7222600B2 - 腫瘍細胞に特異的なキメラ抗原レセプター - Google Patents
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Description
「腫瘍」の用語は、新生物として医学的に公知である。全ての腫瘍ががん性であるわけではなく、良性腫瘍は隣接組織に浸潤せず、かつ身体全体に拡散しない。
本発明によるキメラ抗原レセプター(CAR)は、図1において実施例の方法により示される、膜貫通ドメイン及び/又は細胞内シグナル伝達ドメインに連結される抗原結合ドメインを含んでよい。
本発明の他の実施形態において、リガンドは、CLA、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8からなる群から選択される1種以上の抗原に特異的な少なくとも1種の抗原結合ドメインを発現する遺伝子操作された細胞(又はそれらの集団)である。
a)細胞試料を準備するステップ
b)前記細胞試料を遠心分離により調製するステップ
c)前記細胞、好ましくはT細胞、T細胞サブセット又はT細胞前駆細胞を、磁気分離するステップ
d)濃縮した前記細胞、好ましくはT細胞、T細胞サブセット又はT細胞前駆細胞を、調節剤を使用して活性化するステップ
e)前記細胞、好ましくはT細胞、T細胞サブセット又はT細胞前駆細胞を、遺伝的に改変して、開示された1種以上のCAR又はCAR/抗原の好ましい組み合わせを発現させるステップ
f)遺伝的に改変された前記細胞、好ましくはT細胞、T細胞サブセット又はT細胞前駆細胞を、培養容器中で増加させるステップ
g)培養した前記細胞、好ましくはT細胞、T細胞サブセット又はT細胞前駆細胞を、洗浄するステップ。
全ての前記ステップは、閉鎖及び滅菌系で実施されてよい。
本発明の他の実施形態は、がん細胞と、CLA、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8からなる群から選択される少なくとも2種の異なる抗原に特異的な少なくとも2種の異なる抗原結合ドメインを含むリガンドとを結合する方法である。言い換えれば、がん細胞は、2種の異なる抗原結合ドメインを含むリガンドと結合され、その際、第一の抗原結合ドメインは、CLA、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8からなる群から選択される少なくとも1種の抗原に特異的であり、かつ第二の抗原結合ドメインは、CLA、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8からなる群から選択される少なくとも1種の他の抗原に特異的である。好ましい組み合わせは、CLAとCD66c、及びCLAとTSPAN8を含む。
本発明の別の目的は、既に開示されているCARを発現する遺伝子操作された細胞の集団を、任意にComposol又はNaCl溶液のような製剤学的に許容されるキャリヤーと共に含む医薬組成物である。
開示された遺伝子操作された細胞の集団及び/又は遺伝子操作された細胞の集団を含む医薬組成物は、開示された標的分子を発現する細胞でのヒトのがん、特にヒト膵臓がんの治療のための方法において使用されてよい。
異種移植したヒト膵臓がん細胞でのCLA、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8の発現は、腫瘍微環境に依存せずに膵臓がん細胞でのこれらのマーカーの強い存在度を示す(図3)。さらに、全てのマーカーは、初代ヒト膵臓がん細胞(Epcam+と印される)で高レベルで再現性よく発現されるが、しかし、健常な腫瘍浸潤白血球(CD45+と印される)又は他の健康な組織常在細胞型(二重陰性(Double negative)と印される)では再現性よく発現されない。これらの結果を、ヒト膵臓がんにおける標的発現の免疫組織化学に基づく検出を使用してさらに検証した(図5)。
使用したリンカーは、図1において示されるCARの検出を可能にするエピトープ/タグを含んでよい。エピトープ/タグの例は、YOL、cMYC、又はHISである。膵臓がんの標的特異的結合断片は、CLA、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及び/又はTSPAN8に特異的な1種又は複数の抗体に由来する。ヒンジ領域は、例えばIgGドメイン、CD8α、又はCD28に由来してよく、CARの検出を可能にするエピトープ/タグを含んでよい。膜貫通ドメインは、3つのシグナル伝達ドメインに続くCD8α又はCD28に由来してよい。これらのドメインは、CD28、4-1BB、OX40、又はCD3ゼータに由来してよい。
2種以上の標的の認識を、1つのCAR分子上で複数の抗原結合部位を組み合わせることによって、又は1つの細胞で発現され、かつ組み合わせでのみ作用する複数のCAR分子によって、例えば単独で使用した場合に細胞活性化に対して非効率的であるそれぞれのCAR構築物のためのシグナル伝達ドメインを使用することによって解決できる(図2)。
CLAに特異的に結合する使用した抗体のイムノグロブリンの重鎖及び軽鎖の可変部のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号1及び配列番号2において示した。抗原結合について特異性を生じる関連部位は、配列中に下線を引いたIMGT(免疫グロブリン又は抗体のための国際ImMunoGeneTics情報システム)定義にしたがったCDRである。これらの配列又はCLAに特異性を有するこれらに由来する任意の配列を使用して、CAR認識CLAを作出することができる。配列番号1及び配列番号2で示される配列は、抗原CLAに特異的である配列の単なる例示のみである(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。他の配列を、抗体の又は抗原CLAに特異的でもあるCARの抗原結合ドメインを作出するために使用してよい。
CD142に特異的に結合する使用した抗体のイムノグロブリンの重鎖及び軽鎖の可変部のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号3及び配列番号4において示した。抗原結合について特異性を生じる関連部位は、配列中に下線を引いたIMGT(免疫グロブリン又は抗体のための国際ImMunoGeneTics情報システム)定義にしたがったCDRである。これらの配列又はCD142に特異性を有するこれらに由来する任意の配列を使用して、CAR認識CD142を作出することができる。配列番号3及び配列番号4で示される配列は、抗原CD142に特異的である配列の単なる例示のみである(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。他の配列を、抗体の又は抗原CD142に特異的でもあるCARの抗原結合ドメインを作出するために使用してよい。
CD73に特異的に結合する使用した抗体のイムノグロブリンの重鎖及び軽鎖の可変部のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号5及び配列番号6において示した。抗原結合について特異性を生じる関連部位は、配列中に下線を引いたIMGT(免疫グロブリン又は抗体のための国際ImMunoGeneTics情報システム)定義にしたがったCDRである。これらの配列又はCD73に特異性を有するこれらに由来する任意の配列を使用して、CAR認識CD73を作出することができる。配列番号5及び配列番号6で示される配列は、抗原CD73に特異的である配列の単なる例示のみである(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。他の配列を、抗体の又は抗原CD73に特異的でもあるCARの抗原結合ドメインを作出するために使用してよい。
CD49cに特異的に結合する使用した抗体のイムノグロブリンの重鎖及び軽鎖の可変部のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号7及び配列番号8において示した。抗原結合について特異性を生じる関連部位は、配列中に下線を引いたIMGT(免疫グロブリン又は抗体のための国際ImMunoGeneTics情報システム)定義にしたがったCDRである。これらの配列又はCD49cに特異性を有するこれらに由来する任意の配列を使用して、CAR認識CD49cを作出することができる。配列番号7及び配列番号8で示される配列は、抗原CD49cに特異的である配列の単なる例示のみである(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。他の配列を、抗体の又は抗原CD49cに特異的でもあるCARの抗原結合ドメインを作出するために使用してよい。
CD66cに特異的に結合する使用した抗体のイムノグロブリンの重鎖及び軽鎖の可変部のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号9及び配列番号10において示した。抗原結合について特異性を生じる関連部位は、配列中に下線を引いたIMGT(免疫グロブリン又は抗体のための国際ImMunoGeneTics情報システム)定義にしたがったCDRである。これらの配列又はCD66cに特異性を有するこれらに由来する任意の配列を使用して、CAR認識CD66cを作出することができる。配列番号9及び配列番号10で示される配列は、抗原CD66cに特異的である配列の単なる例示のみである(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。他の配列を、抗体の又は抗原CD66cに特異的でもあるCARの抗原結合ドメインを作出するために使用してよい。
CD104に特異的に結合する使用した抗体のイムノグロブリンの重鎖及び軽鎖の可変部のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号11及び配列番号12において示した。抗原結合について特異性を生じる関連部位は、配列中に下線を引いたIMGT(免疫グロブリン又は抗体のための国際ImMunoGeneTics情報システム)定義にしたがったCDRである。これらの配列又はCD104に特異性を有するこれらに由来する任意の配列を使用して、CAR認識CD104を作出することができる。配列番号11及び配列番号12で示される配列は、抗原CD104に特異的である配列の単なる例示のみである(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。他の配列を、抗体の又は抗原CD104に特異的でもあるCARの抗原結合ドメインを作出するために使用してよい。
CD318に特異的に結合する使用した抗体のイムノグロブリンの重鎖及び軽鎖の可変部のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号13及び配列番号14において示した。抗原結合について特異性を生じる関連部位は、配列中に下線を引いたIMGT(免疫グロブリン又は抗体のための国際ImMunoGeneTics情報システム)定義にしたがったCDRである。これらの配列又はCD318に特異性を有するこれらに由来する任意の配列を使用して、CAR認識CD318を作出することができる。配列番号13及び配列番号14で示される配列は、抗原CD318に特異的である配列の単なる例示のみである(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。他の配列を、抗体の又は抗原CD318に特異的でもあるCARの抗原結合ドメインを作出するために使用してよい。
TSPAN8に特異的に結合する使用した抗体のイムノグロブリンの重鎖及び軽鎖の可変部のアミノ酸配列を、それぞれ配列番号15及び配列番号16において示した。抗原結合について特異性を生じる関連部位は、配列中に下線を引いたIMGT(免疫グロブリン又は抗体のための国際ImMunoGeneTics情報システム)定義にしたがったCDRである。これらの配列又はTSPAN8に特異性を有するこれらに由来する任意の配列を使用して、CAR認識TSPAN8を作出することができる。配列番号15及び配列番号16で示される配列は、抗原TSPAN8に特異的である配列の単なる例示のみである(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。他の配列を、抗体の又は抗原TSPAN8に特異的でもあるCARの抗原結合ドメインを作出するために使用してよい。
75.000 HEK 293T細胞を、48ウェル中に播種した。細胞を、MACSfectinトランスフェクションプロトコルを使用して24時間後に0.5μgのプラスミドでトランスフェクトした。細胞を、トランスフェクションの48時間後に、1mMのEDTAを補ったPBSを使用して分離した。1種のプラスミドでトランスフェクトした細胞の3分の1を、抗CD271抗体(Miltenyi Biotec GmbH)で推奨されるプロトコルにしたがって染色した。別の3分の1を、30分4℃で、ヤギで生産した抗マウスIgG(Fabに特異的)抗体(Sigma Aldrich)で、10μg/mlの抗体濃度でインキュベートした。洗浄ステップ後に、細胞を、ニワトリで生産した抗ヤギIgG(H+L)吸着処理二次抗体(Thermo Fisher Scientific)で、30分間4℃で、10μg/mlの抗体濃度でインキュベートした。残りの3分の1を、バックグラウンド対照として二次抗体で記載されているように単独で染色した。試料を、MACSQuant 10分析器を使用して測定した。図6Aはトランスフェクション効率及び構築発現の読み出しとして表面上でLNGFRを発現する細胞の割合を示す。図6Bは表面上でのCAR構築を発現する細胞の割合を示す。いくつかの例外を除いて、全てのCAR分子をうまく発現できた。
膵臓がんに特異的なCARを、ヒトPGKプロモーターの制御下で、第三世代SIN-レンチウイルスベクター構築物にクローニングした。この発現プラスミド並びに構造タンパク質gag-pol、rev及びVSV-Gエンベロープタンパク質をコードするさらなるプラスミドでのHEK293T細胞の一過性トランスフェクションは、上清へのウイルスベクター粒子の放出をもたらした。続いて、そのウイルスベクター粒子を、低速遠心分離によって濃縮し、-70℃で保存した。
一次T細胞を、ドナーアフェレーシス又はバフィコート試料からマイクロビーズ(MicroBeads)及びMACS technology(登録商標)(Miltenyi Biotec GmbH、Germany)を使用して単離し、90%を超える純度(CD3+細胞)に達した。磁気的に濃縮した細胞を、洗浄し、そして200 IU/mLのヒト組換えIL-2(Miltenyi Biotec GmbH、Germany)を補ったTexMACS培地で再懸濁した。そして、そのT細胞を、GMP TransAct CD3/CD28試薬(Miltenyi Biotec GmbH、Germany)の添加により刺激した。
1種以上の膵臓がんに特異的な標的を発現する細胞又はこれらの標的を発現しない細胞を、5~24時間、膵臓がんに特異的なCARを発現する増加させたT細胞で、又は対照として非トランスダクションT細胞で、様々なエフェクターと標的細胞との割合でインキュベートした。特定の標的細胞の死滅を、フローサイトメトリーによって分析した。代わりに、エフェクター細胞を、標的に陽性又は陰性である細胞株で再刺激した。サイトカイン生産(IFN-γ、IL-2、TNF-α)及び脱顆粒(CD107a)を、フローサイトメトリーによって分析した。膵臓がんに特異的なCARを持つT細胞のみが、標的細胞を死滅させることができ、増加したサイトカイン生産及び脱顆粒マーカーのアップレギュレーションを示した。
CLAを認識するCARに特異的な抗原結合ドメインについて、配列番号17又は配列番号18のアミノ酸配列を有するscFv`sを使用した(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。
CD142を認識するCARに特異的な抗原結合ドメインについて、配列番号19又は配列番号20のアミノ酸配列を有するscFv`sを使用した(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。
CD73を認識するCARに特異的な抗原結合ドメインについて、配列番号21又は配列番号22のアミノ酸配列を有するscFv`sを使用した(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。
CD49cを認識するCARに特異的な抗原結合ドメインについて、配列番号23又は配列番号24のアミノ酸配列を有するscFv`sを使用した(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。
CD66cを認識するCARに特異的な抗原結合ドメインについて、配列番号25又は配列番号26のアミノ酸配列を有するscFv`sを使用した(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。
CD104を認識するCARに特異的な抗原結合ドメインについて、配列番号27又は配列番号28のアミノ酸配列を有するscFv`sを使用した(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。
CD318を認識するCARに特異的な抗原結合ドメインについて、配列番号29又は配列番号30のアミノ酸配列を有するscFv`sを使用した(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。
TSPAN8を認識するCARに特異的な抗原結合ドメインについて、配列番号31又は配列番号32のアミノ酸配列を有するscFv`sを使用した(配列はアミノ酸の1文字コードで示される)。
ヒト膵臓腺がん組織を分離し、染色し、そして分析した。図6Aは、一般的なゲーティング戦略を示す:デブリ排除の後に、死滅細胞をヨウ化プロピジウム染色で排除した。望ましくないダブレットを、前方散乱のための範囲に対して高さをプロットすることによって排除した。EpCAM+、CD45+及びCD45-/EpCAM-の細胞を区別し、そして標的に特異的なPE又はAPC連結抗体で分析した。図6Bは、一次ヒト膵臓がん細胞でのCLAと、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8との同時発現を示す。結果は、二重標的化のための前提条件であるこれらのマーカー間の強い同時発現を示す(図8A及びB)。
Claims (11)
- CLAに特異的な抗原結合ドメインと、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8からなる群から選択される抗原に特異的な1種以上の抗原結合ドメインとを組みあわせて含む、キメラ抗原レセプター(CAR)。
- 前記CARが、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び/又は細胞内シグナル伝達ドメインを含み、かつCLAに特異的な抗原結合ドメインと、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8からなる群から選択される抗原に特異的な1種以上の抗原結合ドメインとを組みあわせて含み、これらは、同一又は異なる膜貫通ドメイン及び/又は細胞内シグナル伝達ドメインに連結されていることを特徴とする、請求項1に記載のキメラ抗原レセプター(CAR)。
- 前記膜貫通ドメインが、4-1BB、CD8及び/又はCD28の膜貫通ドメインの配列を含み、細胞内シグナル伝達ドメインが、CD28、CD137及びCD3ゼータの1種以上の細胞内シグナル伝達ドメインの配列を含むことを特徴とする、請求項1または2に記載のキメラ抗原レセプター(CAR)。
- 前記CARが、CLAに特異的な抗原結合ドメインと、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8からなる群から選択される抗原に特異的な1種以上の抗原結合ドメインを組みあわせて発現する遺伝子操作された細胞であることを特徴とする、請求項1から3までのいずれか1項に記載のキメラ抗原レセプター(CAR)。
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載のキメラ抗原レセプター(CAR)とがん細胞をin vitroで結合する方法。
- 前記CARが、CLA、CD142、CD73、CD49c、CD66c、CD104、CD318及びTSPAN8からなる群から選択される少なくとも2種の異なる抗原に特異的な少なくとも2種の異なる抗原結合ドメインを含むことを特徴とする、請求項5に記載のがん細胞をin vitroで結合する方法。
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載の少なくとも1種のキメラ抗原レセプター(CAR)を発現する遺伝子操作された細胞の集団。
- ヒトのがんの治療のための請求項7に記載の遺伝子操作された細胞の集団。
- 請求項1から4までのいずれか1項に記載のキメラ抗原レセプター(CAR)を発現する遺伝子操作された細胞の集団を含む医薬組成物。
- ヒトのがんの治療のための請求項9に記載の医薬組成物。
- 化学療法剤、放射線、又は免疫調節剤と組み合わせた、ヒトのがんの治療のための請求項9に記載の医薬組成物。
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