JP7221213B2 - 多官能性タンパク質 - Google Patents
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Description
PD-1(プログラム細胞死1)およびその受容体PD-L1、PD-L2は、T細胞活性の重要な調節因子である(OkazakiおよびHonjo、2007年)。他の細胞の表面のPD-L1/2へのT細胞の表面のPD-1の結合はT細胞の阻害を引き起こし、それは、ヒトにおいて自己免疫性疾患を回避し、免疫寛容をもたらす過程で重要な役割を演ずる。対照的に、免疫応答、T細胞の表面でPD1に結合するために腫瘍細胞それ自体において、または腫瘍微小環境においてPD-L1/L2を発現させることによる腫瘍逃避を抑制する目的、負のシグナルを伝達し、T細胞機能の減退およびT細胞の消耗に導く目的を達成するために、腫瘍細胞はPD1/PD-L1チェックポイントの自己調節機構を利用する(Freemanら、2000年;Keirら、2008年;Parryら、2005年)。したがって、研究者らは、それぞれの抗原に結合するためのPD-1またはPD-L1抗体の使用を探求し、腫瘍を標的にする間T細胞のPD1チェックポイント経路を遮断した。結果は、この方法がT細胞活性を有意に増加させ、病原微生物 がんへの体の抵抗性を強化することができることを示した(Topalianら、2012年;Yanan Guoら、2016年)。いくつかの臨床試験が、メラノーマ(Choら、2016年;Hamidら、2013年)、多発性骨髄腫(Badrosら、2015年)、白血病(Porkkaら、2014年)(特許出願第200380109929.8号、201310258289.2号、201180019629.5号)に対するPD-1/PD-L1抗体による優れた治療効果を実証している。
Claims (28)
- 主ペプチド鎖としてのポリペプチド鎖Xと補助ペプチド鎖Yを含むヘテロダイマーであるタンパク質であって、
前記補助ペプチド鎖Yは、抗原3結合ドメインR4と、主ペプチド鎖X連結ドメインR5とを含むか、または、前記補助ペプチド鎖Yは、主ペプチド鎖連結ドメインR5であり;
前記ポリペプチド鎖Xは、抗原1結合ドメインR1、補助ペプチド連結ドメインR2、および抗原2結合ドメインR3を含み;
前記補助ペプチド連結ドメインR2は、サイトカイン、またはサイトカイン受容体のサイトカイン結合ドメインであり;
前記主ペプチド鎖連結ドメインR5は、前記ペプチド鎖Xの中の補助ペプチド鎖連結ドメインR2と互いに結合し;
前記抗原2結合ドメインR3は、T細胞のCD3を認識する受容体または抗体であるか、または、前記抗原2結合ドメインR3は、NK細胞のCD16を認識する受容体または抗体である、
タンパク質。 - 前記抗原1結合ドメインR1の位置および前記抗原2結合ドメインR3の位置が交換可能であり、または、
前記抗原1結合ドメインR1の位置および前記抗原3結合ドメインR4の位置が交換可能であり、または、
前記抗原2結合ドメインR3の位置および前記抗原3結合ドメインR4の位置が交換可能である、
請求項1に記載のタンパク質。 - 前記補助ペプチド鎖連結ドメインR2および前記主ペプチド鎖連結ドメインR5が、相互にサイトカインおよびそれらの受容体サブユニットの対である、請求項1または2に記載のタンパク質。
- 前記サイトカインがγcファミリーサイトカインであり、前記γcファミリーサイトカインが、IL2、IL4、IL7、IL9、IL15またはIL21である、請求項1~3のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記サイトカインおよびその受容体サブユニットが、IL15およびIL15RαまたはIL4およびIL4Rαからなる群より選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記抗原3結合ドメインR4が結合する抗原3は、以下のがん:脳がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、肝がん、腎臓がん、リンパ腫、白血病、肺がん、メラノーマ、転移性メラノーマ、中皮腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、皮膚がん、胸腺腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および子宮がんに関連した抗原のいずれか1つから選択され;
前記抗原1結合ドメインR1が結合する抗原は、以下のがん:脳がん、膀胱がん、乳がん、子宮頸がん、結腸直腸がん、肝がん、腎臓がん、リンパ腫、白血病、肺がん、メラノーマ、転移性メラノーマ、中皮腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、前立腺がん、膵臓がん、腎臓がん、皮膚がん、胸腺腫、肉腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および子宮がんに関連した抗原のいずれか1つから選択される、
請求項1~5のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記がんに関連した抗原は、以下の抗原:CD123、CD19、CD20、CD22、CD37、ROR1、メソテリン、CD33/IL3Ra、c-Met、BCMA、PSMA、EGFRvIII、GD-2、NY-ESO-1、MAGEA3、β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、AFP、RAGE-1、MN-CA IX、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、RU1、RU2(AS)、hsp70-2、M-CSF、PSA、PAP、LAGE-1a、p53、プロステイン、PSMA、Her2/neu、テロメラーゼ、PCTA-1、MAGE、ELF2M、IGF-I、IGF-II、IGF-I受容体、BCR-ABL、E2A-PRL、H4-RET、1GH-IGK、MYL-RAR、GP100、Mart1、TSP-180、MAGE-4、MAGE-5、MAGE-6、RAGE、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、TAG-72、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、K-ras、β-カテニン、CDK4、Mum-1、p15、p16、43-9F、5T4、791Tgp72、β-HCG、BCA225、BTAA、CA 125、CA 15-3\CA 27.29\BCAA、CA 195、CA 242、CA-50、WT1、CD68、FGF-5、G250、EpCAM、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV 18、NB/70K、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP、p53、Ras、TPS、エプスタインバー疾患抗原EBVA、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6、ヒトパピローマウイルス(HPV)E7、Her2、PDL1、または上記抗原に由来する短いペプチドとのMHCの複合体のうちの1つである、
請求項6に記載のタンパク質。 - 前記がんに関連した抗原が、以下の抗原:CD19、CD20、CD22、CD123、CD33/IL3Ra、Her2、PDL1、GP100、Mart1、BCMA、WT-1、NY_ESO-1、または上記抗原に由来する短いペプチドとのMHCの複合体のうちのいずれか1つから選択される、請求項7に記載のタンパク質。
- 前記がんに関連した抗原が、以下の抗原:CD19、CD20、CD22、Her2、PDL1、WT-1、GP100、Mart1、BCMA、NY_ESO-1、または上記抗原に由来する短いペプチドとのMHCの複合体のうちのいずれか1つから選択される、請求項8に記載のタンパク質。
- 前記抗原1結合ドメインR1が、抗原結合抗体、抗原結合リガンド、抗原結合受容体または抗原結合機能を有するペプチドであり、
前記抗原結合抗体が、インタクトな免疫グロブリン、抗体Fc、抗体Fab、抗体VHもしくはVHH、抗体VL、またはscFvのうちいずれかの完全長ペプチド鎖もしくは部分的ペプチド鎖であり、
前記抗原結合リガンドまたは前記抗原結合受容体が、受容体またはリガンドのうちいずれかの完全長ペプチド鎖もしくは部分的ペプチドである、請求項1~9のいずれか一項に記載のタンパク質。 - 前記ポリペプチド鎖Xの各構成成分または前記タンパク質の主ペプチド鎖の各構成成分または補助ペプチド鎖の各構成成分が、1~20のアミノ酸残基からなるポリペプチドリンカーによって連結されている、請求項1~10のいずれか一項に記載のタンパク質。
- 前記ポリペプチドリンカーがグリシンおよび/またはセリンに富む、請求項11に記載のタンパク質。
- 前記抗原1結合ドメインR1が、抗CD19-ScFvもしくは抗MHC/GP100-VHHもしくは抗MHC/Mart1-VHHもしくは抗MHC/WT1、もしくはPD1の細胞外領域、もしくは抗CD22-ScFv、もしくは抗CD3-ScFvもしくは抗CD16-ScFvであり;または、
前記補助ペプチド連結ドメインR2が、IL15RαsushiもしくはIL4Rα-N-FN3もしくはIL15もしくはIL4であり;または、
前記抗原2結合ドメインR3が抗CD3-ScFvもしくは抗CD16-ScFvもしくは抗CD19-ScFvもしくは抗MHC/GP100-VHHもしくは抗MHC/Mart1-VHHもしくは抗WT1もしくはPD1の細胞外領域もしくは抗CD22-ScFvであり;または、
前記抗原3結合ドメインR4が、PD1の細胞外ドメインもしくは抗MHC/GP100-VHHもしくは抗CD22-ScFvもしくは抗CD19-ScFvもしくは抗MHC/Mart1-VHHもしくは抗MHC/WT1もしくは抗CD3-ScFvもしくは抗CD16-ScFvであり;または、
前記主ペプチド鎖連結ドメインR5が、IL15もしくはIL4もしくはIL15RαsushiもしくはIL4Rα-N-FN3であり、
抗CD19-ScFvのアミノ酸配列が配列1であり、前記IL15Rαsushiのアミノ酸配列が配列2であり、前記抗CD3-ScFvのアミノ酸配列が配列3であり、PD1の細胞外領域のアミノ酸配列が配列4であり、IL15のアミノ酸配列が配列5であり、抗MHC/GP100-VHHのアミノ酸配列が配列10であり、抗MHC/Mart1-VHHのアミノ酸配列が配列11であり、抗MHC/WT1-VHのアミノ酸配列が配列12であり、IL4Rα-N-FN3のアミノ酸配列が配列13であり、抗CD16-ScFvのアミノ酸配列が配列14であり、抗CD22-ScFvのアミノ酸配列が配列15であり、IL4のアミノ酸配列が配列16である、
請求項12に記載のタンパク質。 - 前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列8であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列9であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列17であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列9であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列17であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列18であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列19であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列9であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列8であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列20であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列21であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列9であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列22であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列9であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列23であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列24であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列25であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列26であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列27であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列28であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列29であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列9であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列30であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列31であり;または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列21であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列5であり、または
前記タンパク質の前記主ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列8であり、前記補助ペプチド鎖のアミノ酸配列が配列5である、請求項13に記載のタンパク質。 - 請求項1~14のいずれか一項に記載のタンパク質をコードする核酸分子であって、主ペプチド鎖をコードする核酸分子および補助ペプチド鎖をコードする核酸分子を含む核酸分子。
- 請求項15に記載の核酸分子を含有する組換えベクター。
- 請求項15に記載の核酸分子を含有する発現カセット。
- 請求項15に記載の核酸分子を含有する組換え微生物株。
- 請求項15に記載の核酸分子を含有する組換えウイルス。
- 請求項15に記載の核酸分子を含有する細胞。
- 前記細胞が、原核細胞、酵母細胞または哺乳動物細胞である、請求項20に記載の細胞。
- 前記タンパク質の抗原を発現する標的細胞の、免疫細胞による阻害または死滅を媒介する製品を調製するための、請求項1~14のいずれか一項に記載のタンパク質の使用。
- 前記タンパク質の抗原を発現する標的細胞の、免疫細胞による阻害または死滅を媒介する製品を調製するための、請求項15に記載の核酸分子の使用。
- 前記タンパク質の抗原を発現する標的細胞の、免疫細胞による阻害または死滅を媒介する製品を調製するための、請求項16に記載の組換えベクターの使用。
- 前記タンパク質の抗原を発現する標的細胞の、免疫細胞による阻害または死滅を媒介する製品を調製するための、請求項18に記載の組換え微生物株の使用。
- 前記タンパク質の抗原を発現する標的細胞の、免疫細胞による阻害または死滅を媒介する製品を調製するための、請求項19に記載の組換えウイルスの使用。
- 前記タンパク質の抗原を発現する標的細胞の、免疫細胞による阻害または死滅を媒介する製品を調製するための、請求項20または21に記載の細胞の使用。
- 前記免疫細胞が、T細胞もしくはNK細胞である、請求項22~27のいずれか一項に記載の使用。
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