JP7212678B2 - 診断用デバイスおよびシステム - Google Patents
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Description
デバイスは、わずかなコンポーネントを備えて、コンパクトでポータブルであり、ならびに/または、
レプリケーションおよび適切な制御によって、5つ以上の種から、単一のまたは複数のターゲット核酸、たとえば、RNA(リボ核酸)など、もしくは、他のマイクロ生物学的なエンティティー、たとえば、ウィルスのRNAを検出および定量化するための能力を有しており、ならびに/または、
複数のRNAをアッセイするための能力を有しており、ならびに/または、
デバイスの主要なパーツは、完全に人工のものであり(たとえば、酵素的な試薬がない)、再現性、安定性、および簡単な物流を可能にし、ならびに/または、
使い捨てとなるのに十分に安価であり、ならびに/または、
デバイスリーダーは、サービスエンジニアに対する必要性を回避する。
チャネルによってリンクされているリザーバーそれぞれを備えた一連のアッセイステージと、
随意的にビーズに取り付けられている検体を検出するためのセンサーまたはセンサーへのインターフェースを含むアッセイステージのうちの少なくとも1つと
を含む。
リーダーは、
デバイスを受け入れるためのサポートと、
デバイスのアッセイステージを通してビーズを搬送するための駆動装置に配置された磁石と、
熱源と、
デバイスのセンサー、または、デバイスのセンサーインターフェースと連結するためのセンサーとの接続の手段と、
コントローラーと
を含む。
その方法は、
ライセートステージの中へサンプルを導入し、ライセートステージの中のサンプルを溶解し、検体を提供するステップ、または、以前に溶解された検体をデバイスの中へ導入するステップと、
デバイスの中のアッセイステージを通して検体を搬送するステップであって、リーダーユニットのステージの移動および温度は制御されている、ステップと、
センサーにおいて検体を検出するステップと
を含む。
診断用デバイスは、リーダーの中に挿入するためのカートリッジの形態になっており、それは、検体の移動および加熱を提供し、リーダーおよびカートリッジは、診断用システムを一緒に提供する。システムは、プロセッサーを有する使い捨てのカートリッジがリーダーユニットを制御し、リーダーユニットおよびそのメンテナンスを簡単化するようになっている。
101 0.6mmの(より一般的には、好ましくは、0.5mmから1.0mmの範囲にある)内部直径を有するプラスチックアッセイチューブ、
102 血液入口部、
103 溶解チャンバー、
104 固体のワックスおよびビーズマトリックスプラグ
105、106 双極子磁石、
107 第1の洗浄チャンバー、
108 第1の油バリア(166)、
109 PNAプローブ2取り付けチャンバー、
110 第2の油バリア、
111 第2の洗浄チャンバー、
112 第3の油バリア、
113 センシングチャンバー、
114 接触パッドまたはフィンガー、このケースでは、金メッキされている、
115 チップ114のキャパシタンスセンサー、
116 マイクロ流体のカプセル、
117 CMOSチップ、
118 除去可能なゴムプラグ、および、
119 誘導コイルヒーター。
デバイスの下にあるホットプレートは、サンプルの中に存在する全血および/または任意のウィルスのエンベロープもしくはカプシドの溶解を支援するために使用される。また、溶解セクションを加熱するこの行為は、ワックスおよびビーズマトリックスプラグ104を溶融する。このワックス/ビーズマトリックスは、直径が~1μmの磁気ビーズ(「輸送ビーズ」または「Tビーズ」)を含有する。ビーズは、特定のターゲットNA検体を捕獲するために選択されたコーティング、たとえば、共有結合したPNAプローブなどを有している。図2を参照されたい。図2では、Tビーズへのプローブ1の取り付けが示されており、捕獲されたNAの2つのストランドが示されている。
別の実施形態では、ライセートベッセル(100μl~1ml)が、アッセイチューブの端部に貼り付けられ、チューブセグメント103の代わりにライセートステージを提供することが可能である。これは、たとえば、WO2015086652に説明されているように、たとえば、おおよそ2分から5分の範囲にある時間期間にわたって、60℃から99.5℃の範囲にある温度で加熱することによって、サンプルを溶解させる。
外部磁石105および106を使用して、Tビーズは、集中させられたおよびエンリッチ化されたNAが取り付けられている状態で、水性洗浄リザーバー107の中へ引っ張り込まれる。ここで、Tビーズは、外部磁石を使用してアクティブに混合され、ワックスバリアを通して運搬された可能性のある任意の非ターゲット生物学的な材料を解放する。次いで、Tビーズは、再度凝集させられ、第1の油相108を通して引っ張られる。
検体の洗浄が完了すると、磁石105および106は、洗浄されたTビーズを、次のアッセイステージへ、第1の油バリア108を通してリザーバー109の中へ移動させる。この油は、シリコンなどのような低粘度油であることが可能であり、低粘度油を通して、ビーズは、とりわけ容易にトラベルすることが可能である。リザーバー109は、PNAプローブ(プローブ2)を含有しており、PNAプローブ(プローブ2)は、オリジナルのプローブ1とは異なるターゲットNAのセクションに相補的になっている。この実施形態では、リポータープローブ2は、リポータービーズ(Rビーズ)に共有結合される。
Tビーズが外部磁石によってリザーバー111の中へ移動させられると、ビーズは、再度混合され、溶液の中へ分離され、今回は、以前の捕獲フェーズから通して運搬されてきた可能性のある任意の取り付けられていないRビーズを解放する。次いで、Tビーズは、再度凝集され、油バリア112を通して別のリザーバー113の中へ引っ張られ、別のリザーバー113は、チップ114に半導体センサー115を含む。ここで、NAターゲットに対するRビーズの1:1比率が存在している。これは、プローブ1-ターゲットNA-プローブ2サンドイッチによってTビーズが繋ぎ止められている場合には、Rビーズだけがリザーバー111からリザーバー113へ到着することができるからである。
複数のNAターゲットが、たとえば、2つのタイプのウィルスを同時に検出するために、上記のアプローチを使用して並列にターゲットにされ得るということが理解されることとなる(HIV_Tビーズ-HIV_プローブ1-HIV_ターゲットNA-HIV_プローブ2-HIV_Rビーズ;HCV_Tビーズ-HCV_プローブ1-HCV_ターゲットNA-HCV_プローブ2-HCV_Rビーズ)。これは、2つのタイプのRビーズがセンサーに到着するということを結果として生じさせる。センサーは、それぞれのタイプのRビーズの量を決定することが可能である。
1つの実施形態では、センサーは、多層内部回路を備えたモノリシックICであり、多層内部回路は、データの通信のために、および、パワーを受け取るために、パッドに接続されており、また、容量電極などのようなセンサーに接続されており、すべては、製作プロセスから一体化されている。センサーチップ114は、この例では、CMOS半導体キャパシタンスセンサーチップであり、アッセイチューブ101の端部において、カプセル化されたマイクロ流体の構造体の中に装着されている。それは、高分解能のシグマ-デルタのキャパシタンス-トゥー-デジタルコンバーター、キャリブレーションメモリー、および、I2Cシリアル通信を含むデジタル処理回路を含有している。4つの金フィンガー(VDD、GND、Sclk、SDa)を備えた突出部117が、チップを外部リーダーまたはコンピューターに接続する。ワイヤーボンディング;PCB、UVポリマー;マイクロ流体のチップを電気的接続およびシールするためのスルーチップビアおよび液体金属の使用を含む、マイクロ流体の中のCMOSチップのパッケージングに関するさまざまな方法が知られている(Datta-Chaudhuriら 2014 Lab Chip,14,1753およびその中の参照文献)。そのようなマイクロ流体の開発において、センサーチップ117への電気的接続は、チップ117へのマイクロ流体のチャネルをシールすることが要件であるので問題であり、このプロセスは、ボンドワイヤー接続に損傷を与える可能性があり、または、いくつかの試薬とは不適合である可能性のある材料とのグロビング(globbing)を必要とする可能性がある。センサーエリアから離れるように接続を延在するようにセンサーチップ117を設計することによって、外側の接続が簡単化され、エラストマーコネクター(たとえば、Zebra(登録商標)ストリップ)または異方性接着剤(たとえば、3M 9703)の使用を可能にし、チップを突出しているコネクターに接続する。
以下は、レトロウィルスDNAの特定の問題を取り扱う簡単な方式からより複雑な方式までのアプローチの範囲を説明している。それらは、すべて液体サンプルを提供し、液体サンプルは、全血から血清にわたることが可能である。
図5は、デバイス160を示しており、図6から図8は、デバイス175を示しており、それらは、図9から図14に示されているように、リーダーユニット200の中への挿入のための、射出成形された完全に一体化されたシールされたカートリッジの2つの実施形態である。2つのデバイスの同様のパーツは、同じ参照番号によって示されている。リザーバー161、162、163、164が形成されており、チャネル166および171によって接合されており、チャネル166および171を通ってビーズがトラベルする。チャネルは、垂直方向になっており、それらは、テフロン(商標)によってコーティングされ得る。角部は、丸みを帯びており、滑らかなビーズ移動を促進させる。マイクロ流体のインターフェースは、滑らかな幅の狭くなった垂直方向の入口部および出口部によって設計されており、デバイスが傾けられた場合でもこれらを横切る油/水バリアの完全性を維持する。要約すると、主要なパーツは、
161 第1の洗浄チャンバー、
162 PNAプローブ2取り付けチャンバー、
163 第2の洗浄チャンバー、
164 センサーステージ
165 固体のワックスおよびビーズマトリックスプラグ、
166 第2および第4のワックス/油バリア、
167 血液入口部、
168 CMOSチップ、および、
169 接触パッドまたはフィンガー(このケースでは、金メッキされている)。
171 第1および第3のワックス/油バリア。
149 廃棄領域、
170 空気フィルター、
176 ピストン、
177 ピストンアクチュエーター、
178 洗浄バッファーリザーバー、および、
179 ガス膨張チャンバー。
リザーバー164の中のセンサーチップの上方の液体の柱が、ピストン176の穏やかな振動および圧力によって、センサー表面を横切って何度も穏やかに移動させられ、ピストン176は、スクリューアクチュエーター177によって駆動され、スクリューアクチュエーター177は、外部リーダーユニットと係合している。これは、インキュベーション期間(5~30分)の間にビーズの穏やかな液体混合を引き起こし、32個のセンサーへのビーズテザリングを促進させる。それぞれのセンサーに取り付けられているRビーズの数は、初期には、サンプルの中のRNAの数に比例している。テザリングの後に、液体が、次いで、ピストン176の圧力によって、空気(または、乾燥窒素)を含有する膨張チャンバー179の中へ、センサー表面から除去される。洗浄溶液178が、センサーの上方のガスへ押し進められる。ガスがセンサーの上方にあるときに、「乾燥」キャパシタンス読み値が、前のようにとられ、また、100ビーズよりも小さい定量下限がとられる。この例示的なイメージに関して、図2(c)を再度参照されたい。
再び図12から図14を参照すると、作動システムは、外部磁界の係合を調節し、リーダーの中のサブアッセンブリである。1つの実施形態は、X軸、Y軸、およびZ軸におけるアームメカニズムの精密な移動のためのリニアアクチュエーターの使用を伴う。アームは、2つに分岐されており(カートリッジシステムのそれぞれの側に1つ)、それぞれ、カートリッジシステムのLEFT側およびRIGHT側から約2cm離して置かれている。アームには、少なくとも3つの永久磁石が装着されており、それは、たとえば、Neodymium Rare Earth Magnet Apex Magnets M12x12CON;M20Wdg;M121418diamRである。これらの磁石は、それらがカートリッジの中心から等距離のそれらの中立な位置に設定されているときに、カートリッジの正味磁界が最小になるように、アームに装着されている。しかし、アームがX軸においてプラス方向またはマイナス方向に作動させられるときには、一方のまたは他方のアームの磁石が係合され、その磁界の中の任意の磁気ビーズが、それに向けて引き出される。アームはY軸およびZ軸においても移動させられ得るので、ビーズは、マイクロ流体の中で3次元に正確に移動させられ得る。
1つの例では、カートリッジプロセッサーは、リーダーの動作を駆動し、適当なアッセイを実施する。
システムは、AlexaまたはGoogle Homeなどのようなプラットフォームと互換性があることが可能である。これは、遠隔の臨床医が、報告されたデータにデバイスから直接的に正確にアクセスすることを可能にする。これは、遠隔の臨床医が患者によるテストを追跡し、即座にまたは長期にわたってのいずれかに実施されるべきさらなるテストに対するインストラクションを渡すことを可能にすることができる。また、それは、ユーザーに送達されることが必要とされるさらなるテストの自動化された順序付けを可能にすることとなる。また、そのようなプラットフォームへの接続は、音声による命令または視覚的な命令がリーダーデバイスに発行されることを可能にすることができる。
図15は、3Dプリンティング構造に適切な導管およびリザーバー300の代替的なアッセイカートリッジの物理的な配置を示している。これは、溶解チャンバー302ならびにステージ310、311、312、および314を有しており、ステージ310、311、312、および314は、他の実施形態のアッセイステージと同じ機能を果たしており、3Dプリントされたセンサー電極構造体313において終端している。
血液サンプルを採るための従来の技法において、バタフライニードルが、患者の手からサンプルを採るために使用され、それは、カテーテルを介して真空にされた収集チューブの中へ送達される。フレボトミストは、複数の続いて起こる実験室テストのために複数の患者サンプルを採るために、いくつかの血液-収集チューブを準備のできた状態にすることが可能である。5mlチューブは、たとえば、13mm直径および100mm長さになっている。静脈穿刺が、患者に貼り付けられているバタフライニードルおよびカテーテルによって実施されると、真空にされたチューブ(たとえば、BD Inc.からの「Vacutainer」)が、次いで、カテーテル安全チューブホルダーに挿入され、それぞれが、カテーテルおよび穿孔されたゴムシールを介して血液を引き出し、ゴムシールは、チューブを引き抜くと、自分自身を再シールする。
本発明は、実験室、冷蔵庫、または、任意の複雑な実験室機器を必要としない。カートリッジは、完全にシールされており、リーダーへの電気的接続だけを伴う。サンプルおよびすべての試薬は、内部に保たれ、非常に安全な使用および廃棄を可能にする。カートリッジの中へ導入される任意のウィルス粒子を溶解する行為は、それらを不活性にし、したがって、万一デバイスが廃棄の間に強制的に損傷を受けたとしても、任意の感染リスクを除去する。リーダーユニットは、再充電可能なバッテリー、たとえば、リチウムイオン、リチウムポリマーで動作することが可能である。これは、RNAウィルス量試験が、実験室に対する必要性なしに小規模地域社会および田舎の診療所(そこでは、多くの場合、それが最も必要とされている)で実施されることを可能にし、病気の発生を迅速に妨害および診断し、迅速なポイントオブケア診断および正しい治療の処方処理を可能にし、さらなるウィルスおよび病気の広がりを止める。
さまざまな実施形態では、デバイスは、溶解剤を備えた入口部を有していない。その理由は、これが、外部で行われ得、事前溶解されたサンプルが入口部の中へ注入され得るからである。また、センサーは、容量センサーでなくてもよい。キャパシタンスセンサーの使用は、とりわけ有利である。その理由は、それが、ターゲット検体の量を表すビーズの容量応答のバルク測定によって、ターゲット検体を容易に定量化することができるからである。しかし、センサーは、たとえば、抵抗もしくはインダクタンスなどのような他の電気的な特性に基づいて動作することが可能であり、または、実際には、それは、当技術分野で周知であるように、ビーズの蛍光性に基づいて光学的であることが可能である。
Claims (14)
- ポータブル診断用デバイスであって、前記ポータブル診断用デバイスは、
ハウジングと、
アッセイステージ(161~164)であって、前記アッセイステージ(161~164)は、チャネル(166、171)によってリンクされたリザーバーをそれぞれ備えており、前記アッセイステージ(161~164)のうちの少なくとも1つは、ターゲット検体を検出するためのセンサー(168、169)を含む、アッセイステージ(161~164)と、
サンプルを受け入れるための入口部(102、120、167、500)と
を含み、
前記入口部(102、120、167、500)は、
サンプル溶解剤と、
前記アッセイステージへの出口ポート(122、165)であって、前記出口ポート(122、165)は、ワックスプラグまたは油プラグ(602)を有しており、当該ワックスプラグまたは油プラグ(602)は、プローブによるターゲット検体への取り付けのための埋め込まれた磁気ビーズを有している、出口ポート(122、165)と
を含む、ポータブル診断用デバイス。 - 前記ポータブル診断用デバイスの入口部の前記出口ポート(122、165)は、漏斗形状になっており、前記ワックスプラグまたは油プラグ(602)は、前記出口ポート(122、165)の中に摩擦嵌合している、請求項1に記載のポータブル診断用デバイス。
- ペプチド核酸PNAプローブおよび前記磁気ビーズは、前記入口部(102、120、167、500)のワックスまたは油の中にマイクロカプセル化されており、前記磁気ビーズは、ポリスチレンおよびフェライトナノ粒子の複合体を含む、請求項1または2に記載のポータブル診断用デバイス。
- 前記入口部(500)が、チャンバーの中のフィルター(502)と、前記フィルター(502)を通して血液を駆動するように配置されているピストン(515)とを含み、
前記フィルター(502)は、第1のチャンバー(510(a))の中にあり、前記ピストン(515)は、第2のチャンバー(510(b))の中にあり、前記第2のチャンバー(510(b))は、前記フィルター(502)の上流の前記第1のチャンバー(510(a))の中のボリュームと連通するボリュームを有しており、
前記第2のチャンバー(510(b))は、前記第1のチャンバー(510(a))の横方向にある、請求項1から3のいずれか一項に記載のポータブル診断用デバイス。 - 前記入口部は、泡捕集チャンバー(766)を含み、
前記泡捕集チャンバー(766)は、前記第1のチャンバー(510(a))の膜(504)の軸線上に位置合わせされており、前記軸線は、前記ピストン(515)と前記フィルター(502)との間の軸線に対して所定の角度にあり、
前記泡捕集チャンバー(766)は、サンプル出口ポート(765)に対して実質的に平行になっており、前記ワックスプラグまたは油プラグ(772)は、前記サンプル出口ポート(765)の中への泡の移動を防止する、請求項4に記載のポータブル診断用デバイス。 - 前記サンプル溶解剤は、前記サンプルの中の特定のターゲット細胞またはカプシドの中に溶解を引き起こすためだけに調節されており、
前記入口部(102、120、167)は、細胞膜透過性ペプチドを含むプローブを含み、溶解の前に細胞取り込みを促進させ、溶解の前にヌクレアーゼへの核酸ターゲットの露出を制限する、請求項1から5のいずれか一項に記載のポータブル診断用デバイス。 - 前記チャネル(166、171)は、前記磁気ビーズを受け入れるために前記出口ポート(165)と連通しているチャネル(171)を含み、前記チャネル(171)は、連続的な柱の中に溶融したワックスを含有しており、前記チャネル(171)は、前記アッセイステージ(161~164)によって形成された複数のリザーバー(161、162、163)に接続されており、界面張力および毛細管力が、前記リザーバー(161、162、163)を互いから隔離された状態に維持するようになっている、請求項1から6のいずれか一項に記載のポータブル診断用デバイス。
- 検体がアッセイステージ(161~164)の中へ通過するためにおよびアッセイステージ(161~164)から外へ通過するために、チャネル(166、171)が、少なくとも2つのアッセイステージの横方向に配置されており、
油コンポーネントおよび/またはワックスコンポーネントは、前記チャネル(164、171)の中にあり、前記チャネル(164、171)の中において、前記油コンポーネントおよび/またはワックスコンポーネントは、ビーズがアッセイステージ(161~164)同士の間で搬送されるときに、ビーズの複数のパスのために配置されている、請求項1から7のいずれか一項に記載のポータブル診断用デバイス。 - 前記ポータブル診断用デバイスは、前記センサーの上方の検体の撹拌のための撹拌器をさらに含み、前記撹拌器は、ピストンまたはソニケーションまたは振動性デバイスを含み、
前記撹拌器は、マイクロ流体のチャネルを横切って電圧を印加し、表面を横切って検体の電気浸透フローを発生させるように構成されている、または、前記撹拌器は、マイクロ流体のチャネルの中に動電式デバイスを含み、前記検体の中に乱流を発生させるように配置されている、請求項1から8のいずれか一項に記載のポータブル診断用デバイス。 - 前記センサー(168、169)は、低い誘電定数を有する有機液体のバックグラウンドに対して、その表面のビーズを読み取るように配置されている、請求項1から9のいずれか一項に記載のポータブル診断用デバイス。
- 前記ポータブル診断用デバイスは、前記センサー(168、169)における温度を検出するための温度センサーを含むとともに、所望の温度が大気の影響とは無関係に到達されるように、動作の前に動作温度を設定するためのヒーターおよび/または冷却器を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のポータブル診断用デバイス。
- 請求項1から11のいずれか一項に記載のポータブル診断用デバイスと、リーダー(200)とを含むポータブル診断用システムであって、
前記リーダー(200)は、
前記ポータブル診断用デバイスを受け入れるためのサポートと、
前記ポータブル診断用デバイスの前記アッセイステージ(161~164)を通して前記磁気ビーズを搬送するための駆動装置に配置された磁石(203、204)と、
熱源と、
前記ポータブル診断用デバイスの前記センサー(168)と通信するための手段と、
コントローラーと
を含む、ポータブル診断用システム。 - 請求項12に記載のポータブル診断用システムによって実施される方法であって、
前記方法は、
前記ポータブル診断用デバイスの入口部(102、120、167)の中へサンプルを導入し、前記入口部(102、120、167)の中の前記サンプルを溶解し、検体を提供するステップ、または、以前に溶解された検体を前記入口部の中へ導入するステップと、
前記ポータブル診断用デバイスの中の前記アッセイステージ(161~164)を通して前記検体を搬送するステップであって、前記アッセイステージ(161~164)の移動および温度が制御されている、ステップと、
前記センサー(168)において検体を検出するステップと
を含む、方法。 - アッセイのためのステップのシーケンスが、前記ポータブル診断用デバイスのプロセッサーによって駆動され、
前記ポータブル診断用デバイスは、前記ポータブル診断用デバイスが受け入れたサンプルの記憶されたまたはエンコードされた識別子を含み、これは、物理的な端末またはワイヤレスのいずれかによって、前記ポータブル診断用デバイスによって前記リーダーに通信される、請求項13に記載の方法。
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