JP7209726B2 - アミノピリミジンおよびその中間体の調製方法 - Google Patents

アミノピリミジンおよびその中間体の調製方法 Download PDF

Info

Publication number
JP7209726B2
JP7209726B2 JP2020535626A JP2020535626A JP7209726B2 JP 7209726 B2 JP7209726 B2 JP 7209726B2 JP 2020535626 A JP2020535626 A JP 2020535626A JP 2020535626 A JP2020535626 A JP 2020535626A JP 7209726 B2 JP7209726 B2 JP 7209726B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
compound
salt
converting
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2020535626A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2021508702A (ja
Inventor
マシュー ピーターソン，
ケビン ルー，
ブラッドリー モーガン，
デイビッド モーガンズ，
透 福山
Original Assignee
サイトキネティックス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サイトキネティックス， インコーポレイテッド filed Critical サイトキネティックス， インコーポレイテッド
Publication of JP2021508702A publication Critical patent/JP2021508702A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7209726B2 publication Critical patent/JP7209726B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/20—Preparation of carboxylic acid nitriles by dehydration of carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

アミノピリミジンおよびその塩を調製するための新規なプロセスが、本明細書中に提供されている。また、本プロセスにおいて使用されている新規な中間体およびその調製物も、本明細書中に提供されている。
骨格筋細胞および心筋細胞の細胞骨格は、他の全細胞の細胞骨格と比較して一意である。密接に詰め込まれた細胞骨格タンパク質（呼称：サルコメア）の略結晶性のアレイからなる。サルコメアは、細いフィラメントおよび太いフィラメントの交互配列として優雅に編成されている。太いフィラメントは、ミオシン、すなわち、ＡＴＰ加水分解の化学エネルギーを力と方向付けられた運動に変換するモータータンパク質、で構成される。細いフィラメントは、らせん状に配列されたアクチンモノマーで構成される。アクチンフィラメントに結合している４つの調節タンパク質が存在し、それにより、カルシウムイオンを介した収縮の調節が可能になる。細胞内カルシウムの流入によって、筋肉の収縮が開始され、それに伴い、ミオシンモータードメインおよび細いアクチンフィラメントの反復的な相互作用によって、太いフィラメントおよび細いフィラメントが互いに滑り合う。
ヒト細胞における１３通りのクラスのミオシン中ミオシンＩＩクラスは、骨格筋、心筋、および平滑筋の収縮を司っている。このクラスのミオシンは、アミノ酸組成および全体的構造が、他の１２通りのクラスのミオシンとは有意に異なる。ミオシンＩＩによってホモ二量体を形成され、長いαらせんの二重コイル状の尾部を介して２つの球状頭部ドメインが一体的に連結されて、サルコメアの太いフィラメントのコアを形成する。球状頭部は、触媒ドメインを有し、この触媒ドメイン内で、ミオシンのアクチン結合およびＡＴＰアーゼ機能が生起される。いったんアクチンフィラメントに結合すると、リン酸が（ＡＤＰ－ＰｉからＡＤＰに対し）放出され、触媒ドメインの構造的立体配座が変造されて、ひいては、球状頭部から延在する軽鎖結合レバーアームドメインの配向が変わってくる。この動作はパワーストロークと呼ばれる。ミオシン頭部の配向が、アクチンに対する関係においてこのように変化すると、その一部である太いフィラメントが、結合している細いアクチンフィラメントに対し相対的に動く。球状頭部とアクチンフィラメント（Ｃａ２＋調節性）との結合が解除され、且つ触媒ドメインおよび軽鎖が開始立体配座／配向に戻ると、細胞内の動きおよび筋肉の収縮を司る触媒サイクルが完了する。
アクチンとミオシンとの相互作用に対するカルシウムの影響は、トロポミオシンおよびトロポニンによって媒介される。トロポニン複合体を構成する３つのポリペプチド鎖は、カルシウムイオンに結合するトロポニンＣ、アクチンに結合するトロポニンＩ、およびトロポミオシンに結合するトロポニンＴである。骨格トロポニン－トロポミオシン複合体は、一度にいくつかのアクチンユニットにまたがって延在するミオシン結合部位を調節する。
上記の３つのポリペプチドの複合体が、トロポニンである。このトロポニンは、脊椎動物の筋肉内のアクチンフィラメントと密接に関連している、付属タンパク質でもある。トロポニン複合体は、筋肉形態のトロポミオシンと連携して作用し、ミオシンＡＴＰアーゼ活性のＣａ２＋依存性を媒介することにより、筋肉の収縮を調節する。トロポミオシン結合、阻害、およびカルシウム結合活性にちなんで命名されたのが、それぞれトロポニンポリペプチドＴ、ＩおよびＣである。トロポニンＴは、トロポミオシンに結合し、筋肉の細いフィラメント上にトロポニン複合体を配置する役割を担うものと考えられている。トロポニンＩはアクチンに結合する。トロポニンＩおよびＴ、ならびにトロポミオシンによって形成される複合体は、アクチンとミオシンとの相互作用を阻害する。骨格トロポニンＣが結合し得るカルシウム分子数は、最大４つまでとされている。数々の研究が示唆しているように、筋肉内のカルシウムのレベルが上昇すると、トロポニンＣは、トロポニンＩの結合部位をアクチンから引き抜き、露出させる。これにより、トロポミオシン分子の位置も変位し、その結果、アクチン上のミオシン結合部位が露出して、ミオシンＡＴＰアーゼ活性が刺激される。
米国特許第８９６２６３２号に開示されている１－（２－（（（（トランス）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドは、次世代の高速骨格筋トロポニン活性化因子（ＦＳＴＡ）であり、神経筋もしくは非神経筋の機能障害、筋力低下、および／または筋疲労に関連する衰弱性の疾患ならびに病態にて生活している人々のための、有望な治療薬とされている。
そのような化合物を低コストにて、しかも全般的に高収率且つ高純度にて調製するための、改良型の方法に対するニーズが存在している。
米国特許第８９６２６３２号明細書
一態様では、式（１）：
Figure 0007209726000001
 （１）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、以下：
（ｉ） 式（１Ａ）：
Figure 0007209726000002
 （１Ａ）
２－クロロ－３－フルオロピリジンと反応させ、式（１Ｂ）：
Figure 0007209726000003
 （１Ｂ）
の化合物を形成することと、
（ｉｉ） 式（１Ｂ）の化合物を水性酸と反応させ、式（１Ｃ）：
Figure 0007209726000004
 （１Ｃ）
の化合物を形成することと、
（ｉｉｉ） 式（１Ｃ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む、方法が提供されている。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（２Ａ）：
Figure 0007209726000005
 （２Ａ）
（式中：Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に脱離基である）の化合物を式（２Ｂ）：
Figure 0007209726000006
 （２Ｂ）
（式中：Ｒは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物と反応させ、式（１Ａ）の化合物を形成することによって、式（１Ａ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は独立に、ハロ、トリフル酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、またはアセトキシである。
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は独立に、ハロである。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンを２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させ、式（１Ａ）の化合物を形成することによって、式（１Ａ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンと２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルとの反応は、塩基の存在下にて実行される。
いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｄ）：
Figure 0007209726000007
 （１Ｄ）
の化合物を式（１Ａ）の化合物に変換することにより、式（１Ａ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｅ）：
Figure 0007209726000008
 （１Ｅ）
の化合物を式（１Ｄ）の化合物に変換することにより、式（１Ｄ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｆ）：
Figure 0007209726000009
 （１Ｆ）
の化合物を式（１Ｅ）の化合物に変換することにより、式（１Ｅ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）は、塩基の存在下にて実行される。
いくつかの実施形態において、塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の水性酸は、水性塩酸である。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は、式（１Ｃ）の化合物を式（１Ｇ）：
Figure 0007209726000010
 （１Ｇ）
の化合物に変換することと、式（１Ｇ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は更に、式（１Ｇ）の化合物を式（１Ｈ）：
Figure 0007209726000011
 （１Ｈ）
の化合物に変換することと、式（１Ｈ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は更に、式（１Ｈ）の化合物を式（１Ｉ）：
Figure 0007209726000012
 （１Ｉ）
の化合物に変換することと、式（１Ｉ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は更に、式（１Ｉ）の化合物を
Figure 0007209726000013
 （式中：Ｘはクロロまたはフルオロである）と反応させ、式（１Ｊ）：
Figure 0007209726000014
 （１Ｊ）
（式中：Ｚは保護基または水素である）の化合物を形成することと、
式（１Ｊ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は更に、式（１Ｊ）の化合物を
Figure 0007209726000015
 と反応させ、式（１Ｋ）：
Figure 0007209726000016
 （１Ｋ）
（式中：Ｚは保護基または水素である）の化合物を形成することと、
式（１Ｋ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。
いくつかの実施形態において、ＺはＢｏｃである。いくつかの実施形態において、Ｚは水素である。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は、式（１）の化合物またはその塩を単離することを、含む。
別の態様では、式（１Ｂ）：
Figure 0007209726000017
 （１Ｂ）
の化合物またはその塩が提供されている。
いくつかの実施形態では、式（１Ｂ）：
Figure 0007209726000018
 （１Ｂ）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、以下：
式（１Ａ）：
Figure 0007209726000019
 （１Ａ）
の化合物を２－クロロ－３－フルオロピリジンと反応させ、式（１Ｂ）の化合物を形成することを、含む、方法が提供されている。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンを２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させ、式（１Ａ）の化合物を形成することによって、式（１Ａ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンと２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルとの反応は、塩基の存在下にて実行される。
いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｄ）：
Figure 0007209726000020
 （１Ｄ）
の化合物を式（１Ａ）の化合物に変換することにより、式（１Ａ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｅ）：
Figure 0007209726000021
 （１Ｅ）
の化合物を式（１Ｄ）の化合物に変換することにより、式（１Ｄ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｆ）：
Figure 0007209726000022
 （１Ｆ）
の化合物を式（１Ｅ）の化合物に変換することにより、式（１Ｅ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、式（１Ａ）の化合物と２－クロロ－３－フルオロピリジンとの反応は、塩基の存在下にて実行される。
いくつかの実施形態において、塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
別の態様では、式（１Ｄ）：
Figure 0007209726000023
 （１Ｄ）
の化合物またはその塩が提供されている。
いくつかの実施形態では、式（１Ｄ）：
Figure 0007209726000024
 （１Ｄ）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、（１Ｅ）：
Figure 0007209726000025
 （１Ｅ）
の化合物を式（１Ｄ）の化合物またはその塩に変換すること含む、方法が提供されている。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｆ）：
Figure 0007209726000026
 （１Ｆ）
の化合物を式（１Ｅ）の化合物に変換することにより、式（１Ｅ）の化合物を得ることを、含む。
定義
本明細書中に用いられている用語は、本明細書において、別途の記載が陳述されていない限り、または文脈によって他の意味が示唆されていない限り、下記定義中にある通りの意味とする。それらの定義中におよび本明細書全体を通して、例えば相互に排他的な要素もしくは選択肢を含めることにより、特に禁忌もしくは黙示されている場合を除き、「ａ」および「ａｎ」という用語は、１つ以上を意味するのに対し、「または（or）」という用語は、文脈によって許容される場合には、および／または（and/or）を意味する。それゆえ、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書、および添付の特許請求の範囲において用いられている場合、文脈上他の意味に解釈されることが明白でない限り、複数の指示対象を含む。
本開示における様々な箇所、例えば、本開示の任意の実施形態または特許請求の範囲において、１つ以上の特定の構成要素、要素もしくはステップを「含む」化合物、組成物、または方法に言及する。具体的には、実施形態に含まれる化合物、組成物または方法はまた、特定の該構成要素、要素もしくはステップであるか、あるいはこれらから成るか、あるいはこれらから本質的に成る。「で構成される（comprised of）」という用語は、「を含む（comprising）」という用語と同義に使用されており、且つ等価な用語として陳述されている。例えば、本開示の組成物、デバイス、製造品、または構成要素またはステップを「含む」方法は、開放されており、これらは該組成物または方法に加えて、追加的な構成要素（１つもしくは複数）またはステップ（１つもしくは複数）を含むか、あるいはこれらを読み取る。但し、これらの用語は、引用されていない要素で、意図された目的に対応していて本開示の組成物、デバイス、製造品または方法の機能を破壊する要素は、含まないものとする。同様に、本開示の組成物、デバイス、製造品または方法で、構成要素またはステップから「成る」ものは閉鎖されており、かなりの量の追加的な構成要素（１つもしくは複数）または追加的なステップ（１つもしくは複数）を有する該組成物または方法を含まないし、あるいはこれらを読み取ることもない。更になお、「から本質的に成る」という用語は、本明細書中に更に定義されているように、引用されていない要素であっても、意図された目的に対応していて本開示の組成物、デバイス、製造品または方法の機能に対し実質的な影響を及ぼすものでない限り、組み入れることを承認するものである。本明細書中に用いられているセクション見出しは、編成のみを目的としたものであって、記載の主題を限定するものと解釈すべきではない。
本明細書中に用いられている「約」は、化合物または組成物の特定の特性を説明するために提供される数値または値の範囲に関連して使用されている場合、特定の特性を依然として記載しながらも、値または値の範囲は、当業者に合理的であると見なされる程度まで逸脱し得ることを示唆するものである。偏差は、特定の特性の測定、判定もしくは導出に用いられる機器（１つもしくは複数）の精確度または精密度の範囲内にある偏差を包含するものが、合理的とされる。具体的には、この文脈において使用されている「約」という用語は、特定の特性を依然として記載しながらも、数値または値の範囲が、列挙された値または値の範囲の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．９％、０．８％、０．７％、０．６％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％もしくは０．０１％（例えば１０％～０．５％もしくは５％～１％）だけ変動し得ることを示唆するものである。
「アルキル」とは、指定された個数の炭素原子（すなわち、Ｃ１～Ｃ１０は、１～１０個の炭素を意味する）を有する飽和直鎖状および分岐鎖状一価炭化水素構造、ならびにこれらの組み合わせを指し、且つ含む。特定のアルキル基は、１～２０個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）を有するものである。アルキル基とは、より具体的には、１～８個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）、３～８個の炭素原子（「Ｃ３～Ｃ８アルキル」）、１～６個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）、１～５個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）、または１～４個の炭素原子（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）を有するものである。アルキルの例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの基、ならびに、例えば、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチルの同族体および異性体、ならびにそれらに類するものが挙げられる。
本明細書中に用いられている「アルケニル」は、不飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせで、少なくとも１つのオレフィン性不飽和部位（すなわち、式Ｃ＝Ｃの少なくとも１つの部分）を有し、且つ指定された個数の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する）を有するものを指す。アルケニル基は、「シス」または「トランス」配位にある場合もあれば、あるいは「Ｅ」または「Ｚ」配位にある場合もある。特定のアルケニル基は、２～２０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）を有するもの、２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）を有するもの、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」」）を有するもの、または２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）を有するものである。アルケニルの例としては、限定されるものではないが、エテニル（またはビニル）、プロプ－１－エニル、プロプ－１－エン－２－イル、プロプ－２－エニル（またはアリル）、２－メチルプロプ－１－エニル、ブト－１－エニル、ブト－２－エニル、ブト－３－エニル、ブタ－１，３－ジエニル、２－メチルブタ－１，３－ジエニルなどの基のほか、その同族体および異性体、ならびにそれらに類するものが挙げられる。
本明細書中に用いられている「アルキニル」は、不飽和の直鎖状もしくは分岐鎖状一価炭化水素鎖、またはそれらの組み合わせで、少なくとも１つのアセチレン性不飽和部位（すなわち、式Ｃ≡Ｃの少なくとも１つの部分）を有し、且つ指定された個数の炭素原子（すなわち、Ｃ２～Ｃ１０は２～１０個の炭素原子を意味する）を有するものを指す。特定のアルキニル基は、２～２０個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ２０アルキニル」）を有するもの、２～８個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ８アルキニル」）を有するもの、２～６個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ６アルキニル」」）を有するもの、または２～４個の炭素原子（「Ｃ２～Ｃ４アルキニル」）を有するものである。アルキニルの例としては、限定されるものではないが、エチニル（またはアセチレニル）、プロプ－１－イニル、プロプ－２－イニル（またはプロパルギル）、ブト－１－イニル、ブト－２－イニル、ブト－３－イニルなどの基のほか、その同族体および異性体、ならびにそれらに類するものが挙げられる。
本明細書中に用いられている「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ１０の飽和または不飽和非芳香族炭化水素環基を指す。シクロアルキルが架橋を有する場合もある。シクロアルキルの例としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中に用いられている「アリール」は、Ｃ６～Ｃ１２の不飽和非芳香族炭化水素環基を指す。アリールは、単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）であり得る。アリール（Ary）は、限定されるものではないが、アリール環、ヘテロアリール環、シクロアルキル環および／またはヘテロシクリル環をはじめとする環（例えば、１～３環）と融合し得る。一変形態様において、アリール基は、６～１４個の環状炭素原子を含む。アリール基の例としては、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびそれらに類するものが挙げられる。
本明細書中に用いられている「ヘテロアリール」は、１～１０個の環状炭素原子および少なくとも１つの環状ヘテロ原子、例えば、限定されるものではないが、ヘテロ原子（窒素、酸素、硫黄など）を有する不飽和芳香族環状基で、任意で、窒素原子および硫黄原子（１つもしくは複数）が酸化され、且つ任意で、窒素原子が四級化されるものを指す。環状炭素または環状ヘテロ原子にて、ヘテロアリール基は、分子の残部に結合し得る。ヘテロアリールは、限定されるものではないが、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／またはヘテロシクリル環をはじめとする環（例えば、１～３環）と融合し得る。ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジル、ピリミジル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、およびそれらに類するものが挙げられる。
「複素環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」は、１～１０個の環状炭素原子および１～４個の環状ヘテロ原子、例えば窒素、硫黄または酸素などを有する飽和または不飽和非芳香族基で、任意で、窒素原子および硫黄原子が酸化され、且つ任意で、窒素原子（１つもしくは複数）が四級化されるものを指す。ヘテロシクリル基は、単環または複数の縮合環を有し得るが、ヘテロアリール基は除外される。２つ以上の環を含む複素環は、縮合環、スピロ環もしくは架橋環であるか、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。縮合環系において、１つ以上の縮合環は、アリールまたはヘテロアリールであり得る。ヘテロシクリル基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－イル、４－アミノ－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル、およびそれらに類するものが挙げられる。
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。別の実施形態において、ハロはフルオロである。別の実施形態において、ハロはブロモである。
「ヘテロアルキル」は、アルコキシ基で置換されているアルキルを指す。ヘテロアルキル基の例としては、限定されるものではないが、メトキシメチル、エトキシメチル、およびそれらに類するものが挙げられる。
「オキソ」は、＝Ｏ残基を指す。
本明細書中に用いられている「置換」は、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素原子が、水素以外の１つ以上の置換基で置換されていること、但し、指定された原子の通常の価数を超えないことを条件とすることを意味する。１つ以上の置換基としては、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アミノ、アミド、アミジノ、アリール、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドラジノ、イミノ、オキソ、ニトロ、アルキルスルフィニル、スルホン酸、アルキルスルホニル、チオシアン酸塩、チオール、チオン、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
本明細書中に用いられている「任意で、置換される」とは、或る基が、当該の基に関して列挙された置換基のうちの１つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つもしくは５つ）で置換されない場合もあれば置換される場合もあり、該置換基が同じである場合もあれば異なる場合もあることを意味する。一実施形態において、任意で、置換された基は、１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意で、置換された基は、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意で、置換された基は、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意で、置換された基は、４つの置換基を有する。
いくつかの実施形態において、任意に置換された基は、１～２個、２～５個、３～５個、２～３個、２～４個、３～４個、１～３個、１～４個または１～５個の置換基を有する。当然のことながら、本明細書において、化学的残基が「任意で、置換されている」場合、本開示は、残基が置換されている実施形態、および残基が非置換である実施形態を含む。
本明細書中に用いられている「保護基」は、本明細書において、別途の記載が陳述されていない限り、または文脈によって他の意味が示唆されていない限り、連結されている原子もしくは官能基の能力が所望されない反応に関与することを防止または実質的に低減させる部分を指す。原子または官能基の典型的な保護基は、Greene (2014), “Protective groups in organic synthesis, 5thed.”, Wiley Interscienceに記載されている。酸素、硫黄および窒素のようなヘテロ原子の保護基を使用することによって、求電子化合物との不必要な反応を最小限に抑える、または回避することが可能となる。それ以外にも、保護基を使用することによって、保護されていないヘテロ原子の求核性および／または塩基性が低減または排除される場合もある。保護された酸素の例としては、非限定されるものではないが、－ＯＲＰＲ（式中：ＲＰＲは、ヒドロキシルに対する保護基である）が挙げられる。ヒドロキシルは、いくつかの実施形態においてエステル（例えば、酢酸塩、プロピオン酸塩、または安息香酸塩）として保護される。ヒドロキシルの他の保護基は、有機金属試薬または他の高度に塩基性の試薬の求核性との干渉を回避する。この目的を期して、いくつかの実施形態において、ヒドロキシルは、エーテルとして保護されている。このエーテルとしては、限定されるものではないが、例えば、アルキルまたはヘテロシクリルエーテル（例えば、メチルまたはテトラヒドロピラニルエーテル）、アルコキシメチルエーテル（例えば、メトキシメチルまたはエトキシメチルエーテル）、必要に応じて置換されたアリールエーテル、およびシリルエーテル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ／ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）および［２－（トリメチルシリル）エトキシ］－メチルシリル（ＳＥＭ））が挙げられる。窒素保護基には、－ＮＨＲＰＲまたは－Ｎ（ＲＰＲ）２（式中：ＲＰＲのうちの少なくとも１つは窒素原子保護基であるか、または両方のＲＰＲが一緒になって窒素原子保護基を画定している）において見られるように、一級もしくは二級アミンの保護基が含まれる。
保護基が保護を施すのに好適とされる条件は、分子内の他の部位にて所望される化学変換（１つもしくは複数）を行うのに必要とされる反応条件下にて、および適宜に新たに形成された分子の精製中に、望ましくない副反応が発生するのをおよび／または保護基が時期尚早に喪失するのを防止することが可能であること、ならびにこれを実質的に回避することが可能であることである。それゆえ、新しく形成された分子の構造または立体化学的完全性に悪影響を及ぼすことのない条件では、保護器を除去しても差し支えない。いくつかの態様において、保護基は、官能基の保護に関して前述されたものが、好適とされる。例えば、非環式または環式塩基性基の塩基性窒素原子に適した保護基は、酸に不安定なカルバミン酸塩系の保護基、例えば、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
本明細書中に開示されている各化合物は、塩の形態であり得る。本化合物は、少なくとも１つのアミノ基を含み得ることから、このアミノ基を用いて、酸付加塩を形成し得る。例示的な塩としては、限定されないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’－メチレン－ビス－（２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩））といった塩が挙げられる。
塩は、別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオンまたは他の対イオンの介在を伴う場合がある。対イオンは、親化合物の電荷を安定化させる、任意の有機または無機の残基であり得る。更になお、医薬的に許容される塩は、その構造内に複数の荷電原子を有し得る。複数の荷電原子の実例は、医薬的に許容される塩の一部なっている場合に、は、複数の対イオンを有し得る。ゆえに、塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有し得る。
「医薬的に許容される塩」とは、医薬用途において有用性を与える範囲内の毒性プロファイルを有する塩を指す。
いくつかの実施形態において、医薬的に許容される塩は、P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of PharmaceuticalSalts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich: Wiley-VCH/VHCA, 2002に記載されている該塩類から選択される。塩の選択は、医薬品が必然的に呈する特性、例えば、様々なｐＨ値における適切な水溶性に依存するものであり、この特性は、意図した投与経路（１つもしくは複数）、取り扱いに適した流動特性および低吸湿性（すなわち、吸水率対（versus）相対湿度）に応じた結晶化度、ならびに所要保管期間に応じた（すなわち、４０°Ｃ、相対湿度７５％にて保管した場合の劣化または固体の変化を判別するための）加速条件下における、化学的および固体の安定性を判別することにより、決定される。
方法
一態様では、式（１）：
Figure 0007209726000027
 （１）
の化合物またはその塩を調製する方法であって、以下：
（ｉ） 式（１Ａ）：
Figure 0007209726000028
 （１Ａ）
の化合物を２－クロロ－３－フルオロピリジンと反応させ、式（１Ｂ）：
Figure 0007209726000029
 （１Ｂ）
の化合物を形成することと、
（ｉｉ） 式（１Ｂ）の化合物を水性酸と反応させ、式（１Ｃ）：
Figure 0007209726000030
 （１Ｃ）
の化合物を形成することと、
（ｉｉｉ） 式（１Ｃ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、
を含む、方法が提供されている。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉ）は、塩基の存在下にて実行される。
いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。無機塩基の例としては、限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびそれらに類するものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、塩基は有機塩基である。有機塩基の例としては、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびＮ－メチルグルカミンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、塩基は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、有機溶媒中で実行される。有機溶媒の例としては、限定されるものではないが、ヘキサン、ペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトン、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、酢酸、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、およびメタノール、ならびにそれらに類するものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、有機溶媒は、本明細書中に例として与えられている有機溶媒の任意の相溶性混合物である。
いくつかの実施形態において、有機溶媒は、水を含まない。
いくつかの実施形態において、有機溶媒は水を含有している。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、トルエン中で実行される。有機溶媒の各列挙は、全ての組み合わせが具体的且つ個別に列挙されている場合と同じように、塩基の各列挙と組み合わせることが可能であることが、理解される。例えば、いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下にてトルエン中で実行される。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、約１００°Ｃ、約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃ、約１０°Ｃ、約０°Ｃ、約－１０°Ｃ、約－２０°Ｃ、約－３０°Ｃ、約－４０°Ｃ、約－５０°Ｃ、または約－６０°Ｃにて実行される。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、約１００°Ｃ未満、約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃ、約１０°Ｃ、約０°Ｃ、約－１０°Ｃ、約－２０°Ｃ、約－３０°Ｃ、約－４０°Ｃ、約－５０°Ｃ、または約－６０°Ｃにて実行される。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、少なくとも約１００°Ｃ、約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃの温度、約１０°Ｃ、約０°Ｃ、約－１０°Ｃ、約－２０°Ｃ、約－３０°Ｃ、約－４０°Ｃ、約－５０°Ｃ、または約－６０°Ｃにて実行される。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、約１０°Ｃおよび約－６０°Ｃ、約０°Ｃおよび約－６０°Ｃ、約－１０°Ｃおよび約－６０°Ｃ、約１０°Ｃ～約－４０°Ｃ、約０°Ｃ～約－４０°Ｃ、約－１０°Ｃ～約－４０°Ｃ、約１０°Ｃ～約－３０°Ｃ、約０°Ｃ～約－３０°Ｃ、または約－１０°Ｃ～約－３０°Ｃの温度にて実行される。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、約－２０°Ｃの温度にて実行される。温度の各列挙は、ありとあらゆる組み合わせが具体的且つ個別に列挙されている場合と同じように、塩基および／または有機溶媒の各列挙と組み合わせることが可能であることが、理解される。例えば、いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの存在下にて、トルエン中で、約－２０°Ｃの温度にて実行される。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の水性酸は、無機酸である。無機酸の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、およびそれらに類するものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の水性酸は有機酸である。有機酸の例としては、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸、およびそれらに類するものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、水性酸は、本明細書中に例として与えられているような酸の任意の相溶性混合物である。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）の水性酸は、塩酸である。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）は、約１００°Ｃ、約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃ、約１０°Ｃ、または約０°Ｃの温度にて実行される。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、約１００°Ｃ未満、約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃ、または約１０°Ｃにて実行される。
いくつかの実施形態においてステップ（ｉ）は、少なくとも約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃ、約１０°Ｃ、または約０°Ｃの温度にて実行される。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）は約５０°Ｃの温度にて実行される。温度の各列挙は、ありとあらゆる組み合わせが具体的且つ個別に列挙されている場合と同じように、水性酸の各列挙と組み合わせることが可能であることが、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉ）は、塩酸の存在下にて約５０°Ｃの温度にて実行される。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は、式（１Ｃ）の化合物を式（１Ｇ）：
Figure 0007209726000031
 （１Ｇ）
の化合物に変換することと、式（１Ｇ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。いくつかの実施形態において、式（１Ｃ）の化合物から式（１Ｇ）の化合物への変換は、ＤＣＭとメタノールとの混合物中で実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｃ）の化合物から式（１Ｇ）の化合物への変換は、ＮａＢＨ４の存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｃ）の化合物から式（１Ｇ）の化合物への変換は、約－７８°Ｃの温度にて実施される。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は更に、式（１Ｇ）の化合物を式（１Ｈ）：
Figure 0007209726000032
 （１Ｈ）
の化合物に変換することと、式（１Ｈ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。いくつかの実施形態において、式（１Ｇ）の化合物から式（１Ｈ）の化合物への変換は、ＤＣＭ中で実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｇ）の化合物から式（１Ｈ）の化合物への変換は、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）の存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｇ）の化合物から式（１Ｈ）の化合物への変換は、約０°Ｃ～約１０°Ｃの温度にて実施される。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は更に、式（１Ｈ）の化合物を式（１Ｉ）：
Figure 0007209726000033
 （１Ｉ）
の化合物に変換することと、式（１Ｉ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。いくつかの実施形態において、式（１Ｈ）の化合物から式（１Ｉ）の化合物への変換は、メタノール中で実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｈ）の化合物から式（１Ｉ）の化合物への変換は、ラニー・ニッケルの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｈ）の化合物から式（１Ｉ）の化合物への変換は、アンモニアの存在下にて実施される。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は更に、式（１Ｉ）の化合物を
Figure 0007209726000034
 （式中：Ｘはクロロまたはフルオロである）と反応させ、式（１Ｊ）：
Figure 0007209726000035
 （１Ｊ）
（式中：Ｚは保護基または水素である）の化合物を形成することと、
式（１Ｊ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。いくつかの実施形態において、Ｘはクロロである。いくつかの実施形態において、Ｘはフルオロである。いくつかの実施形態において、ＺはＢｏｃである。いくつかの実施形態において、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、式（１Ｉ）の化合物から式（１Ｊ）の化合物への変換は、ＮＭＰの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｉ）の化合物から式（１Ｊ）の化合物への変換は、ＤＩＰＥＡの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｉ）の化合物から式（１Ｊ）の化合物への変換は、ＤＭＡＰの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｉ）の化合物から式（１Ｊ）の化合物への変換は、Ｂｏｃ２Ｏの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｉ）の化合物から式（１Ｊ）の化合物への変換は、ＴＨＦの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｉ）の化合物から式（１Ｊ）の化合物への変換は、約６０°Ｃの温度にて実施される。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は更に、式（１Ｊ）の化合物を
Figure 0007209726000036
 と反応させ、式（１Ｋ）：
Figure 0007209726000037
 （１Ｋ）
（式中：Ｚは保護基または水素である）の化合物を形成することと、
式（１Ｋ）の化合物を式（１）の化合物またはその塩に変換することと、を含む。いくつかの実施形態において、ＺはＢｏｃである。いくつかの実施形態において、Ｚは水素である。いくつかの実施形態において、式（１Ｊ）の化合物と
Figure 0007209726000038
 との反応は、トルエン中で実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｊ）の化合物と
Figure 0007209726000039
 との反応は、ヨウ化銅の存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｊ）の化合物と
Figure 0007209726000040
 との反応は、リン酸カリウムの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｊ）の化合物と
Figure 0007209726000041
 との反応は、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミンの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｊ）の化合物と
Figure 0007209726000042
 との反応は、約１００°Ｃの温度にて実施される。
いくつかの実施形態において、ステップ（ｉｉｉ）は、式（１）の化合物またはその塩を単離することを、含む。
いくつかの実施形態において、式（１）の化合物またはその塩を調製する方法は更に、式（２Ａ）：
Figure 0007209726000043
 （２Ａ）
（式中：Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立に脱離基である）の化合物を式（２Ｂ）：
Figure 0007209726000044
 （２Ｂ）
（式中：Ｒは任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または任意に置換されたヘテロアリールである）の化合物と反応させ、式（１Ａ）の化合物を形成することによって、式（１Ａ）の化合物を得ることを、含む。
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は独立に、ハロ、トリフル酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩、またはアセトキシである。
いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は独立に、ハロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は両方とも、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は両方とも、クロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は両方とも、ブロモである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は両方とも、イオドである。いくつかの実施形態において、Ｘ１およびＸ２は、異なる。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、クロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、ブロモである。いくつかの実施形態において、Ｘ１は、イオドである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、フルオロである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、クロロである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、ブロモである。いくつかの実施形態において、Ｘ２は、イオドである。Ｘ１の各列挙は、全ての組み合わせが具体的且つ個別に列挙されている場合と同じように、Ｘ２の各列挙と組み合わせることが可能であることが、理解される。
いくつかの実施形態において、Ｒは、任意で、置換されたアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、非置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、任意で、置換された直鎖状アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、任意で、置換された分岐鎖状アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、任意で、置換されたＣ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、任意で、置換された直鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、任意で、置換された分岐鎖状Ｃ１～Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、ｔｅｒｔ－ブチルである。
Ｘ１および／またはＸ２の各列挙は、全ての組み合わせが具体的且つ個別に列挙されている場合と同じように、Ｒの各列挙と組み合わせることが可能であることが、理解される。いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物は１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンであり、式（２Ｂ）の化合物は２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルである。
いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応は、塩基の存在下にて実行される。いくつかの実施形態において、塩基は無機塩基である。無機塩基の例としては、限定されるものではないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、重炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化リチウム、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびそれらに類するものが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は有機塩基である。有機塩基の例としては、限定されるものではないが、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびＮ－メチルグルカミンが挙げられる。いくつかの実施形態において、塩基は、塩基の任意の相溶性混合物、例えば、本明細書中に例として与えられているものである。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。塩基の各列挙は、全ての組み合わせが具体的且つ個別に列挙されている場合と同じように、Ｘ１、Ｘ２、および／またはＲの各列挙と組み合わせることが可能であることが、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物は１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンであり、式（２Ｂ）の化合物は、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、塩基はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである。
いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応は、有機溶媒中で実行される。有機溶媒の例としては、限定されるものではないが、ヘキサン、ペンタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、１，４－ジオキサン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン、アセトン、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、酢酸、ｎ－ブタノール、イソプロパノール、ｎ－プロパノール、エタノール、およびメタノール、ならびにそれらに類するものが挙げられる。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、有機溶媒の相溶性混合物のいずれか、例えば、本明細書中に例として与えられているものである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、水を含まない。いくつかの実施形態において、有機溶媒は水を含有している。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＩ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、およびＮＭＰからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＩである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＡｃである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ＤＭＳＯである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、ＮＭＰである。有機溶媒の各列挙は、全ての組み合わせが具体的且つ個別に列挙されている場合と同じように、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ、および／または塩基の各列挙と組み合わせることが可能であることが、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物は１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンであり、式（２Ｂ）の化合物は２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、塩基はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、有機溶媒はＤＭＩである。
いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応は、約２００°Ｃ、約１９０°Ｃ、約１８０°Ｃ、約１７０°Ｃ、約１６０°Ｃ、約１５０°Ｃ、約１４０°Ｃ、約１３０°Ｃ、約１２０°Ｃ、約１１０°Ｃ、約１００°Ｃ、約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃ、約１０°Ｃ、約０°Ｃ、約－１０°Ｃ、約－２０°Ｃ、または約－３０°Ｃの温度にて実行される。いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応は、約２００°Ｃ、約１９０°Ｃ、約１８０°Ｃ、約１７０°Ｃ、約１６０°Ｃ、約１５０°Ｃ、約１４０°Ｃ、約１３０°Ｃ、約１２０°Ｃ、約１１０°Ｃ、約１００°Ｃ、約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃ、約１０°Ｃ、約０°Ｃ、約－１０°Ｃ、約－２０°Ｃ、または約－３０°Ｃ未満の温度にて実行される。いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応は、少なくとも約２００°Ｃ、約１９０°Ｃ、約１８０°Ｃ、約１７０°Ｃ、約１６０°Ｃ、約１５０°Ｃ、約１４０°Ｃ、約１３０°Ｃ、約１２０°Ｃ、約１１０°Ｃ、約１００°Ｃ、約９０°Ｃ、約８０°Ｃ、約７０°Ｃ、約６０°Ｃ、約５０°Ｃ、約４０°Ｃ、約３０°Ｃ、約２０°Ｃ、約１０°Ｃ、約０°Ｃ、約－１０°Ｃ、約－２０°Ｃ、または約－３０°Ｃの温度にて実行される。いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応は、約２００°Ｃ～約１００°Ｃ、約２００°Ｃ～約１１０°Ｃ、約２００°Ｃ～約１２０°Ｃ、約２００°Ｃ～約１３０°Ｃ、約２００°Ｃ～約１４０°Ｃ、約１８０°Ｃ～約１００°Ｃ、約１８０°Ｃ～約１１０°Ｃ、約１８０°Ｃ～約１２０°Ｃ、約１８０°Ｃ～約１３０°Ｃ、約１８０°Ｃ～約１４０°Ｃ、約１６０°Ｃ～約１００°Ｃ、約１６０°Ｃ～約１１０°Ｃ、約１６０°Ｃ～約１２０°Ｃ、約１９０°Ｃ～約１３０°Ｃ，または約１６０°Ｃ～約１４０°Ｃの温度にて実行される。いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応は、約１５０°Ｃの温度にて実行される。いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応は、約１６０°Ｃの温度にて実行される。温度の各列挙は、全ての組み合わせが具体的且つ個別に列挙されている場合と同じように、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ、塩基および／または有機溶媒の各列挙と組み合わせることが可能であることが、理解される。例えば、いくつかの実施形態において、式（２Ａ）の化合物は、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンである。式（２Ｂ）の化合物は、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルであり、塩基はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドであり、塩基はＤＭＩであり、且つ、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンと２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルとの反応は、約１５０°Ｃの温度にて実行される。
いくつかの実施形態では、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）、式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）、および塩基を、有機溶媒に順次添加する。いくつかの実施形態では、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）、塩基、および式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）を、有機溶媒に順次添加する。いくつかの実施形態では、式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）、および塩基を、有機溶媒に順次添加する。いくつかの実施形態では、式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）、塩基、および式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）を、有機溶媒に順次添加する。いくつかの実施形態では、塩基、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）、および式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）を、有機溶媒に順次添加する。いくつかの実施形態では、塩基、式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）、および式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）を、有機溶媒に順次添加する。いくつかの実施形態では、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）、式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）、および塩基を、有機溶媒に同時的に添加する。
いくつかの実施形態では、式（２Ａ）の化合物（例えば、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン）と式（２Ｂ）の化合物（例えば、２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル）との反応生産物を蒸留した後に、ステップ（ｉ）で使用する。
いくつかの実施形態において、式（１）の化合物またはその塩を調製する方法は更に、式（１Ｄ）：
Figure 0007209726000045
 （１Ｄ）
の化合物を式（１Ａ）の化合物に変換することにより、式（１Ａ）の化合物を得ることを、含む。いくつかの実施形態において、式（１Ｄ）の化合物から式（１Ａ）の化合物への変換は、トルエン中で実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｄ）の化合物から式（１Ａ）の化合物への変換は、ＴＥＡの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｄ）の化合物から式（１Ａ）の化合物への変換は、ＴＦＡＡの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｄ）の化合物から式（１Ａ）の化合物への変換は、約０°Ｃの温度にて実施される。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｅ）：
Figure 0007209726000046
 （１Ｅ）
の化合物を式（１Ｄ）の化合物に変換することにより、式（１Ｄ）の化合物を得ることを、含む。いくつかの実施形態において、式（１Ｅ）の化合物から式（１Ｄ）の化合物への変換は、メタノール中で実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｅ）の化合物から式（１Ｄ）の化合物への変換は、アンモニアの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｅ）の化合物から式（１Ｄ）の化合物への変換は、約４０°Ｃの温度にて実施される。
いくつかの実施形態において、本方法は更に、式（１Ｆ）：
Figure 0007209726000047
 （１Ｆ）
の化合物を式（１Ｅ）の化合物に変換することにより、式（１Ｅ）の化合物を得ることを、含む。いくつかの実施形態において、式（１Ｆ）の化合物から式（１Ｅ）の化合物への変換は、メタノール中で実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｆ）の化合物から式（１Ｅ）の化合物への変換は、アンバーリスト－１５の存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｆ）の化合物から式（１Ｅ）の化合物への変換は、トリメトキシメタンの存在下にて実施される。いくつかの実施形態において、式（１Ｆ）の化合物から式（１Ｅ）の化合物への変換は、約５５°Ｃの温度にて実施される。
別の態様では、式（１Ｂ）：
Figure 0007209726000048
 （１Ｂ）
の化合物またはその塩が提供されている。
別の態様では、式（１Ｂ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、本明細書中に記載されている通りである方法が、提供されている。
別の態様では、式（１Ｄ）：
Figure 0007209726000049
 （１Ｄ）
の化合物またはその塩が提供されている。
別の態様では、式（１Ｄ）の化合物またはその塩を調製する方法であって、本明細書中に記載されている通りである方法が、提供されている。
合成化学式
本明細書中に提供されている或る特定のプロセスは、以下に図示されている例証的な合成化学式、および後述の特定の実施例を参照して説明されている。本明細書に記載の或る特定の反応および変換は、当該技術分野において公知の方法を使用して実施することが可能である。本明細書中に開示されている或る特定の化合物を合成するために使用可能な方法および試薬は、例えば、米国特許第８９６２６３２号、国際公開第２０１１／１３３９２０号、国際公開第２０１１／１３３８８８号、および国際公開第２０１１／１３３８８２号に記載されている。当業者に認識されるように、本明細書中の様々な化合物を得るためには、反応化学式を介して適宜に保護ありまたは保護なしで最終的に所望される置換基を運搬されるように出発物質を好適に選択することである。そうすることによって、所望される生成物を得ることが可能となる。代替的に、最終的に所望される置換基を使用する代わりに、反応化学式を介して運搬可能な好適な基で、適宜に所望される置換基で置換可能な基を使用することが必要とされる場合もあれば、またはその使用が所望される場合もある。加えて、当業者に認識されるように、保護基を使用して、或る特定の官能基（アミノ基、カルボキシ基、または側鎖基）を反応条件に対して保護することが可能であり、そのような基は、適宜に標準条件下にて除去される。
化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、鏡像異性体を分離または分割するための任意の適切な従来の手順を用いて、鏡像異性体の対応する混合物から達成することが可能である。それゆえ、例えば、ジアステレオマー誘導体は、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ化合物）と適切なキラル化合物との反応によって生成することが可能である。その場合、ジアステレオマーを任意の便宜的な手段、例えば結晶化によって分離することにより、所望されるエナンチオマーを回収することが可能である。別の分解プロセスで、キラル高速液体クロマトグラフィーを使用して、ラセミ化合物を分離してもよい。代替的に、所望される場合は、特定の鏡像異性体を、記載されているプロセスの１つにおいて適切なキラル中間体を使用して得ることも可能である。
また、中間体または最終生産物において、化合物の特定の異性体を得ること、あるいはさもなければ反応生産物を精製することが所望される場合には、クロマトグラフィー、再結晶およびその他の従来の分離手順を使用してもよい。
本明細書中に用いられている略語の説明は、下表の通りである。
略語
Figure 0007209726000050
スキーム１
スキーム１は、式（１Ｃ）の化合物を合成する化学式の例を示したものである。
Figure 0007209726000051
スキーム２
スキーム２は、式（１Ｃ）の化合物を合成する代替の化学式の例を示したものである。
Figure 0007209726000052
スキーム３
スキーム３は、式（１Ｃ）の化合物を式（１Ｉ）の化合物に変換する化学式の例を示したものである。
Figure 0007209726000053
スキーム４
スキーム４は、式（１Ｉ）の化合物を式（１）の化合物に変換する化学式の例を示したものである。
Figure 0007209726000054
実施例１
３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 0007209726000055
 フラスコに、Ｎ－メチルピロリドン（３０ｍＬ）、シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．０８ｇ）を室温にて加えた。結果として得られた溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７．７１ｇ）、１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパン（５．００ｇ）を、０°Ｃにて加えた。別のフラスコに、ヨウ化カリウム（１５８ｍｇ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ｐ－クレゾール（４２ｍｇ）、Ｎ－メチルピロリドン（２５ｍＬ）を、室温にて加えてから、結果として得られた溶液を１６５°Ｃに加熱した。この溶液に、予め調製された混合物を１４０～１６５°Ｃにて滴下し、１６５°Ｃにて２時間撹拌した。反応混合物に水（６５ｍＬ）を加えた。結果として得られた溶液をトルエン（４０ｍＬ、３回）で抽出し、次いで、合わせた有機層を水（２０ｍＬ、３回）および１規定ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。
結果として得られた有機層を減圧下、５０°Ｃ未満にて濃縮し、３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリル（収率６６％、ＧＣアッセイ）をトルエン溶液として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９３－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．６３－２．５７（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２
３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボン酸メチ３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボン酸メチルの合成
Figure 0007209726000056
 反応器を０．０２ＭＰａ以下の真空にしてから、窒素で３回大気に不活性化した。ＭｅＯＨ（３３９．００ｋｇ）、３－オキソシクロブタンカルボン酸（８５．１９ｋｇ、７４６．６ｍｏｌ、１．０当量）、アンバーリスト－１５イオン交換樹脂（８．９０ｋｇ、１０％ｗ／ｗ）、およびトリメトキシメタン（１９６．００ｋｇ、１８４７．３ｍｏｌ、２．５当量）を反応器に入れ、結果として得られた混合物を５５±５°Ｃに加熱し、６時間反応させ、３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボン酸メチルＭｅＯＨ溶液を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ３．７０（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），３．１５（ｓ，３Ｈ），２．９４－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４７－２．３６（ｍ，４Ｈ）。
実施例３
３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボキサミドの合成
Figure 0007209726000057
 実施例２に記載されているようにして調製された３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボン酸メチルＭｅＯＨ溶液を２５°Ｃ未満に冷却し、遠心分離した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（７．００ｋｇ）で洗浄し、濾液をポンプで反応器に送った。溶液を５５°Ｃ未満の真空下にて濃縮させ、本系が２体積以下になるまで濃縮させた。ＭｅＯＨ（１３９．４０ｋｇ）を反応器に入れ、溶液を５５°Ｃ未満の真空下にて濃縮させ、本系が２体積以下になるまで濃縮させた。ＭｅＯＨ（１３０．００ｋｇ）を反応器に入れ、溶液を５５°Ｃ未満の真空下にて濃縮させ、本系が２体積以下になるまで濃縮させた。結果として得られた溶液の半量を、ＭｅＯＨ（４３５．００ｋｇ）で希釈し、３０°Ｃ未満に冷却した。ＮＨ３ガス（１３３．８０ｋｇ）を反応器に３５°Ｃ以下で２４時間注入した。混合物を４０±５°Ｃにて７２時間撹拌した。結果として得られた溶液を５０°Ｃ未満の真空下にて濃縮させ、本系が２体積以下になるまで濃縮させた。ＭＴＢＥ（１８１．００ｋｇ）を反応器に入れた。結果として得られた溶液を５０°Ｃ未満の真空下にて濃縮させ、本系が２体積以下になるまで濃縮させた。ＰＥ（３１８．００ｋｇ）を反応器に入れた。結果として得られた混合物を５±５°Ｃに冷却し、５±５°Ｃで４時間撹拌し、遠心分離した。濾過ケーキをＰＥ（４２．００ｋｇ）で洗浄し、湿潤した濾過ケーキを真空オーブンに入れた。濾過ケーキを３０±５°Ｃにて少なくとも８時間乾燥させて、３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボキサミドを、オフホワイトの固体（１１２．６３ｋｇ、９４．７％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ５．７６（ｂｓ，１Ｈ），５．６４（ｂｓ，１Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例４
３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 0007209726000058
 反応器を０．０２ＭＰａ以下の真空にしてから、窒素で３回大気に不活性化した。トルエン（５００．００ｋｇ）、３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボキサミド（１１２．５４ｋｇ、７０６．９ｍｏｌ、１．０当量）、およびＴＥＡ（１５８．００ｋｇ、１５６１．３ｍｏｌ、２．２０当量）を反応器に入れ、結果として得られた混合物を０±５°Ｃに冷却した。ＴＦＡＡ（１６４．００ｋｇ、７８１ｍｏｌ、１．１０当量）を０±５°Ｃにて滴下した。結果として得られた混合物を２０±５°Ｃにて１０時間撹拌し、５±５°Ｃ未満に冷却した。Ｈ２Ｏ（１１０．００ｋｇ）を１５°Ｃ未満で反応器に入れた。結果として得られた混合物を３０分間撹拌し、水相を分離した。水相をトルエン（１９０．００ｋｇ）で２回抽出した。有機相を合わせ、Ｈ２Ｏ（１１１．００ｋｇ）で洗浄した。含水量が０．０３％以下になるまで、共沸によりＨ２Ｏ除去した。結果として得られた溶液を２０°Ｃ未満に冷却して、３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリル・トルエン溶液（４９２．００ｋｇ、アッセイ含有量１７．８３％、収率８７．９％）を得た。
実施例５
１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 0007209726000059
 反応器を０．０２ＭＰａ以下の真空にしてから、窒素で３回大気に不活性化した。実施例４に記載されているようにして調製されたトルエン中の３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボン酸メチルＭｅＯＨ溶液（１７．８％３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリル・トルエン溶液２４６．００ｋｇ、１．０５当量）、および２－クロロ－３－フルオロピリジン（３９．１７ｋｇ、２９７．９ｍｏｌ、１．００当量）を、反応器に入れた。反応器を真空にし、０．０２ＭＰａ以下にして、次いで窒素で３回大気に不活性化した。混合物をゆっくりと－２０±５°Ｃに冷却した。ＮａＨＤＭＳ（２Ｍ ＴＨＦ溶液）（１６５．７１ｋｇ、１．２０当量）を－２０±５°Ｃにて滴下した。結果として得られた混合物を－１５±５°Ｃにて１時間撹拌した。２－クロロ－３－フルオロピリジンがＨＰＬＣにて測定して２％以下になるまで、混合物を撹拌した。反応器の温度を維持しながら、軟水（１６．００ｋｇ）を０°Ｃ未満で滴下した。結果として得られた溶液を、別の反応器に移した。反応器の温度を維持しながら、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０％ｗ／ｗ、８８．６０Ｋｇ）を０°Ｃ未満で滴下した。軟水（１１２．００ｋｇ）を反応器に入れ、水相を分離して集めた。水相を酢酸エチル（７０．００ｋｇ）で抽出し、有機相を収集した。有機相を飽和ＮａＣｌ（１０６．００ｋｇ）で洗浄し、収集した。上記のステップを繰り返して、有機相の別の回分を得た。有機相の２つの回分を７０°Ｃ未満の真空下にて濃縮させ、本系が２体積以下になるまで濃縮させた。結果として得られた溶液を３０°Ｃ未満に冷却して、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリル溶液を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４２－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３８－７．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｓ，３Ｈ），３．０９－３．０５（ｍ，４Ｈ）。
実施例６
１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソシクロブタンカルボニトリルの合成
Figure 0007209726000060
 反応器を０．０２ＭＰａ以下の真空にしてから、窒素で３回大気に不活性化した。反応器に水（６０３．００ｋｇ）を加えて撹拌した。濃塩酸（１５７．３０ｋｇ）を３５°Ｃ未満で反応器に入れた。実施例５に記載されているようにして調製された１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリル溶液（２０６．００ｋｇ）を反応器に入れ、結果として得られた混合物を５０±５°Ｃに加熱し、５０±５°Ｃにて３時間反応させた。ＨＰＬＣにより測定して、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３，３－ジメトキシシクロブタン－１－カルボニトリルの含有量が２．０％以下になるまで、混合物を反応させた。反応混合物を３０°Ｃ未満に冷却し、酢酸エチル（７７１．００ｋｇ）で抽出した。水相を収集し、酢酸エチル（７７０．００ｋｇ）で抽出した。有機相を合わせ、合わせた有機相を軟水（２９０．００ｋｇ）およびブライン（３８５．３０ｋｇ）で洗浄した。有機相を６０°Ｃ未満の真空下にて濃縮させ、本系が２体積以下になるまで濃縮させた。プロパン－２－オール（２１８．００ｋｇ）を反応器に入れた。有機相を、系が１体積以下になるまで、６０°Ｃ未満の真空下で濃縮した。ＰＥ（１９１．００ｋｇ）を４０±５°Ｃで反応器に入れ、結果として得られた混合物を６０±５°Ｃに加熱し、６０±５°Ｃにて１時間撹拌した。次いで、混合物をゆっくりと５±５°Ｃに冷却し、５±５°Ｃにて５時間撹拌した。混合物を遠心分離し、濾過ケーキをＰＥ（４８．００ｋｇ）で洗浄し、湿潤した濾過ケーキを収集した。水（８０．００ｋｇ）、濃塩酸（２．２０ｋｇ）、プロパン－２－オール（６５．００ｋｇ）、および湿潤した濾過ケーキを、この順番でドラム缶に投入した。結果として得られた混合物を２０±５°Ｃにて１０分間撹拌した。混合物を遠心分離し、濾過ケーキを、１８．００ｋｇのプロパン－２－オール、２２．５０ｋｇの軟水、および０．６０ｋｇの濃塩酸を含む混合溶液で洗浄した。濾過ケーキを真空オーブンに入れ、３０±５°Ｃにて少なくとも１０時間乾燥させた。重量が変化しなくなるまで濾過ケーキを乾燥させ、１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソシクロブタンカルボニトリルを、オフホワイトの固体（７７．１５ｋｇ、６８．０％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４５－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．６０－７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．４１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２－３．９４（ｍ，２Ｈ）。
実施例７
１－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリルの合成
Figure 0007209726000061
 １－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３－オキソシクロブタンカルボニトリル（２３１ｇ、１．２２ｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）とＭｅＯＨ（２００ｍＬ）の混合溶液に、－７８°ＣにてＮａＢＨ４を少しずつ加えた。反応混合物を－７８°Ｃにて１時間撹拌し、メタノールと水の混合物（１：１）でクエンチした。有機層を水（５００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲル（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、表題化合物を琥珀色の油状物（１８５．８ｇ、７７．５％）として得た。
低分解能質量分析（ＬＲＭＳ）（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ１９３．２。
実施例８
（１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリルの合成
Figure 0007209726000062
 １－（３－フルオロピリジン－２－イル）－３－ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル（１８５ｇ、０．９６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）溶液に、ＤＡＳＴを０－１０°Ｃにて少量ずつ加えた。添加が完次第、反応物を６時間還流させた。反応物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。混合物を分離し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲル（１００％ＤＣＭ）で精製して、表題の化合物を、８：１のトランス：シス混合物の褐色の油状物（１１６ｇ）として得た。上記の褐色の油状物（１０７ｇ）を７０°Ｃにてトルエン（１１０ｍＬ）とヘキサン（３３０ｍＬ）に溶解した。溶液を０°Ｃに冷却し、０°Ｃにて一晩撹拌した。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、トランス異性体を白色の固体（８７．３ｇ）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ１９５．１。
実施例９
（（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メタンアミンの合成
Figure 0007209726000063
 （１ｓ，３ｓ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブタン－１－カルボニトリル（７１ｇ、０．３７ｍｏｌ）とラネーニッケル（約７ｇ）の混合物（７００ｍＬ）の７Ｎアンモニア・メタノール溶液に、水素（６０ｐｓｉ）を２日間充填した。反応物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を高真空下で濃縮して、表題化合物を薄緑色の油状物（７０ｇ、９７．６％）として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）ｍ／ｚ１９９．２。
実施例１０
カルバミン酸ｔ－ブチル５－ブロモピリミジン－２－イル（（トランス－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）の合成
Figure 0007209726000064
 （（１ｒ，３ｒ）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メタンアミン（３７．６ｇ、１９０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロピリミジン（３２０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１ｍＬ、４０７ｍｍｏｌ）、およびＮＭＰ（２００ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。結果として得られた固体をＴＨＦ（６００ｍＬ）に溶解し、続いてＤＭＡＰ（１４ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１１７．３ｇ、５４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を６０°Ｃに加熱し、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、５９．７ｇのカルバミン酸ｔ－ブチル５－ブロモピリミジン－２－イル（（トランス－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）を白色固体として得た。
実施例１１
カルバミン酸ｔ－ブチル５－（３－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－２－イル（（（トランス）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）の合成
Figure 0007209726000065
 カルバミン酸ｔ－ブチル５－ブロモピリミジン－２－イル（（トランス－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のトルエン（窒素で脱気）溶液１５ｍＬに、ヨウ化銅（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１．３１ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（３２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および３－シアノピロール（３１０ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１００°Ｃに加熱し、２時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１．１ｇのカルバミン酸ｔ－ブチル５－（３－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－２－イル（（（トランス）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）を、清澄な油として得た。
実施例１２
１－（２－（（（（トランス）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドの合成
Figure 0007209726000066
 カルバミン酸ｔ－ブチル５－（３－シアノ－１Ｈ－ピロール－１－イル）ピリミジン－２－イル（（（トランス）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）（１．１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０°Ｃに冷却し、過酸化水素（３ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応物を室温に加温し、９０分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で３回洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濃縮して得られた粗固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、１．０７ｇの白色固体化合物を得た。この化合物を２５％ＴＦＡ/ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解させ、１時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、酢酸エチル（７５ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸カリウム溶液で３回洗浄した。次に有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、結果として得られた粗固体を７５％酢酸エチル/ヘキサンで粉砕した。結果として得られたスラリーを超音波処理し、濾過して、５００ｍｇの１－（２－（（（（トランス）－３－フルオロ－１－（３－フルオロピリジン－２－イル）シクロブチル）メチル）アミノ）ピリミジン－５－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドを、白色固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３８５）。
本明細書に記載の方法、化合物、および組成物の前述の書面での説明によって、当業者は、本明細書に記載の方法、化合物、および組成物を作製し使用することができるが、本明細書の特定の実施形態、方法、化学式および実施例の変形、組み合わせ、ならびに等価物の存在が、当業者に理解および認識されるであろう。したがって、本明細書中に提供されている方法、化合物および組成物は、上記の実施形態、方法、化学式、または実施例によって限定すべきものではなく、寧ろ、本明細書中に提供されている方法、化合物、ならびに組成物の範囲および趣旨内の、全ての実施形態および方法を包含するものである。
本明細書中に開示されている各参考文献は、その全体が、参照により援用されている。

Claims (29)

  1. 式（１）の化合物、
    Figure 0007209726000067
     （１）、
    またはその塩を調製する方法であって、以下：
    （ｉ） 式（１Ａ）：
    Figure 0007209726000068
     （１Ａ）
    の化合物を２－クロロ－３－フルオロピリジンと反応させ、式（１Ｂ）：
    Figure 0007209726000069
     （１Ｂ）
    の化合物を形成することと、
    （ｉｉ） 式（１Ｂ）の前記化合物を水性酸と反応させ、式（１Ｃ）：
    Figure 0007209726000070
     （１Ｃ）
    の化合物を形成することと、
    （ｉｉｉ） 式（１Ｃ）の前記化合物を式（１）の前記化合物またはその塩に変換することと、を含む、方法。
  2. １，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンを２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させ、式（１Ａ）の前記化合物を形成することによって、式（１Ａ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンと前記２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルとの反応が、塩基の存在下にて実行される、請求項２に記載の方法。
  4. 前記塩基がカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、請求項３に記載の方法。
  5. 式（１Ｄ）：
    Figure 0007209726000071
     （１Ｄ）
    の化合物を式（１Ａ）の前記化合物に変換することにより、式（１Ａ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項１に記載の方法。
  6. 式（１Ｅ）：
    Figure 0007209726000072
     （１Ｅ）
    の化合物を式（１Ｄ）の前記化合物に変換することにより、式（１Ｄ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項５に記載の方法。
  7. 式（１Ｆ）：
    Figure 0007209726000073
     （１Ｆ）
    の化合物を式（１Ｅ）の前記化合物に変換することにより、式（１Ｅ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項６に記載の方法。
  8. ステップ（ｉ）が塩基の存在下にて実行される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 前記塩基がナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項８に記載の方法。
  10. ステップ（ｉｉ）の前記水性酸が水性塩酸である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. ステップ（ｉｉｉ）が、式（１Ｃ）の前記化合物を式（１Ｇ）：
    Figure 0007209726000074
     （１Ｇ）
    の化合物に変換することと、式（１Ｇ）の前記化合物を式（１）の前記化合物またはその塩に変換することと、を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. ステップ（ｉｉｉ）が、式（１Ｇ）の前記化合物を式（１Ｈ）：
    Figure 0007209726000075
     （１Ｈ）
    の化合物に変換することと、式（１Ｈ）の前記化合物を式（１）の前記化合物またはその塩に変換することと、を更に含む、請求項１１に記載の方法。
  13. ステップ（ｉｉｉ）が、式（１Ｈ）の前記化合物を式（１Ｉ）
    Figure 0007209726000076
     （１Ｉ）
    の化合物に変換することと、式（１Ｉ）の前記化合物を式（１）の前記化合物またはその塩に変換することと、を更に含む、請求項１２に記載の方法。
  14. ステップ（ｉｉｉ）が、式（１Ｉ）の前記化合物を
    Figure 0007209726000077
     （式中：Ｘはクロロまたはフルオロである）と反応させ、式（１Ｊ）：
    Figure 0007209726000078
     （１Ｊ）
    （式中：Ｚは保護基または水素である）の化合物を形成することと、
    式（１Ｊ）の前記化合物を式（１）の前記化合物またはその塩に変換することと、を更に含む、請求項１３に記載の方法。
  15. ステップ（ｉｉｉ）が、式（１Ｊ）の前記化合物を
    Figure 0007209726000079
     と反応させ、式（１Ｋ）：
    Figure 0007209726000080
     （１Ｋ）
    （式中：Ｚは保護基または水素である）の化合物を形成することと、
    式（１Ｋ）の前記化合物を式（１）の前記化合物またはその塩に変換することと、を更に含む、請求項１４に記載の方法。
  16. ステップ（ｉｉｉ）が、式（１）の前記化合物またはその塩を単離することを、更に含む、請求項１５に記載の方法。
  17. 式（１Ｂ）：
    Figure 0007209726000081
     （１Ｂ）
    の化合物またはその塩。
  18. 式（１Ｂ）：
    Figure 0007209726000082
     （１Ｂ）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（１Ａ）：
    Figure 0007209726000083
     （１Ａ）
    の化合物を２－クロロ－３－フルオロピリジンと反応させ、式（１Ｂ）の前記化合物を形成することを含む、方法。
  19. １，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンを２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルと反応させ、式（１Ａ）の前記化合物を形成することによって、式（１Ａ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記１，３－ジブロモ－２，２－ジメトキシプロパンと前記２－シアノ酢酸ｔｅｒｔ－ブチルとの反応が、塩基の存在下にて実行される、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記塩基がカリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、請求項２０に記載の方法。
  22. 式（１Ｄ）：
    Figure 0007209726000084
     （１Ｄ）
    の化合物を式（１Ａ）の前記化合物に変換することにより、式（１Ａ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項１８に記載の方法。
  23. 式（１Ｅ）：
    Figure 0007209726000085
     （１Ｅ）
    の化合物を式（１Ｄ）の前記化合物に変換することにより、式（１Ｄ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項２２に記載の方法。
  24. 式（１Ｆ）：
    Figure 0007209726000086
     （１Ｆ）
    の化合物を式（１Ｅ）の前記化合物に変換することにより、式（１Ｅ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項２３に記載の方法。
  25. 式（１Ａ）の前記化合物と前記２－クロロ－３－フルオロピリジンとの反応が、塩基の存在下にて実行される、請求項１８～２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. 前記塩基がナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドである、請求項２５に記載の方法。
  27. 式（１Ｄ）：
    Figure 0007209726000087
     （１Ｄ）
    の化合物またはその塩。
  28. 式（１Ｄ）：
    Figure 0007209726000088
     （１Ｄ）
    の化合物またはその塩を調製する方法であって、式（１Ｅ）：
    Figure 0007209726000089
     （１Ｅ）
    の化合物を式（１Ｄ）の前記化合物またはその塩に変換することを含む、方法
  29. 式（１Ｆ）：
    Figure 0007209726000090
     （１Ｆ）
    の化合物を式（１Ｅ）の前記化合物に変換することにより、式（１Ｅ）の前記化合物を得ることを、更に含む、請求項２８に記載の方法。
JP2020535626A 2017-12-26 2018-12-26 アミノピリミジンおよびその中間体の調製方法 Active JP7209726B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762610302P 2017-12-26 2017-12-26
US62/610,302 2017-12-26
PCT/US2018/067500 WO2019133605A1 (en) 2017-12-26 2018-12-26 Process for the preparation of an amino-pyrimidine and intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2021508702A JP2021508702A (ja) 2021-03-11
JP7209726B2 true JP7209726B2 (ja) 2023-01-20

Family

ID=67068143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020535626A Active JP7209726B2 (ja) 2017-12-26 2018-12-26 アミノピリミジンおよびその中間体の調製方法

Country Status (15)

Country Link
US (1) US11142516B2 (ja)
EP (1) EP3732166A4 (ja)
JP (1) JP7209726B2 (ja)
KR (1) KR20200109314A (ja)
CN (1) CN112236415B (ja)
AU (1) AU2018397684B2 (ja)
BR (1) BR112020013020A2 (ja)
CA (1) CA3087051A1 (ja)
EA (1) EA202091588A1 (ja)
IL (1) IL275655B2 (ja)
MA (1) MA51432A (ja)
MX (1) MX2020006704A (ja)
PH (1) PH12020550983A1 (ja)
SG (1) SG11202006085PA (ja)
WO (1) WO2019133605A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111848423B (zh) * 2019-04-30 2022-10-14 尚科生物医药（上海）有限公司 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
MX2021015468A (es) * 2019-06-27 2022-01-24 Cytokinetics Inc Polimorfos de 1-(2-((((trans)-3-fluoro-1-(3-fluoropiridin-2-il)cic lobutil)metil)amino)pirimidin-5-il)-1h-pirrol-3-carboxamida.
WO2024064745A1 (en) 2022-09-21 2024-03-28 Cytokinetics, Incorporated Synthesis of reldesemtiv

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010526130A (ja) 2007-05-09 2010-07-29 ファイザー・インク 置換ヘテロ環式誘導体ならびにそれらの医薬使用および組成物
JP2013525377A (ja) 2010-04-23 2013-06-20 サイトキネティクス・インコーポレーテッド ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法
WO2016039367A1 (ja) 2014-09-09 2016-03-17 アステラス製薬株式会社 尿失禁予防用及び／又は治療用新規医薬組成物

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1753740A2 (en) * 2004-05-21 2007-02-21 Merck & Co., Inc. Amino cyclopentyl heterocyclic and carbocyclic modulators of chemokine receptor activity
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081626A1 (es) * 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010526130A (ja) 2007-05-09 2010-07-29 ファイザー・インク 置換ヘテロ環式誘導体ならびにそれらの医薬使用および組成物
JP2013525377A (ja) 2010-04-23 2013-06-20 サイトキネティクス・インコーポレーテッド ある種のアミノ−ピリミジン、その組成物、及びそれを用いるための方法
WO2016039367A1 (ja) 2014-09-09 2016-03-17 アステラス製薬株式会社 尿失禁予防用及び／又は治療用新規医薬組成物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Caserio, Frederick F. et al.，Small-ring Compounds. XXI. 3-Methylenecyclobutanone and Related Compounds，Journal of the American Chemical Society，1958年，80，pp. 5837-5840
DATABASE PubChem，3,3-Dimethoxycyclobutane-1-carbonitrile，Create Date: 2007年2月8日，検索日：2022年10月31日，PubChem CID 13204884
Gomtsyan, A. et al.，Synthesis and Pharmacology of (Pyridin-2-yl)methanol Derivatives as Novel and Selective Transient Receptor Potential Vanilloid 3 Antagonists，Journal of Medicinal Chemistry，2016年，59(10)，pp. 4926-4947
Hoz, S. et al.，Mechanism and Stereochemistry of General Acid Catalyzed Additions to Bicyclobutane，Journal of Organic Chemistry，1986年，51(24)，pp. 4537-4544

Also Published As

Publication number Publication date
IL275655B2 (en) 2023-07-01
MX2020006704A (es) 2020-09-14
EP3732166A4 (en) 2021-09-01
AU2018397684B2 (en) 2023-09-07
CN112236415A (zh) 2021-01-15
IL275655A (en) 2020-08-31
BR112020013020A2 (pt) 2020-11-24
US11142516B2 (en) 2021-10-12
MA51432A (fr) 2020-11-04
PH12020550983A1 (en) 2021-03-22
IL275655B1 (en) 2023-03-01
EP3732166A1 (en) 2020-11-04
US20210061786A1 (en) 2021-03-04
EA202091588A1 (ru) 2021-01-18
CN112236415B (zh) 2023-11-14
KR20200109314A (ko) 2020-09-22
JP2021508702A (ja) 2021-03-11
WO2019133605A1 (en) 2019-07-04
CA3087051A1 (en) 2019-07-04
SG11202006085PA (en) 2020-07-29
AU2018397684A1 (en) 2020-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7209726B2 (ja) アミノピリミジンおよびその中間体の調製方法
JP6148594B2 (ja) Ｅ１活性化酵素阻害剤の合成のためのプロセス
AU2009260044B2 (en) A process for the preparation of the apoptosis promoter ABT-263
DK2774926T3 (en) morphinan
EP3848372B1 (en) Fused tricyclic pyridazinone compounds useful to treat orthomyxovirus infections
PT1448195E (pt) Derivados de n-adamantilmetilo e intermediários como composições farmacêuticas e processos para a sua preparação
EP3148987B1 (en) Piperazine derivatives as ror-gamma modulators
AU2023270260A1 (en) Novel processes and intermediates for the preparation of soluble guanylate cyclase stimulators
EA042013B1 (ru) Способ получения аминопиримидина и его промежуточных продуктов
KR20190140977A (ko) 인돌리노벤조다이아제핀 유도체를 제조하는 방법
EP4393923A1 (en) Pyrido ring compound, preparation method therefor, intermediate, composition, and application
AU2017266291B2 (en) Process for the manufacture of 6-alkynyl-pyridine derivatives
Berredjem et al. Simple and efficient synthesis of new chiral N, N′‐sulfonyl bis‐oxazolidin‐2‐ones
TW201943688A (zh) 化合物之製造方法及化合物
TW201536759A (zh) 製備嘧啶中間物之方法
Krivokolysko et al. Synthesis, structure, and alkylation of N-methylmorpholinium 5-[2-cyanoethyl-1-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-thiocarbamoyl]-2, 2-dimethyl-6-oxo-1, 3-dioxa-4-cyclohexen-4-olate
Dyachenko et al. A new route to partially hydrogenated thiazolo [3, 2-a] pyridine
Martirosyan et al. Investigation of the stereodirection of the Ritter reaction. Crystaline and molecular structures of N-(2-phenethyl)-2, 5-dimethyl-4-phenylpiperid-4-ol and N-(2-phenethyl)-2, 5-dimethyl-4-phenyl-4-acetamidopiperidine

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200703

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20211206

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20221117

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20221213

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230110

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7209726

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150