JP7203321B2 - マイクロニードルアレイの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、中空状のマイクロニードルアレイを安価かつ高精度に製造するマイクロニードルアレイの製造方法及びそれにより得られるマイクロニードルアレイに関する。

投薬治療は、外科的処置と並び医療行為の高い割合を占めている。投薬治療は、経口投与と被経口投与に大別されるが、後者においては、注射器を用いた体内への薬剤の投与が主流となっている。注射器を用いる体内投与の利点は、皮下や血管内に直接薬剤を投与できる点にあるが、糖尿病患者に対するインスリン投与等の一部の例外を除き、患者が病院等の医療施設に出向き、医師や看護師等の有資格者による投与を受ける必要がある。また、注射による薬剤の投与には、痛みを伴うことや、投与回数の増大に伴い注射痕が残ること等の問題がある。

かかる状況に鑑みて、簡便な薬剤の体内投与の手段として、マイクロニードルアレイが注目されている。マイクロニードルアレイは、複数の先細の微細な針（マイクロニードル）が台座上に分散配置された形状を有するマイクロニードルの集合体であり、表面に薬剤を塗布したマイクロニードルアレイを皮膚に貼付することにより、真皮下に到達したマイクロニードルに塗布された薬剤を体内に投与することができる。マイクロニードルの長さを、皮下の無痛点に到達可能な程度にすることにより、痛みを伴うことなく、薬剤を皮下投与することが可能になる。マイクロニードルアレイは、薬剤の投与に関し多くの長所を有しており、今後の高齢化社会に大きく貢献する技術として期待されている。また、医療分野のみならず、美容分野等への応用も期待されている。

従来、マイクロニードルアレイの材料には、主に金属やシリコン等が用いられており、例えば、クリーンルーム内でのフォトリソグラフィ技術及びエッチング技術を用いて針の形状を作製していた（例えば、特許文献１参照）。したがって、製造コストが非常に高騰するという課題があると共に、皮膚内における折損による体内残存リスクがあるため、マイクロニードルアレイについて、生分解性樹脂等の人体に対して安全な材料を用いた低コストな量産化技術が求められている。

例えば、先側がマイクロニードルアレイの形状に対応した凹部が形成された金型を用いて、射出成形により樹脂製の中実のマイクロニードルアレイを製造する技術が提案されている（例えば、特許文献２、３参照）。

特開２０１６－２１９４号公報 特開２０１２－２１７６５３号公報 特表２０１２－５２３２７０号公報

しかしながら、特許文献２に記載の中実のマイクロニードルアレイは、マイクロニードルが単純円錐形等の単純な表面形状を有し、中空部を有しないため、保持することのできる薬剤の量は限られており、注射器に代わる薬剤投与手段として十分な機能を有していないという問題があった。薬液の高容量搭載を目的とした中空のマイクロニードルは、３００μｍ以下の小さな針であるため、機械加工等を用いて中空部を作製すること及び複数の針について中空部の位置を合わせて加工又は成形する精度には限界がある。特許文献３に記載の方法においても、マイクロニードルの表面形状の形性及び中空部の形成に異なる型を用いるため、２つの型を用意する必要と、両者の位置決め精度について同様の問題があった。

本発明はかかる事情に鑑みてなされたもので、中空状のマイクロニードルアレイを安価かつ高精度に製造できるマイクロニードルアレイの製造方法及びそれにより得られる中空状のマイクロニードルアレイを提供することを目的とする。

前記目的に沿う本発明は、複数の先細の中空状のマイクロニードルが台座上に分散配置された形状を有する熱可塑性樹脂を基材とするマイクロニードルアレイを製造する方法であって、前記マイクロニードルアレイの表面形状の少なくとも一部と同一の表面形状を有する原型が形成されたマスター型を形成する第１の工程と、前記マイクロニードルアレイの基材となる第１の熱可塑性樹脂よりも融点が高い第２の熱可塑性樹脂製のブロックの少なくとも一部を、前記マスター型は熱変形せず、前記第２の熱可塑性樹脂が軟化する温度に加熱しながら前記マスター型に押圧し、前記原型の反転形状を前記第２の熱可塑性樹脂製のブロックに転写し、樹脂型を形成する第２の工程と、前記樹脂型に転写された前記原型の反転形状を有するキャビティ内に、前記第１の熱可塑性樹脂の融点よりも高く、且つ前記第２の熱可塑性樹脂が熱変形しない温度に加熱した前記第１の熱可塑性樹脂を充填する第３の工程と、前記第１の熱可塑性樹脂がキャビティ内に充填された樹脂型を、前記マスター型に押圧し、前記マイクロニードルの中空部を形成する第４の工程を有することを特徴とするマイクロニードルアレイの製造方法を提供することにより上記課題を解決するものである。

本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法の前記第２の工程において、前記第２の熱可塑性樹脂製のブロックの、前記マスター型に押圧される面及びその近傍を加熱することが好ましい。

本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法において、前記第１の熱可塑性樹脂が、生分解性熱可塑性樹脂であることが好ましい。

本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法において、前記生分解性熱可塑性樹脂が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及び乳酸－グリコール酸共重合体のいずれかであってもよい。

本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法において、前記第２の熱可塑性樹脂が、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）又はパーフルオロアルコキシフッ素樹脂（ＰＦＡ）であることが好ましい。

本発明に係るマイクロニードルアレイの製造方法の前記第３の工程において、前記キャビティのマイクロニードルの先端部に対応する部分に、生体内で溶解又は分解する素材を充填後に前記第１の熱可塑性樹脂を充填してもよい。

本発明のマイクロニードルアレイの製造方法では、マイクロニードルアレイの表面形状の形成及び中空部の形成に同一のマスター型を使用するため、マスター型の製作コストを低減できる。また、樹脂型の形成（第２の工程）からマイクロニードルの中空部の形成（第４の工程）までの一連の工程を、樹脂型及びマスター型を移動することなく連続的に行うことができる。そのため、微細な中空部の形成を高い位置決め精度で行うことができると共に、製造時のリードタイムを短縮でき、生産設備の簡略化も可能になる。

更に、本発明のマイクロニードルアレイの製造方法では、金型の代わりにマイクロニードルアレイの基材となる熱可塑性樹脂よりも高融点の熱可塑性樹脂からなるブロックに、マスター型の反転形状を転写した樹脂型を使用するため、金型よりも大幅に低コストに成形型を形成できる。

以上述べたように、本発明によると、複数の中空状のマイクロニードルが台座上に分散配置したマイクロニードルアレイを、低コストで高い工作精度で製造することが可能になる。

本発明の一実施の形態に係るマイクロニードルアレイの製造方法の第１の工程を示す概略図である。 同マイクロニードルアレイの製造方法の第２の工程を示す概略図である。 同マイクロニードルアレイの製造方法の第３の工程を示す概略図である。 同マイクロニードルアレイの製造方法の第４の工程を示す概略図である。 同マイクロニードルアレイの製造を単一の装置を用いて実施する場合の第２～第４の工程の実施手順を示す概略図である。 本発明の一実施の形態に係るマイクロニードルアレイの断面構造を示す概略断面図である。 形成されたマイクロニードルアレイのマスター型の形状の一例を示す顕微鏡写真である。 上記のマスター型を用いて形成された樹脂型の顕微鏡写真である。 上記のマスター型及び樹脂型を用いて形成されたマイクロニードルアレイの中空部を示す顕微鏡写真である。 上記のマスター型及び樹脂型を用いて形成されたマイクロニードルアレイの外形を示す顕微鏡写真である。

続いて、添付した図面を参照しつつ、本発明を具体化した実施の形態につき説明し、本発明の理解に供する。

本発明の第１の実施の形態に係るマイクロニードルアレイの製造方法（以下、「マイクロニードルアレイの製造方法」又は「製造方法」と略称する場合がある。）は、図１～５に示すように、複数の先細の中空状のマイクロニードル１１が台座（図示しない）上に分散配置された形状を有する熱可塑性樹脂を基材とするマイクロニードルアレイ１０を製造する方法であって、下記の４つの工程を有している。

・第１の工程：マイクロニードルアレイ１０の表面形状の少なくとも一部と同一の表面形状を有する原型２３が形成されたマスター型２０を形成する（図１参照）。

・第２の工程：マイクロニードルアレイ１０の基材となる第１の熱可塑性樹脂よりも融点が高い第２の熱可塑性樹脂製のブロック３１の少なくとも一部を、マスター型２０は熱変形せず、第２の熱可塑性樹脂が軟化する温度に加熱しながらマスター型２０に押圧し、原型２３の反転形状を第２の熱可塑性樹脂製のブロック３１に転写し、樹脂型３０を形成する（図２、５参照）。

・第３の工程：樹脂型３０に転写された原型２３の反転形状を有するキャビティ３２内に、第１の熱可塑性樹脂の融点よりも高く、且つ第２の熱可塑性樹脂が熱変形しない温度に加熱した第１の熱可塑性樹脂３３を充填する（図３参照）。

・第４の工程：第１の熱可塑性樹脂３３がキャビティ３２内に充填された樹脂型３０を、マスター型２０に押圧し、マイクロニードル１１の中空部１２を形成する（図４、５参照）。

以下、各工程についてより詳細に説明する。

＜第１の工程＞
第１の工程において、マイクロニードルアレイ１０の表面形状の少なくとも一部と同一の表面形状を有する原型２３が形成されたマスター型２０を形成する。マスター型２０に用いられる材料としては、マイクロニードルアレイ１０の表面形状の少なくとも一部と同一の表面形状を有する原型２３の有する微細形状の加工が可能で、樹脂型３０の形成に用いられる第２の熱可塑性樹脂（後述）よりも高い融点を有し、後述する第２の工程における樹脂型の成形の際に、変形や破壊を起こさない限りにおいて、任意の材質を特に制限なく用いることができる。マスター型２０の形成に用いることができる材料の具体例としては、アルミナ、ジルコニア、窒化ケイ素、窒化アルミニウム、ルビー等のセラミックス材料、金型用鋼材、炭素工具鋼、合金工具鋼、高速工具鋼等の工具鋼、超硬合金等の金属材料が挙げられる。また、マスター型２０に原型２３を形成するための加工法としては、マイクロニードルアレイ１０の表面形状の少なくとも一部と同一の表面形状を有する原型２３の有する微細形状の加工が可能な任意の公知の方法を特に制限なく用いることができる。マスター型２０の形成に用いることができる加工方法の具体例としては、切削加工及び放電加工等が挙げられるが、好ましくは、図１に示すように、形状電極２１を用いた放電加工である。図１に示す第１の工程の一例においては、テーパエンドミルＴを用いてマイクロニードル１１の反転形状を彫り込んだ電極（形状電極）２１を用いて、マスター型の材料のブロック２２の放電加工を行い、マスター型２０を形成する。

マイクロニードル１１の形状は、表皮を貫通できる限りにおいて任意の先細の形状を有するものであってよい。マイクロニードル１１の形状の具体例としては、円錐台状、楕円錐台状、角錐台状、コニーデ状等が挙げられる。マイクロニードル１１は、台座側と先端側で形状が異なっていてもよい。各マイクロニードル１１の高さは、５０～８００μｍ、好ましくは３００～５００μｍであり、基端の外径は、３０～３００μｍ、好ましくは５０～３００μｍである。マイクロニードル１１の高さ及び基側の外径を上記範囲にすることによって、マイクロニードルアレイ１０の使用時（マイクロニードル１１を皮膚に刺し込んだ際）に、マイクロニードル１１が折損するのを抑制及び／又は防止することができると共に、マイクロニードルアレイ１０の使用時に、各マイクロニードル１１の先端を皮下の無痛点の深さに到達させて、痛みを感じにくくさせることができる。

マイクロニードル１１は、台座の１ｃｍ^２程度の範囲に、例えば、１０～３０００本（好ましくは、５０～１０００本）程度、分散配置されている。したがって、台座の大きさは、マイクロニードル１１を配置可能な面積を有すればよい。ここで、台座上に複数のマイクロニードル１１が配置される領域の形状は、平面視して長方形、正方形、円形、楕円形、又は多角形等の任意の形状とすることができ、長方形であれば長辺が、正方形であれば一辺が、円形であれば直径が、楕円形であれば長径が、多角形（正多角形）であれば一辺が、例えば、５～５０ｍｍ程度となっている。

＜第２の工程＞
第２の工程において、マイクロニードルアレイ１０の基材となる第１の熱可塑性樹脂よりも融点が高い第２の熱可塑性樹脂製のブロック３１の少なくとも一部を、マスター型２０は熱変形せず、第２の熱可塑性樹脂が軟化する温度に加熱しながらマスター型２０に押圧し、原型２３の反転形状を第２の熱可塑性樹脂製のブロック３１に転写し、樹脂型３０を形成する。

マイクロニードルアレイ１０の基材となる第１の熱可塑性樹脂としては、生体に害を及ぼさない限りにおいて任意のものを特に制限なく用いることができる。第１の熱可塑性樹脂の具体例としては、ポリカーボネート樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ＡＳ樹脂、ＡＢＳ樹脂、メタクリル酸樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂等のポリオレフィン樹脂、ポリアセタール樹脂、ポリアミド樹脂、変性ポリフェニレンエーテル樹脂、ポリブチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸、変性ポリビニルアルコール、カゼイン、変性デンプン、イソソルビド由来の生分解性ポリカーボネート樹脂、乳酸－グリコール酸共重合体等の生分解性樹脂が挙げられるが、使用時に皮下に到達したマイクロニードルが折損した場合の安全性等を考慮すると、生分解性樹脂であることが好ましく、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及び乳酸－グリコール酸共重合体のいずれかであることがより好ましい。

樹脂型の成形に用いる第２の熱可塑性樹脂としては、第１の熱可塑性樹脂よりも融点が高い任意の樹脂を特に制限なく用いることができる。第２の熱可塑性樹脂の具体例としては、ポリカーボネート樹脂、ポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ＡＳ樹脂、ＡＢＳ樹脂、メタクリル酸樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂等のポリオレフィン樹脂、ポリアセタール樹脂、ポリアミド樹脂、変性ポリフェニレンエーテル樹脂、ポリブチレンテレフタレート樹脂、ポリエチレンテレフタレート樹脂、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、パーフルオロアルコキシフッ素樹脂（ＰＦＡ）ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリグリコール酸、変性ポリビニルアルコール、カゼイン、変性デンプン、イソソルビド由来の生分解性ポリカーボネート樹脂、乳酸－グリコール酸共重合体等の生分解性樹脂が挙げられるが、高融点で表面エネルギーが小さいため、離型性がよく、樹脂型からマイクロニードルアレイを取り出す際にマイクロニードルの折損が起こりにくい点で、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）又はパーフルオロアルコキシフッ素樹脂（ＰＦＡ）が特に好ましい。

反転形状の転写は、第２の熱可塑性樹脂のブロック３１をマスター型２０に押圧する面及びその近傍を、マスター型２０は熱変形せず、第２の熱可塑性樹脂が軟化する温度に加熱しながらマスター型２０に押圧することにより行われる。マスター型２０を上下動可能なステージに、原型２３が下を向くように固定し、第２の熱可塑性樹脂のブロック３１に向けて上方からマスター型２０を接近させ、押圧する。このとき、マスター型２０の少なくとも一部が同時に加熱されてもよい。第２の熱可塑性樹脂のブロック３１及びマスター型２０の加熱温度は、同一であっても異なっていてもよく、両者の加熱温度及び温度差は、両者の熱膨張係数及び熱伝導率等の熱特性、第２の熱可塑性樹脂の融点等を考慮して適宜決定される。加熱は、任意の手段を用いて行うことができるが、局所的に加熱が可能であり、加熱温度の調節も容易な高周波加熱により行うことが好ましい。

＜第３の工程＞
第３の工程において、樹脂型３０に転写された原型の反転形状を有するキャビティ３２内に、第１の熱可塑性樹脂の融点よりも高く、且つ第２の熱可塑性樹脂が熱変形しない温度に加熱した第１の熱可塑性樹脂３３を充填する。この際、まず、キャビティ３１の先端部に、生体内で溶解又は分解する素材を充填し、その後第１の熱可塑性樹脂３３を充填してもよい。生体内で溶解又は分解する素材の具体例としては、ヒアルロン酸等が挙げられる。

＜第４の工程＞
第４の工程において、第１の熱可塑性樹脂３３がキャビティ３１内に充填された樹脂型３０をマスター型２０に押圧し、マイクロニードル１１の中空部１２を形成する。図５及び図６に示すように、中空部１２の形成には、第１の工程において形成したマスター型２０を使用し、第２の工程における反転形状の転写の際よりも陥入深さを小さくすることにより、樹脂型３０のキャビティ３１内に充填された第１の熱可塑性樹脂３３の一部を排除することにより、中空部１２が形成される。樹脂型３０へのマスター型２０の陥入深さを調節することにより、マイクロニードル１１の中空部１２の容積及びマイクロニードル１１の厚さを調節できる。第１の熱可塑性樹脂３３が冷却固化した後、マスター型２０及び樹脂型３０から取り出すことにより、マイクロニードルアレイ１０が得られる。

第３の工程において、マイクロニードル１１の先端部に対応する位置に生体内で溶解又は分解する素材を充填した場合、中空部１２の形成に際し、マスター型２０の先端部が、キャビティ３１内に充填された生体内で溶解又は分解する素材からなる先端部１３に到達するようにマスター型２０の陥入深さを調節することが好ましい。このようにすることで、マイクロニードルアレイ１０の使用時に、生体内で溶解又は分解する素材からなるマイクロニードル１１の先端部１３が溶解又は分解した後、マイクロニードル１１の先端に中空部１２と連通する孔が形成されるため、中空部１２に収容した薬剤を体内に放出できるようになる。このようにして形成される、本発明の第２の実施の形態に係るマイクロニードルアレイ１０におけるマイクロニードル１１の概略断面図を図６に示す。

マイクロニードル１１の中空部１２に薬剤を充填後台座の裏面側を封止し、或いはマイクロニードル１１の表面に薬剤を塗布後乾燥することにより、マイクロニードルアレイ１０が得られる。薬剤の種類は特に限定されず、経皮投与に適した任意の治療効果を有する薬剤又は皮膚に対する美容効果を有する成分を特に制限なく用いることができる。中空部の内部に収容される薬剤の形態は、固体状、粉末状、顆粒状、ゲル状等特に制限されない。

次に、本発明の作用効果を確認するために行った実施例について説明する。
（１）マスター型の形成
図１に示した手順にしたがい、テーパエンドミルを用いて電極材料に複数の円錐台形状の穴を形成した。このようにして得られた形状電極を用いて、金型用鋼材（ＥＬＭＡＸ（登録商標））からなるブロックを放電加工し、マスター型（底部の直径２５０μｍ、高さ６５０μｍの円錐状、密度１００本／ｃｍ^２）を形成した。このようにして形成したマスター型の顕微鏡写真を図７に示す。

（２）樹脂型の形成
図２に示した手順にしたがい、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）樹脂製のブロックを２８０℃に加熱し、２５０℃に加熱したマスター型を押圧（マスター型を上下動可能なステージに、マイクロニードルの原型が形成された面側が下向きになるよう固定し、マスター型を下向きに移動し、ブロックに９０秒間押圧）して、マスター型の外形を転写した樹脂型を形成した。このようにして形成された樹脂型の顕微鏡写真を図８に示す。

（３）マイクロニードルアレイの形成
図３、図５に示した手順にしたがい、マスター型を上昇させることにより樹脂型から取り外し、樹脂型のキャビティに２００℃に加熱し溶融したポリ乳酸を充填した。再びマスター型を下降させ、ポリ乳酸が冷却固化するまで放置した。その後、マスター型を上昇させ、冷却固化したポリ乳酸を樹脂型から取りだした。このようにして得られたマイクロニードルアレイの中空部及び外形の顕微鏡写真を、それぞれ、図９、図１０に示す。

１０：マイクロニードルアレイ
１１：マイクロニードル
１２：中空部
１３：先端部
２０：マスター型
２１：電極（形状電極）
２２：マスター型の材料のブロック
２３：原型
３０：樹脂型
３１：第２の熱可塑性樹脂のブロック
３２：キャビティ
３３：第１の熱可塑性樹脂
４１：ステージ
Ｔ：テーパエンドミル

Claims (6)

1. 複数の先細の中空状のマイクロニードルが台座上に分散配置された形状を有する熱可塑性樹脂を基材とするマイクロニードルアレイを製造する方法であって、
   前記マイクロニードルアレイの表面形状の少なくとも一部と同一の表面形状を有する原型が形成されたマスター型を形成する第１の工程と、
   前記マイクロニードルアレイの基材となる第１の熱可塑性樹脂よりも融点が高い第２の熱可塑性樹脂製のブロックの少なくとも一部を、前記マスター型は熱変形せず、前記第２の熱可塑性樹脂が軟化する温度に加熱しながら前記マスター型に押圧し、前記原型の反転形状を前記第２の熱可塑性樹脂製のブロックに転写し、樹脂型を形成する第２の工程と、
   前記樹脂型に転写された前記原型の反転形状を有するキャビティ内に、前記第１の熱可塑性樹脂の融点よりも高く、且つ前記第２の熱可塑性樹脂が熱変形しない温度に加熱した前記第１の熱可塑性樹脂を充填する第３の工程と、
   前記第１の熱可塑性樹脂がキャビティ内に充填された樹脂型を、前記マスター型に押圧し、前記マイクロニードルの中空部を形成する第４の工程を有することを特徴とするマイクロニードルアレイの製造方法。
2. 前記第２の工程において、前記第２の熱可塑性樹脂製のブロックの、前記マスター型に押圧される面及びその近傍を加熱することを特徴とする請求項１に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
3. 前記第１の熱可塑性樹脂が、生分解性熱可塑性樹脂であることを特徴とする請求項１又は２に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
4. 前記生分解性熱可塑性樹脂が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸及び乳酸－グリコール酸共重合体のいずれかであることを特徴とする請求項３に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
5. 前記第２の熱可塑性樹脂が、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）又はパーフルオロアルコキシフッ素樹脂（ＰＦＡ）であることを特徴とする請求項１から４のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。
6. 前記第３の工程において、前記キャビティのマイクロニードルの先端部に対応する部分に、生体内で溶解又は分解する素材を充填後に前記第１の熱可塑性樹脂を充填することを特徴とする請求項１から５のいずれか１項に記載のマイクロニードルアレイの製造方法。

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