JP7203124B2 - 喫煙または吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクのインビトロ評価方法 - Google Patents
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Description
[態様1]
吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクのインビトロ評価方法であって、
(1)加熱式たばこのエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む試料溶液に曝露した気道上皮細胞における以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
を含む11以上の遺伝子の発現に関するデータに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、以下の確率PSMK
を算出し;
(2)加熱式たばこのエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む試料溶液に曝露した気道上皮細胞における以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1 B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
を含む4以上の遺伝子の発現に関するデータに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、以下の確率PCOPD
を算出し;
(3)確率PSMKおよび確率PCOPDから、前記加熱式たばこの吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクを、以下のPRF
ことを含む、前記インビトロ評価方法。
[態様2]
工程(1)において、11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
のすべての遺伝子の発現に関するデータに基づくロジスティック回帰分析により、確率PSMKを算出する、態様1に記載のインビトロ評価方法。
[態様3]
工程(2)において、4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
のすべての遺伝子の発現に関するデータに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された係数を用いて、確率PCOPDを算出する、態様1または2に記載のインビトロ評価方法。
[態様4]
気道上皮細胞が、哺乳類の気道上皮細胞である、態様1-3のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法。
[態様5]
気道上皮細胞がヒト気道上皮細胞、マウス気道上皮細胞、またはラット気道上皮細胞である、態様1-4のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法。
[態様6]
気道上皮細胞が三次元培養細胞である、態様1-5のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法。
[態様7]
気道上皮細胞が気液界面培養下である、態様1-6のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法。
[態様8]
加熱式たばこのエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む溶液を、最大濃度2000パフ/Lで24時間曝露した気道上皮細胞において、PRFが0.8以下の範囲である場合に、当該加熱式たばこの吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクは低いまたはない、と判断する、態様1-7のいずれか1項に記載の方法。
[態様9]
2種類の加熱式たばこについてPRFを比較し、PRFがより低い加熱式たばこの方を、吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクがより低い、と判断する、態様1-8のいずれか1項に記載の方法。
[態様10]
(1)以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
を含む11以上の遺伝子の発現に関するデータ、並びに、
(2)以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
を含む4以上の遺伝子の発現に関するデータ
の、吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクのインビトロ評価方法への利用。
[態様11]
加熱式たばこであって、
再構成たばこからなるエアロゾル源を、直接または間接に電気的に加熱する、という構造的特徴を有し、
当該加熱式たばこのエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む試料溶液を用いて態様1-6のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法を行った場合に、加熱式たばこのエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む溶液を、最大濃度2000パフ/Lで24時間曝露した気道上皮細胞における、PRFが0.8以下の範囲である、前記加熱式たばこ。
[態様12]
再構成たばこが、平均粒径0.2mm以下の再構成たばこ顆粒であって、そして、
多孔性物質または繊維からなる担体の全て又はその一部が電気ヒーターで加熱されて生ずるプロピレングリコールとグリセリンの混合蒸気により再構成たばこ顆粒が加熱される、
態様11に記載の加熱式たばこ。
[態様13]
再構成たばこが、平均短辺長1mm以上、平均長辺長5mm以下の再構成たばこシートであって、巻紙にくるまれ、たばこロッドを構成し、そして、
前記たばこロッドが、巻紙の外周と接するから電気ヒーターにより加熱される、
態様11記載の加熱式たばこ。
[態様14]
態様11-13いずれか1項に記載の加熱式たばこであって、発生するエアロゾルが1.4μg/本以下のアセトルデヒドを含む、加熱式たばこ。
[態様15]
態様11-13いずれか1項に記載の加熱式たばこであって、発生するエアロゾルが1.2μg/本以下のアクロレインを含む、加熱式たばこ。
[態様16]
態様11-13いずれか1項に記載の加熱式たばこであって、発生するエアロゾルが68.4μg/本以下のホルムアルデヒドを含む、加熱式たばこ。
本発明は、喫煙または吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクのインビトロ評価方法に関する。上記評価方法は、
(1)たばこ製品のエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む試料溶液に曝露した気道上皮細胞における以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
を含む11以上の遺伝子の発現に関するデータ、具体的には、マイクロアレイデータ又はqPCR法による遺伝子発現データ、に基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、以下の確率PSMKを算出し;
TXNIP,EFNA1,CYP1 B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
を含む4以上の遺伝子の発現に関するデータ、具体的には、マイクロアレイデータ又はqPCR法による遺伝子発現データに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、以下の確率PCOPDを算出し;
ことを含む。
(1)たばこ製品のエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む試料溶液に曝露した気道上皮細胞における以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
を含む11以上の遺伝子の発現に関するデータ、具体的には、マイクロアレイデータ又はqPCR法による遺伝子発現データに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、喫煙者と判断される確率として、以下の確率PSMK
を算出することを含む。
TXNIP,EFNA1,CYP1 B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
これらのうち、以下の11個の遺伝子は、変数減少法により喫煙との関連性が特に高いことが見出された遺伝子である。
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
公共データベースのマイクロアレイデータは、非限定的に、例えば、EMBL-EBIに登録されたマイクロアレイデータ:E-MTAB-1690,E-GEOD-20257,E-GEOD-8545を利用することができる。
TXNIP,EFNA1,CYP1 B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
を含む4以上の遺伝子の発現に関するデータ、具体的には、マイクロアレイデータ又はqPCR法による遺伝子発現データに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、喫煙者のうちCOPD患者と判断される確率として、以下の確率PCOPD
を算出する、ことを含む。
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
のすべての遺伝子の発現に関するマイクロアレイデータに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、確率PSMKを算出する。
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
のすべての遺伝子の発現に関するマイクロアレイデータに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、確率PCOPDを算出する。
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
を含む11以上の遺伝子の発現に関するマイクロアレイデータ、並びに、
(2)以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
を含む4以上の遺伝子の発現に関するマイクロアレイデータ
の、喫煙または吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクのインビトロ評価方法への利用、に関する。
本発明は、加熱式たばこに関する。前記加熱式たばこは、再構成たばこからなるエアロゾル源を、直接または間接に電気的に加熱する、という構造的特徴を有する。
以下、非限定的に、加熱式たばこの実施態様を説明する。
加熱式たばこは、電気ヒーターを備える吸引器具へ挿入された状態でエアロゾルとガスの混合気を発生させ、消費者の口腔・気道・鼻腔を経由した吸引に供される物品である。形状は棒状であり全長は20mm以上100mm以下、50mm以上85mm以下であってよい。
たばこロッド部:たばこロッド部は、棒状であり、その長さは加熱式たばこの長軸方向に30mm以上50mm以下、42mmが好ましい。たばこロッド部は、再構成たばこシートの小片が巻紙で包まれてなる。
たばこロッド部:たばこロッド部は、棒状であり、その長さは加熱式たばこの長軸方向に15mm以上25mm以下、22mmが好ましい。たばこロッド部は、再構成たばこシートの小片が巻紙で包まれてなる。再構成たばこシートを裁刻した小片は、短辺1mm以上、長辺15mm以下であってよく、好ましくは長辺は10mm以下、さらに好ましくは5mm以下であってよい。
以下、非限定的に、加熱式たばこにおける被加熱の実施態様を説明する。
第1の態様に係る加熱式たばこは、2本で1組の発熱線を備え樹脂で被覆された1枚のフィルム状ヒーターにより加熱されエアロゾルとガスの混合気を発生させる。加熱式たばこは、ヒーターによる外周からの加熱と、吸引動作に伴いたばこロッド部の反吸口端から再構成たばこシート小片の集合体内へ導入される外気により冷却される。従って、加熱式たばこがエアロゾルとガスの混合気を発生させる際の再構成たばこシート小片の集合体の温度分布は一様ではなく、次の3か所:反吸口側端から1mmの位置(Top)・中央位置(Middle)・吸口側端から1mmの位置(End)に挿入した熱電対は、互いに異なる温度変化を示し、同じ位置であっても外周部(Peripheral)と中心部(Center)では異なる温度変化の態様を示す。さらに、End以外の位置では、吸引動作に伴いたばこロッド部内へ導入される外気により冷却され、短時間の温度下降がある。
上記の温度変化は、各相の遷移に伴い連続的である。
以下、非限定的に、加熱式たばこのエアロゾルとガスの混合気成分の実施態様を説明する。
ヒト気道上皮細胞MucilAir(登録商標)はEpithelix社より購入した。試験には37℃、5% CO2環境下で10日間培養したものを使用し、培養時は2-3日ごとに培地交換を行った。
COPDの発症は、活性酸素由来の酸化ストレス、長期的な酸化ストレスに伴う炎症応答、DNA損傷に起因する、と仮定し、これら生体応答を誘起する物質を陽性対照試薬とした曝露実験を行った。
実施例2で得られたデータ1:陽性対照試薬曝露データ、データ2:3R4Fリファレンスシガレットデータ、データ3:3R4Fリファレンスシガレット&NGP1曝露データ、データ4:1R6Fリファレンスシガレット&NGP2曝露データ、および公共データベースのマイクロアレイデータ(E-MTAB-1690,E-GEOD-20257,E-GEOD-8545)のCELファイルに関し、試験ごとにGeneSpring ver. 14.9(Agilent Technologies社)による正規化を行った。正規化のアルゴリズムとしてはGC-Robust Multiarray Average(GC-RMA)を用い、全サンプルの平均値を用いたベースライン補正を行った。正規化後のデータに対し、統計分析フリーソフト「R」を使用して遺伝子名のアノテーションを行った。
本実施例では、実施例3で得られたマイクロアレイデータの分析を行った。GeneSpringのアルゴリズムを用い、ユークリッド距離を用いたウォード法によりクラスター解析を行った。ロジスティック回帰分析に関しては統計分析フリーソフト「R」を使用し、ライブラリーとしてMASS,caret,data.tableを用い、ロジスティック回帰分析を行った。
データ1:陽性対照試薬曝露データに関しては、GeneSpringを用いてクラスター解析を行い、共通した変動特徴を有する遺伝子群を抽出した。
データ2:3R4Fリファレンスシガレット曝露データに関しては、各たばこ煙濃度曝露時に共通して変動する遺伝子群を抽出した。
本実施例では、実施例4で見出された15個の遺伝子(TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32)の遺伝子群を用いて、実際の健常人、喫煙者、およびCOPD患者の公共マイクロアレイデータを使用したロジスティック回帰分析による判別を行った。
(iii)確率PSMKおよび確率PCOPDから、前記紙巻束たばこの煙の吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクを、以下のPRF
実施例5に記載の回帰式を用いて、各種たばこ製品の種々の濃度、種々の曝露期間について、頻回曝露試験のPRFを算出した。結果を図5に示す。NGP曝露群のPRFの平均値はいずれの濃度、曝露期間においても上記で設定した範囲に収まることが明らかとなった。
Claims (10)
- 吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクのインビトロ評価方法であって、
(1)加熱式たばこのエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む試料溶液に曝露した気道上皮細胞における以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1 B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
を含む11以上の遺伝子の発現に関するデータに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、以下の確率PSMK
を算出し;
(2)加熱式たばこのエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む試料溶液に曝露した気道上皮細胞における以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1 B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
を含む4以上の遺伝子の発現に関するデータに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された切片および係数を用いて、以下の確率PCOPD
を算出し;
(3)確率PSMKおよび確率PCOPDから、前記加熱式たばこの吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクを、以下のPRF
ことを含む、前記インビトロ評価方法。 - 工程(1)において、11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
のすべての遺伝子の発現に関するデータに基づくロジスティック回帰分析により、確率PSMKを算出する、請求項1に記載のインビトロ評価方法。 - 工程(2)において、4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
のすべての遺伝子の発現に関するデータに基づき、あらかじめ公共データを用いたロジスティック回帰分析により算出された係数を用いて、確率PCOPDを算出する、請求項1または2に記載のインビトロ評価方法。 - 気道上皮細胞が、哺乳類の気道上皮細胞である、請求項1-3のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法。
- 気道上皮細胞がヒト気道上皮細胞、マウス気道上皮細胞、またはラット気道上皮細胞である、請求項1-4のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法。
- 気道上皮細胞が三次元培養細胞である、請求項1-5のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法。
- 気道上皮細胞が気液界面培養下である、請求項1-6のいずれか1項に記載のインビトロ評価方法。
- 加熱式たばこのエアロゾルあるいはエアロゾル中の粒子状物質を含む溶液を、最大濃度2000パフ/Lで24時間曝露した気道上皮細胞において、PRFが0.8以下の範囲である場合に、当該加熱式たばこの吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクは低いまたはない、と判断する、請求項1-7のいずれか1項に記載の方法。
- 2種類の加熱式たばこについてPRFを比較し、PRFがより低い加熱式たばこの方を、吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクがより低い、と判断する、請求項1-8のいずれか1項に記載の方法。
- (1)以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の11個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,ADM,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,HILPDA,EGLN3,CXCR4,AREG,FBXO32
を含む11以上の遺伝子の発現に関するデータ、並びに、
(2)以下の15個の遺伝子:
TXNIP,EFNA1,CYP1B1,ADM,AREG,DUSP6,SLC7A11,IGFBP3,WNT5A,CXCR4,PHLDA1,HILPDA,ZBED2,EGLN3,FBXO32
のうちの少なくとも以下の4個の遺伝子:
EFNA1,TXNIP,DUSP6,AREG
を含む4以上の遺伝子の発現に関するデータ
の、請求項1-9のいずれか1項に記載の吸引による慢性閉塞性肺疾患のリスクのインビトロ評価方法への利用。
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