JP7201432B2 - 中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するためのｃｄｎｆまたはｍａｎｆを含む組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、神経栄養因子および小胞体（ER）に位置するタンパク質の分野、より詳細には中枢神経系疾患の治療分野に関する。特に、本発明は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、ハンチントン病、外傷性脳損傷および脳卒中などの中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、鼻腔内投与に適した組成物に関する。
神経栄養因子である脳ドーパミン神経栄養因子（CDNF）および中脳星状細胞由来神経栄養因子（MANF）は、現在、パーキンソン病のラット6-OHDAモデルにおける変性ドーパミンニューロンの治療において最も効率的なタンパク質である（非特許文献１）。両因子は、毒素の前に適用された場合、パーキンソン病の6-OHDA誘発性の行動症状および組織学的症状を強力に防止する（非特許文献２；非特許文献３）。さらに重要なことに、いずれの因子による後治療も、パーキンソン病の6-OHDA誘発性症状がすでに広範囲に及んでいる段階で適用すると、正常な運動行動および線条体のドーパミン作動性神経支配を効率的に回復させた（非特許文献２；非特許文献４）。CDNFは、パーキンソン病のマウスMPTPモデルにおいてもドーパミンニューロンを保護および修復し（非特許文献５）、重症6-OHDAモデルでは、グリア細胞株由来神経栄養因子（GDNF）よりも効率的である（非特許文献５；非特許文献４）。これらの因子に対するニューロン保護のメカニズムは完全には明らかではないが、酸化ストレスおよびERストレスを緩和し、アポトーシス細胞死を抑制することを目的とする経路を活性化することが示唆されている。糖尿病、ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病（AD）および筋萎縮性側索硬化症（ALS）などの神経変性疾患を含む多くの病態生理学的状態は、ERストレスと関連している。したがって、CDNFおよびMANFの効果は、様々な中枢神経系疾患において示されている（特許文献１；特許文献２；および非特許文献６）。さらに、CDNFおよびMANFは、全てではないがほとんどのCNS疾患および損傷の病態生理に関与する神経炎症を抑制する（非特許文献７；非特許文献８）。
特許文献３では、患者の脳領域へのMANFの対流強化送達が開示されている。この侵襲的方法のための脳神経外科デバイスは、脳領域または脳領域付近に配置することができるカテーテルと、カテーテルと脳領域との間に正圧勾配を生成するためのポンプとを含む。
非特許文献９は、パーキンソン病を治療するための鼻腔内遺伝子送達法における現在の進歩をレビューする。要約すると、鼻腔内送達は、パーキンソン病のための非侵襲性遺伝子治療の開発のための有望なアプローチを提供すると述べられている。著者らは、CDNFおよびMANFが、パーキンソン病の動物モデルにおいて有効性を実証したが、鼻腔内経路ではまだ試験されていないことも論じている。しかし、遺伝子送達法で使用されるウイルス粒子の鼻から脳への透過特性が、選択された神経栄養因子の遺伝子配列に依存しないことは注目に値する。対照的に、高分子量タンパク質の鼻腔内透過能は、常に独特かつ予測不可能な特性である。
特許文献４は、医薬組成物が鼻腔内投与される、脳に神経学的物質を輸送するための方法および医薬組成物を開示する。該文献は、神経栄養因子NGFを含む医薬組成物を具体的に開示している。
非特許文献１０は、ラット脳においてナノモル濃度の分子をもたらす、BDNF、CNTF、ニューロトロフィン-4/5（NT-4/5）、およびエリスロポエチン（EPO）の鼻腔内送達を開示する。これに対応して、非特許文献１１は、リポソーム製剤中またはPBS中での、GDNFのラット脳への鼻腔内投与を開示している。
非特許文献１２は、経口投与などの薬物投与の従来の経路が、多数の治療薬を脳に効率的に送達することができないことを開示している。血液脳関門（BBB）および血液脳脊髄液関門（BCB）は、薬物の体循環から中枢神経系（CNS）への侵入を妨げる。著者らは、直接鼻から脳への薬物送達をレビューし、様々な神経治療薬が鼻経路によってCNSに送達され得ると結論づけている。しかし、著者らが列挙した鼻腔内送達の主な制限の1つは、鼻粘膜を横切る高分子量薬物の透過性の低下である。
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本発明の目的は、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための鼻腔内投与用組成物を提供することである。
本発明の別の目的は、CDNFおよびMANFポリペプチドの新規使用を提供することである。
本発明において、驚くべきことに、CDNFならびにMANFポリペプチドの化学的および生物学的特性は、ポリペプチドが患者に鼻腔内投与された際に、ポリペプチドの中枢神経系（CNS）への輸送を促進することが判明している。したがって、CDNFおよびMANFポリペプチドは、血液脳関門を迂回して鼻経路を通り、CNSに到達することができる。
したがって、一態様では、本発明は、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDNFポリペプチドまたはその機能的断片を含む鼻腔内投与用組成物を提供する。
別の態様では、本発明は、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、配列番号3のアミノ酸配列を含むMANFポリペプチドまたはその機能的断片を含む鼻腔内投与用組成物を提供する。
本明細書で使用される場合、「ポリペプチド」は、一般に、ポリヌクレオチドによってコードされるアミノ酸配列を有する分子を指す。「ポリペプチド」は、アミノ酸残基からなるポリマー、関連する天然の構造変異体、ならびに、ペプチド結合を介して連結されたそれらの合成非天然類似体、それらの関連する天然の構造変異体、および合成非天然類似体も指す。合成ポリペプチドは、例えば自動ポリペプチド合成機を用いて合成することができる。
本明細書で使用される場合、ポリペプチドに適用される用語「断片」は、通常、少なくとも約7個の連続アミノ酸、典型的には少なくとも約15個の連続アミノ酸、より典型的には、少なくとも約30個の連続アミノ酸、典型的には少なくとも約40個の連続アミノ酸、好ましくは少なくとも約50個のアミノ酸、さらにより好ましくは少なくとも約60個のアミノ酸、最も好ましくはペプチド断片は、長さが約70個より長い連続したアミノ酸である。用語「機能的断片」は、インタクトなポリペプチドの生物学的活性を依然として保持している断片を指す。
本発明は、神経栄養因子タンパク質CDNFに関する。CDNFポリペプチドは、シグナルペプチドを持つ187アミノ酸の全長を有する完全長ヒトCDNF、およびシグナルペプチドを持たない161アミノ酸の全長を有する成熟ヒトCDNFであり（表１を参照）、18.5kDaのサイズである。
本発明は、神経栄養因子タンパク質MANFにも関する。特に重要なMANFポリペプチドは、シグナルペプチドを持つ179アミノ酸の全長を有する全長ヒトMANF、およびシグナルペプチドを持たない158アミノ酸の全長を有する成熟ヒトMANF（表１を参照）であり、18kDaのサイズである。シグナルペプチドを持たない成熟MANFポリペプチドをコードするMANF核酸は、他のシグナルペプチドをコードする核酸と組み合わされて、天然MANFシグナルペプチドとは異なるシグナルペプチドを持つ完全長MANFポリペプチドを提供することができる。
MANFおよびCDNFポリペプチドの機能的断片も、全体ポリペプチドの断片の産生が当該技術分野で知られているため、当業者に利用可能である。したがって、MANFまたはCDNFタンパク質は、全長の天然に存在する形態であってもよく、または切断型もしくは誘導体化された形態であってもよい。機能的MANFまたはCDNF断片の例は特許文献５に開示されており、配列CKGC（配列番号5）またはCRAC（配列番号6）を含み、好ましくは4～40アミノ酸の長さを有するペプチドなどである。さらに、非特許文献１３は、配列番号3の残基96～158を含むMANFの活性C末端断片構築物を開示する。
MANF/CDNFの天然に存在する対立遺伝子変異体に加えて、コードされたMANF/CDNFポリペプチドのアミノ酸配列の変化を引き起こすMANF/CDNF配列への突然変異によって、変化を導入することができる。「非必須」アミノ酸残基におけるアミノ酸置換を導くヌクレオチド置換を、MANF/CDNFポリペプチドの配列中に作製することができる。1つ以上の「非必須」置換を含むMANF/CDNFポリペプチドまたはそれらの機能的断片は、本明細書に開示される野生型MANF/CDNFポリペプチドの等価物として見ることができる。これらの等価物は、前記野生型ポリペプチドに対して、好ましくは90%、より好ましくは95%、96%、97%、98%または99%相同である。
「非必須」アミノ酸残基は、MANF/CDNFの野生型配列において、その生物学的活性を変化させることなく修飾することができる残基であり、それに対して「必須」アミノ酸残基は、そのような生物学的活性に必須である。例えば、本発明のMANF/CDNF分子間で保存されているアミノ酸残基は、変化に特に耐性がないと予測される。保存的置換がなされ得るアミノ酸は、当該技術分野でよく知られている。
上記のように、CDNFおよびMANFポリペプチドは、血液脳関門を迂回して鼻経路を通り、中枢神経系、CNSに到達することができることが判明している。したがって、CDNFおよびMANFポリペプチドを患者に鼻腔内投与し、多数の中枢神経系疾患の治療に使用することができる。
したがって、一実施形態では、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDNFポリペプチドまたはその機能的断片を含む鼻腔内投与用組成物が提供される。特に、この実施形態では、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、ハンチントン病、外傷性脳損傷および脳卒中の鼻腔内治療が達成される。
第2の実施形態は、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための薬剤の製造のための、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDNFポリペプチドまたはその機能的断片を含む組成物の使用を提供する。
別の実施形態は、CDNFポリペプチドを中枢神経系疾患に罹患している被検体に鼻腔内投与するための方法であって、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDNFポリペプチドまたはその機能的断片を含む組成物を単回または複数回用量で該被検体に鼻腔内投与する工程を含む方法である。
一実施形態は、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、配列番号3のアミノ酸配列を含むMANFポリペプチドまたはその機能的断片を含む、鼻腔内投与用組成物に関する。好ましくは、前記中枢神経系疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、ハンチントン病、外傷性脳損傷および脳卒中からなる群より選択される。
さらなる一実施形態は、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための薬剤の製造のための、配列番号3のアミノ酸配列を含むMANFポリペプチドまたはその機能的断片を含む組成物の使用である。
別のさらなる実施形態は、MANFポリペプチドを中枢神経系疾患に罹患している被検体に鼻腔内投与するための方法であって、配列番号3のアミノ酸配列を含むMANFポリペプチドまたはその機能的断片を含む組成物を単回または複数回用量で該被検体に鼻腔内投与する工程を含む方法である。
（鼻腔内投与に適した組成物）
活性薬剤としてCDNF/MANFポリペプチドを含む、鼻腔内投与に適した組成物は、液体懸濁液、液体分散液、粉末、リポソーム、水溶液の形態またはそれらの組み合わせであり得る。したがって、組成物は、粉末もしくは液体鼻スプレー、点鼻薬、ゲルまたは軟膏として、チューブまたはカテーテルを介して、シリンジによって、パックテールによって、綿撒糸によって、または粘膜下注入によって鼻腔内に投与され得る。組成物は、単独で、または他の神経学的に活性な薬剤と組み合わせて鼻腔に投与され得る。CDNF/MANFポリペプチドを担体および／または他のアジュバントと組み合わせて医薬組成物を形成してもよい。好ましくは、組成物は、シクロペンタデカラクトン、アルキルサッカライド、キトサン、低メチル化ペクチンまたはヒドロキシステアリン酸エステルポリグリコールなどの吸収促進剤および吸収調節剤系を含む。ミセルの形態の親油性物質を組成物に添加し、嗅上皮を横切る神経学的物質の吸収を高めることができる。好ましいミセル添加剤であるこれらの物質の中には、GM-1ガングリオシドおよびホスファチジルセリン（PS）があり、これらは単独でまたは併用で、神経剤と組み合わせてもよい。前記吸収促進剤（すなわち吸収促進剤）および吸収調節剤系は、鼻膜を通過するCDNF/MANFポリペプチドの輸送を増加させ、したがってCNSにおいて十分に高い治療レベルを促進し得る。吸収促進剤は、経細胞経路を介する薬物送達、または接合タンパク質の変化を促進し、傍細胞経路を介した薬物転位の促進をもたらすと考えられている。本発明の組成物に適した他の吸収増強剤は当該技術分野で知られており、例えば非特許文献１４および非特許文献１５を参照。
活性薬剤としてCDNF/MANFポリペプチドを含む、鼻腔内投与に適した組成物は、液体懸濁液、液体分散液、粉末、リポソーム、水溶液の形態またはそれらの組み合わせであり得る。したがって、組成物は、粉末もしくは液体鼻スプレー、点鼻薬、ゲルまたは軟膏として、チューブまたはカテーテルを介して、シリンジによって、パックテールによって、綿撒糸によって、または粘膜下注入によって鼻腔内に投与され得る。組成物は、単独で、または他の神経学的に活性な薬剤と組み合わせて鼻腔に投与され得る。CDNF/MANFポリペプチドを担体および／または他のアジュバントと組み合わせて医薬組成物を形成してもよい。好ましくは、組成物は、シクロペンタデカラクトン、アルキルサッカライド、キトサン、低メチル化ペクチンまたはヒドロキシステアリン酸エステルポリグリコールなどの吸収促進剤および吸収調節剤系を含む。ミセルの形態の親油性物質を組成物に添加し、嗅上皮を横切る神経学的物質の吸収を高めることができる。好ましいミセル添加剤であるこれらの物質の中には、GM-1ガングリオシドおよびホスファチジルセリン（PS）があり、これらは単独でまたは併用で、神経剤と組み合わせてもよい。前記吸収促進剤（すなわち吸収促進剤）および吸収調節剤系は、鼻膜を通過するCDNF/MANFポリペプチドの輸送を増加させ、したがってCNSにおいて十分に高い治療レベルを促進し得る。吸収促進剤は、経細胞経路を介する薬物送達、または接合タンパク質の変化を促進し、傍細胞経路を介した薬物転位の促進をもたらすと考えられている。本発明の組成物に適した他の吸収増強剤は当該技術分野で知られており、例えば非特許文献１４および非特許文献１５を参照。
組成物の組み換えMANFおよびCDNFポリペプチドは、特許文献１および特許文献２に開示されているように製造することができる。鼻腔内送達用に、精製された組み換えタンパク質を、薬学的に適切な緩衝液に単に添加することができる。例えば、非特許文献１６では、成長因子を、pH4.25の20mM酢酸ナトリウムを含む酸性緩衝液において鼻腔内投与した。好ましい実施形態では、タンパク質を凍結乾燥または噴霧乾燥し、鼻スプレーで使用するための粉末を生成する。凍結乾燥のための方法は当該技術分野においてよく知られている（例えば非特許文献１７を参照）。
組成物中の活性CDNF/MANFポリペプチドの最適濃度は、必然的に、患者の特徴、および治療が導入される疾患または状態の性質によって決まる。好ましくは、組成物は、1日1～5回、より好ましくは1日1～2回鼻腔内投与され、CDNF/MANFポリペプチドの量は、1回の投与当たり10～1000mg、より好ましくは100～500mgである。最も受け入れられる投薬レジメンは、一方または両方の鼻孔への単回用量であろう。
（デバイス）
鼻腔内投与に適したデバイスの一例が、特許文献６に開示されている。適切なデバイスは、液体懸濁液、液体分散液、粉末、リポソーム、水溶液の形態の薬物またはそれらの組み合わせを送達するように設計される。デバイスは、好ましくは、組成物の活性剤の末梢嗅覚ニューロンへの輸送を促進するために、投与された鼻組成物が鼻腔の上部3分の1の嗅覚領域に、特に嗅上皮に送達されるように設計される。デバイスは、通常、ボトル、ポンプおよびアクチュエータを備える。好ましくは、デバイスは、推進剤を収容することができるキャニスタと、キャニスタと連通するディフューザと、ディフューザと連通する薬剤用複合チャンバと、複合チャンバと連通するノズルとを有する。デバイスは、単回投与または複数回投与システムで利用できる。前記デバイスで使用される粉末製剤は、好ましくはエアロゾル化された形態である。
鼻腔内投与に適したデバイスの一例が、特許文献６に開示されている。適切なデバイスは、液体懸濁液、液体分散液、粉末、リポソーム、水溶液の形態の薬物またはそれらの組み合わせを送達するように設計される。デバイスは、好ましくは、組成物の活性剤の末梢嗅覚ニューロンへの輸送を促進するために、投与された鼻組成物が鼻腔の上部3分の1の嗅覚領域に、特に嗅上皮に送達されるように設計される。デバイスは、通常、ボトル、ポンプおよびアクチュエータを備える。好ましくは、デバイスは、推進剤を収容することができるキャニスタと、キャニスタと連通するディフューザと、ディフューザと連通する薬剤用複合チャンバと、複合チャンバと連通するノズルとを有する。デバイスは、単回投与または複数回投与システムで利用できる。前記デバイスで使用される粉末製剤は、好ましくはエアロゾル化された形態である。
特定の実施形態が本明細書において詳細に開示されているが、これは例示のみの目的のために例としてなされたものであり、以下に続く添付の特許請求の範囲を限定するものではない。特に、様々な置換、変更、および改変を、本発明に対して、特許請求の範囲によって規定される本発明の範囲から逸脱することなく行うことができることが、本発明者らによって企図されている。例えば、プロトコルの選択は、本明細書に記載の実施形態の知識を有する当業者にとっては習慣的なことであると考えられる。
上記の発明を一般的に記載してきたが、例示のために提供されたものであって、限定するものではない以下の実験の項を参照することにより、同様のことがより容易に理解されるであろう。
本明細書に記載されているものと類似または等価の方法および材料を本発明の実施または試験に使用することができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。材料、方法、および実施例は、例示的なものに過ぎず、限定するものではない。
（実施例１）
本研究は、鼻腔内投与された放射性標識組み換えヒトCDNFタンパク質（rhCDNF）の脳および血漿分布を評価するために考案された。ラクトペルオキシダーゼ法を用いたrhCDNFの125I標識および分析は、非特許文献４に記載のように行った。
本研究は、鼻腔内投与された放射性標識組み換えヒトCDNFタンパク質（rhCDNF）の脳および血漿分布を評価するために考案された。ラクトペルオキシダーゼ法を用いたrhCDNFの125I標識および分析は、非特許文献４に記載のように行った。
動物の使用。ラクトペルオキシダーゼ法を用いたrhCDNFの125I標識および分析は、非特許文献４に記載のように行った。6匹の非損傷Sprague Dawleyラットに麻酔をかけ、1%ウシ血清アルブミン中約10ngの125I標識rhCDNFを麻酔下で鼻腔内投与した。20分～4時間後、血液試料を、脳領域嗅球、小脳、皮質および非皮質領域と共に収集した。
ガンマカウンター分析。ガンマカウンティングを用いて、2.9±1.3%（範囲1.3～4.5%）の125I標識rhCDNFが血液中に認められた（図１）。CPM値を脳で見いだされたものと比較すると、125I標識rhCDNFの約0.16～0.36%が脳組織に到達したことが判明した。このデータは、rhCDNFタンパク質が、鼻腔に液体形態で投与された場合、ラットの脳組織を透過することができることを示す。
（実施例２）
本研究は、鼻腔内投与された放射性標識組み換えヒトMANFタンパク質（rhMANF）の脳および血漿分布を評価するために考案された。
本研究は、鼻腔内投与された放射性標識組み換えヒトMANFタンパク質（rhMANF）の脳および血漿分布を評価するために考案された。
動物の使用。2匹の雄Sprague Dawleyラットに麻酔をかけ、中大脳動脈閉塞（MCAO）の処理を、総頸動脈閉塞と共に60分間行った。2日後、ラットに再度麻酔をかけ、続いてラクトペルオキシダーゼ法（非特許文献４）および20μgの非標識rhMANF（4μl中）を用いて標識した約8ngの125I-rhMANF（16μl）を鼻腔内投与した。1時間後、血液試料を採取し、ラットを生理食塩水で経心的に灌流し、脳を採取した。
ガンマカウンター分析。125I標識rhMANF総用量の約0.14～0.16%が、脳内および血液中に認められた（図２）。このデータは、rhMANFタンパク質が、鼻腔に液体形態で投与された場合、ラットの脳組織を透過することができることを示す。
（実施例３）
本研究は、鼻腔内投与された組み換えヒトMANFタンパク質（rhMANF）の治療効果を評価するために考案された。
本研究は、鼻腔内投与された組み換えヒトMANFタンパク質（rhMANF）の治療効果を評価するために考案された。
動物の使用、臨床および組織病理学的評価。前夜に、イソフルランでラットに簡単に麻酔をかけた。10μlのPBSまたはMANF溶液を、各鼻孔に約70°の角度で投与した。翌日、抱水クロラール（400mg/kg）でラットに麻酔をかけ、鼻腔内投与をMCAOの直前および再灌流直後に繰り返した。総頸動脈と共にMCAを60分間閉塞させた。MCAOの48時間後に動物を剖検した。
冠状脳切片のトリフェニルテトラゾリウムクロライド（TTC）染色は、MANFがPBS処理動物と比較して梗塞体積を減少させたことを示した（P=0.034、スチューデントのt検定、n=17～24；図３）。（D）神経保護効果は、バイアスボディスイング試験を用いた身体の非対称性の低下としても観察された（P=0.041、スチューデントのt検定）。MANF群は、2つのrhMANF用量から合わせた：合計20μgの用量（鼻孔当たり3.3μg；0.33μg/μl溶液、n=10、平均68±17）および合計60μgの用量（鼻孔当たり10μg；1μg/μl溶液、n=14、平均80±15）、両群とも非常に類似した結果を示した。
別の動物セットでは、上記と同様の方法で合計20μgのMANF用量（鼻孔当たり3.3μg；0.33μg/μl）を投与し、ラットの行動を2週間にわたって観察し、機能回復を測定した。バイアススイング活性、Bedersonスコア、移動距離および垂直活動を、脳卒中後2日目、7日目および14日目に分析した。二元配置反復測定ANOVAは、ボディスイングについて有意な処理X時間相互作用（F2,54）= 9.34、P<0.001を、BedersonスコアについてF（2,54）= 7.97、P<0.001を示した（図４；n=14～15）。このデータは、鼻腔内投与された組み換えMANFタンパク質での前処理が脳卒中症状からの機能回復を促進することを示す。
（実施例４）
本研究は、鼻腔内投与された放射性標識組み換えヒトCDNFタンパク質（rhCDNF）の、ヒト以外の霊長類における脳透過性および動態を評価するために考案された。ラクトペルオキシダーゼ法を用いて124Iで標識したrhCDNF（400μg、500μCi；1%BSA中に製剤化、0.1%アスコルビン酸ナトリウムおよび0.1%ゲンチシン酸、pH6.4）を、カニクイザルの鼻腔に投与した。陽電子放出断層撮影（PET）イメージングを使用し、124I-rhCDNFトレーサーの鼻から脳への透過性を測定した。
本研究は、鼻腔内投与された放射性標識組み換えヒトCDNFタンパク質（rhCDNF）の、ヒト以外の霊長類における脳透過性および動態を評価するために考案された。ラクトペルオキシダーゼ法を用いて124Iで標識したrhCDNF（400μg、500μCi；1%BSA中に製剤化、0.1%アスコルビン酸ナトリウムおよび0.1%ゲンチシン酸、pH6.4）を、カニクイザルの鼻腔に投与した。陽電子放出断層撮影（PET）イメージングを使用し、124I-rhCDNFトレーサーの鼻から脳への透過性を測定した。
動物の使用。4匹の雌カニクイザル（macaca fascicularis）（MPI Research）を本研究で採用した。サルは2～4歳で、イメージングの日に体重が3.08±0.22kgであった。動物の部屋は、18～26℃の温度、50±20%の相対湿度を両方とも可能な限り、および約12時間の断続的な明暗サイクルを維持するように設定した。適切な霊長類の食事の食物および水をad libitumで与えた。動物が取り扱われた様々な処理、例えば身体検査では、動物は、ケタミンが効くように鎮静されていた可能性がある。各動物を、ケタミン投与（5～10mg/kg IM）麻酔導入前に最低4時間絶食させ、その後イソフルラン（1～2%）を酸素（2%）と共に各スキャンの間中与えた。この実験に対する動物福祉は、米国農務省（USDA）動物福祉法（9 CFR1、2、および3部）に準拠していた。実験動物のケアと使用に関する指針、実験動物資源研究所、ナショナルアカデミープレス、ワシントンD.C.、2011に従った。動物施設は、実験動物福祉の国立衛生研究所との動物福祉保証声明を維持している。
デバイス。特許文献７に開示されたものと同様の加圧嗅覚送達デバイスを、rhCDNFの鼻腔内送達に使用した。
陽電子放出断層撮像および画像解析。全身連続床運動および集束陽電子放射断層撮影（PET）およびコンピュータ断層撮影（CT）データを、それぞれFocus220 microPET（Siemens Medical Systems、ノックスビル、テネシー州）およびCereTom CT（NeuroLogica Corp、ダンバーズ、マサチューセッツ州）で取得した。各サルに麻酔をかけ、挿管し、最初に頭のPETベッドに乗せ、スキャン用に腹臥位にして乗せた。鼻孔当たり2回の投与をベッド上で施した。最終投与が行われた直後に、動的焦点脳PETスキャンを225分間取得した。投薬の24時間後に追加のスキャンを行い、トレーサーの脳クリアランスの動力学を評価した。
放出データを3Dリストモードで取得し、2Dサイノグラムにリビニングした。PET画像を、2D Ordered Subset期待値最大化（OSEM2D）アルゴリズムによって再構成した。検出器の正規化、崩壊、不感時間、ランダム性、および減衰について補正を行った。動的スキャンは、45×5分のフレームと1×225分のフレームにビニングした。再構成された各CT画像を再サンプリングし、付随するPET画像（0.9mm）と同じボクセル解像度に補間した。各PET画像を、対応するCT画像と共レジストレーションした（図５）。
脳を中心とする回転最大強度投影（MIP）動画および3スライスビュー画像を、前処理されたPET/CT画像から生成した。線形カラースケールを、0.2～20%ID/mLのPET強度範囲に対して選択した。上鼻腔、喉および甲状腺の関心領域（ROI）を、手動および自動のセグメンテーション閾値の組み合わせをPETに適用することによって画定するか、または共レジストレーション画像に手描きした。独自の45領域カニクイザル脳地図を各サルの脳に適合させることによって、全脳を含む様々な脳領域のROIを取得した。生成された各ROIの各時点での量、活性、および濃度（活性／濃度）を含むマスタースプレッドシートを生成した。
PETイメージングデータは、医薬物質としての組み換えヒトCDNFタンパク質が、健康な非ヒト霊長類の上鼻腔にエアロゾル化されて送達された場合、鼻から脳へ透過可能であることを示している（図６Ａ～Ｂ）。最適化されていない一般的な製剤を使用すると、鼻腔内に送達されたrhCDNFは、既に総注射用量の1～4%に相当する脳レベルに達した。組織量1グラム当たり最も高い%注射用量を有する脳領域を表２に列挙する。
PETイメージングデータはまた、脳送達rhCDNFの約92±1%が24時間以内に脳から除去されることを示しており（図６Ｃ）、rhCDNFの脳半減期が6時間程度であることを示唆している。ヒトおよび大型動物における鼻から脳への薬物送達のために設計されたデバイスと共にin vivoイメージング技術を使用することにより、CDNFファミリー神経栄養因子が鼻腔投与経路を介して脳に効果的に送達され得ることが確認される。
（実施例５）
本研究は、鼻腔内投与された放射性標識組み換えヒトCDNFタンパク質（rhCDNF）の脳透過性を評価するために考案された。ラクトペルオキシダーゼ法を用いて124Iで標識したrhCDNF（400μg、500μCi；1%BSA中に製剤化、0.1%アスコルビン酸ナトリウムおよび0.1%ゲンチシン酸、pH6.4）を、カニクイザルの鼻腔に投与した。オートラジオグラフィーを使用し、124I-rhCDNFトレーサーの鼻から脳への透過性を測定した。
本研究は、鼻腔内投与された放射性標識組み換えヒトCDNFタンパク質（rhCDNF）の脳透過性を評価するために考案された。ラクトペルオキシダーゼ法を用いて124Iで標識したrhCDNF（400μg、500μCi；1%BSA中に製剤化、0.1%アスコルビン酸ナトリウムおよび0.1%ゲンチシン酸、pH6.4）を、カニクイザルの鼻腔に投与した。オートラジオグラフィーを使用し、124I-rhCDNFトレーサーの鼻から脳への透過性を測定した。
動物の使用。実施例４と同じ動物処理を採用した。
デバイス。実施例４と同じ鼻腔内投与デバイスおよび投与手順を採用した。
オートラジオグラフィー。予定された終了時間（4時間の全身撮像時点後）に、1匹の動物を安楽死させ、頭部を除去した。その後、頭部をヘキサン／ドライアイスバスで凍結させ、5%カルボキシメチルセルロースマトリックス中に包埋した。包埋された頭部を、約-10～-30℃に維持された冷凍マクロトームステージ上に取り付け、矢状面で0.5mmごとに採取した厚さ約40μmの切片に切断し、接着テープ上に取り込んだ。両眼の間の領域を包含する脳の切片において52スライスおよび40μmスライス厚さで、定量的124Iオートラジオグラフィーを行った。
特に、以下の領域を分析した：鼻腔、嗅球、嗅索、嗅皮質、視床、線条体、黒質、視床下部および側脳室。ブロック面の白色光画像を各切片で撮影した。一組の切片を取り付け、蛍光体イメージングスクリーンに露光し、Storm 860画像収集システムを用いてスキャンした（図７）。VivoQuant画像分析ソフトウェアを使用して、較正標準と比較した定量化を行った。オートラジオグラフィー画像において計算された活性および[124I]較正標準の正常濃度から、線形回帰を用いて、較正標準曲線を構築した。これに続いて、オートラジオグラフィースライスが対応する白色光画像にレジストレーションされる画像レジストレーションを行った。次いで、レジストレーションされた画像をVivoQuant画像分析ソフトウェアにロードし、ROIを白色光データ上に手描きした。各ROI領域を1つの代表的なスライス上に描画し、較正されたオートラジオグラフィー画像の平均強度をそれぞれについて算出した。各スライスのバックグラウンド放射能も参考として報告した。
図８に示すように、オートラジオグラフィーデータの定量化により、鼻腔内投与された124I-rhCDNFは、大脳、小脳および側脳室の様々な脳構造を透過することが示唆される。
非ヒト霊長類におけるrhCDNFの鼻から脳への送達を確認するために、オートラジオグラフィーを用いて、トレーサーの鼻内投与の4時間後に剖検した非ヒト霊長類の切片における放射性標識rhCDNFを視覚化した。オートラジオグラフィーデータにより、いくつかの標識rhCDNFが上鼻腔から脳を透過したことが確認された。小脳、脳幹、視床、線条体、黒質、視床下部および嗅球を含む様々な脳領域でシグナルが検出された。側脳室への推定侵入経路は、脳脊髄液（CSF）通路を介して脳室プレートを通過することである。これらのデータは、鼻腔内投与されたrhCDNFがCSFへのアクセスを得て、CNSにおいて広い分布を可能にすることを示唆している。
（引用リスト）
特許文献
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Claims (14)
- 中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDNFポリペプチドを含む、鼻腔内投与用組成物であって、
前記中枢神経系疾患が、パーキンソン病である、鼻腔内投与用組成物。 - 前記組成物が液体または粉末である、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、請求項１に記載の組成物。
- 前記組成物が液体鼻スプレーまたは点鼻薬である、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、請求項２に記載の組成物。
- 前記組成物が吸収促進剤を含む液体鼻スプレーである、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、請求項３に記載の組成物。
- 前記組成物が粉末である、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、請求項２に記載の組成物。
- 前記CDNFポリペプチドが配列番号1のアミノ酸配列を有する成熟CDNFである、中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
- 中枢神経系疾患の鼻腔内治療に使用するための薬剤の製造のための、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDNFポリペプチドを含む組成物の使用であって、
前記中枢神経系疾患が、パーキンソン病である、使用。 - 前記組成物が液体または粉末である、請求項７に記載の使用。
- 前記組成物が液体鼻スプレーまたは点鼻薬である、請求項８に記載の使用。
- 前記CDNFポリペプチドが配列番号1のアミノ酸配列を有する成熟CDNFである、請求項７～９のいずれか一項に記載の使用。
- CDNFポリペプチドを中枢神経系疾患に罹患している被検体に鼻腔内投与するための方法であって（ヒトに対して行うものを除く）、配列番号1のアミノ酸配列を含むCDNFポリペプチドを含む組成物を単回または複数回用量で該被検体に鼻腔内投与する工程を含む、方法であって、
前記中枢神経系疾患が、パーキンソン病である、方法。 - 前記組成物が液体または粉末である、請求項１１に記載の方法。
- 前記組成物が液体鼻スプレーまたは点鼻薬である、請求項１２に記載の方法。
- 前記CDNFポリペプチドが配列番号1のアミノ酸配列を有する成熟CDNFである、請求項１１～１３のいずれか一項に記載の方法。
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