JP7194926B2 - 3大神経変性疾患の診断補助方法 - Google Patents
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Description
また、パーキンソン病は、中枢神経系の疾患であり、ドパミンを生産する脳内の神経細胞が消失していく疾患であり、症状として手足や顔面にコントロールできないふるえが生じること、固縮、運動がゆっくりになること(運動緩徐)、動きを開始することが困難であること、およびバランスや歩行、姿勢の保持に障害がでること等が挙げられる。
また、ALSは、運動神経が選択的に障害される進行性の神経変性疾患であり、典型的な症状として、全身性の筋萎縮や筋力低下(運動機能の障害)、痙縮、腱反射亢進、線維束性収縮、歩行障害、言語障害(構音障害)、嚥下障害、呼吸障害等が挙げられる。
ALSの診断では、ALSの臨床症状の有無、進行速度、運動機能に障害をきたす他の疾患の除外等を組み合わせて行われる。例えば、神経伝導検査、筋電図検査、筋生検、神経の画像解析(CTやMRI等)、血液検査、髄液検査等を適宜組み合わせて行われる。
また、アルツハイマー病の診断では、問診、認知機能を把握するための検査(例えば、ミニメンタルステート検査:MMSE等の神経心理学的検査)、脳の画像解析(CTやMRI等)といった複数の検査を行い、得られる結果から総合的に判断される。
また、パーキンソン病の診断では、問診、神経内科的な症状の確認、脳の画像解析(CTやMRI等)といった複数の検査を行い、得られる結果から総合的に判断される。
例えば、最終的な判断は他の診断方法に委ねるとしても、先ずは簡単で迅速な一つの方法によって、少なくとも3大神経変性疾患のいずれかに罹患していることが分かれば、その後の診断プロセスの短縮や治療の開始時期を早める、等の効果が期待される。特許文献1には、被検者の鼻腔から採取した鼻腔内検体中のタウ蛋白およびアミロイドベータペプチドの濃度を検出することを特徴とするアルツハイマー病の診断補助方法が記載されている。しかし、この方法も他の二つの神経変性疾患(パーキンソン病、ALS)の診断はできない。
しかし、上記目的の実現に鑑み、特許文献2~4に記載の方法とは異なる態様のMALDI/TOF-MSを用いて多数の被検者から採取した脳脊髄液中の比較的低分子量のペプチドが含まれる範囲(典型的にはm/zが1000~3500程度)におけるマススペクトル(MS)を調べた。その結果、健常者由来の脳脊髄液を調べたときと比較して、アルツハイマー病の患者、パーキンソン病の患者ならびにALSの患者の脳脊髄液に共通してみられる統計学的に有意差のある2つの特異的なピークを見出し、本発明を完成するに至った。
MALDI/TOF-MSによって、被検者から採取した検体のマススペクトルを得ること;および
上記得られたマススペクトルの質量電荷比(m/z)がm/z1733±1ならびにm/z2399±1における各ピーク値または該ピーク値から導き出される所定のピーク情報値の高低に基づいて、3大神経変性疾患に関して陽性または陰性を判断すること、を包含する。
したがって、ここで開示される診断補助方法によると、厳密にいずれの神経変性疾患であるかを特定するものではないが、被検者が少なくとも3大神経変性疾患のいずれかを罹患している可能性が高い(即ち陽性である)と判断することができる。このため、3大神経変性疾患のいずれかを罹患しているか否かを診断するプロセスを短縮化することができる。また、3大神経変性疾患のいずれかを罹患していることを前提としつつ、適切な治療を開始する時期を早めることができる。
上記m/z1733±1のピーク値または該ピーク値から導き出される所定のピーク情報値が上記m/z1733±1用基準値を上回り、且つ、上記m/z2399±1のピーク値または該ピーク値から導き出される所定のピーク情報値が上記m/z2399±1用基準値を上回った場合に、上記被検者について3大神経変性疾患に関して陽性と判断する。
かかる態様の方法によると、より高精度に被検者について3大神経変性疾患に関する診断補助を行うことができる。
脳脊髄液は、夾雑物が少なく、MALDI/TOF-MSによって良好なマススペクトルが得られ、3大神経変性疾患のいずれかを罹患しているか否かの判断をより高精度に実現することができる。
例えば、好適なマトリクスとして、CHCA(α-シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸)、HABA(2-[4-ヒドロキシ-フェニルアゾ]安息香酸)、DHBA(ゲンチシン酸/2,5-ジヒドロキシ安息香酸)等の低~中分子量試料に適する物質が挙げられる。測定モードは、正イオンの測定可能なモード(例えばLinearモード)として、適切なレーザー強度でマススペクトル測定を行うことができる。
一般に健常者については、これら二つのピーク値(典型的にはピーク強度:%Int.)は患者から得られる同じm/zのピーク値と比較してかなり低い(若しくはデータ解析においてピークとして認められない)レベルにある。従って、予め設定した健常者についてのピーク値(ピーク強度(%Int.)が0や5以下であり得る。)を基準値として設定し、それよりも被検者のピーク値が高い場合に3大神経変性疾患に関して陽性と判断し、低い場合に陰性と判断することができる。
例えば、m/zが異なるいずれかの標準物質のピーク値(ピーク強度:%Int.)とm/z1733±1および2399±1におけるピーク値(ピーク強度:%Int.)との比を、上記ピーク値に基づいて導き出される情報値として利用してもよい。例えば、被検者の試料に標準物質(例えば分子量が既知であって人体には存在しない類のペプチドその他の有機物を標準物質とし得る。)を所定量加えておき、測定した当該標準物質のピーク値Aに対するm/z1733±1におけるピーク値Xおよびm/z2399±1におけるピーク値Yの比、X/AおよびY/Aについてそれぞれ基準値を設定してもよい。
或いはまた、複数回のレーザー照射を行い、個々のレーザー照射に対応して個々に得られた各マススペクトルについて、所定のピーク値(例えば、ピーク強度(%Int.)が0や5以下であり得る。)以上のピーク値を積算する、若しくは該ピークが検出される回数を積算する等により得られる積算値(%Cont.)をピーク情報値として3大神経変性疾患の診断補助に利用することができる。
質量分析装置(MALDI/TOF-MS)としては、(株)島津製作所製のAXIMA(登録商標)Performanceを用いた。測定条件は、以下のとおりである。
レーザー光源:N2封入型レーザー(λ=337.1nm)
加速電圧:+20kV、
飛行モード:Linerモード
なお、キャリブラント(キャリブレーション用スタンダード)としては、Angiotensin II (m/z 1046.54)、ACTH fragment 18-39 (m/z 2465.20)、Insulin (m/z5730.61)を用い、外部標準法により測定機器の校正を行った。そして、各脳脊髄液試料に対してレーザー照射を行い、マススペクトルを得た。
かかる検定の結果、有意水準を示すP値が特に小さいもの、換言すれば、各患者群と健常者群との間で特に高い有意差を示すm/zが同定された。かかる各患者群と健常者群との間で特に高い有意差を示す5つのm/zを患者群毎に以下の表1に示す。表中のAD、PDおよびALSは、それぞれ、アルツハイマー病の患者群、パーキンソン病の患者群およびALSの患者群についての結果を示している。
従って、これらm/z1733±1ならびにm/z2399±1における各ピーク値または該ピーク値から導き出される所定のピーク情報値の高低に基づいて、3大神経変性疾患に関して陽性または陰性を補助的に判断することができる。
さらに、表1に列挙されるAD(1)、PD(1)、ALS(2)の欄に示すm/zにおいて目立ったピークがあるかどうかのさらなる検討を行うことにより、3大神経変性疾患に関して陽性と判断された被検者に対し、アルツハイマー病、パーキンソン病およびALSのうちのいずれに罹患しているか、あるいは二以上に複合的に罹患しているかどうかのさらなる補助的判断を行うことができる。
Claims (1)
- アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる3大神経変性疾患の診断を補助するための方法であって:
マトリクス支援レーザー脱離イオン化飛行時間型質量分析(MALDI/TOF-MS)によって、被検者から採取した脳脊髄液である検体のマススペクトルを得ること;および
前記得られたマススペクトルの質量電荷比(m/z)がm/z1733±1ならびにm/z2399±1における各ピーク値または該ピーク値から導き出される所定のピーク情報値を、それぞれ、予め用意された対応するm/z1733±1用基準値ならびにm/z2399±1用基準値と比較すること;および
前記m/z1733±1のピーク値または該ピーク値から導き出される所定のピーク情報値が前記m/z1733±1用基準値を上回り、且つ、前記m/z2399±1のピーク値または該ピーク値から導き出される所定のピーク情報値が前記m/z2399±1用基準値を上回った検体を選出すること;
を包含する、3大神経変性疾患の診断補助方法。
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