JP7191042B2 - Cblbエンドヌクレアーゼバリアント、組成物、および使用方法 - Google Patents
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Description
この出願は、米国特許法第119条(e)の下、2017年10月3日に出願された米国仮特許出願第62/567,417号、および2017年5月25日に出願された米国仮特許出願第62/511,194号の利益を主張し、これらの各々はその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
本出願に付随する配列表は、ハードコピーの代わりにテキスト形式で提供され、ここに参照により本明細書に組み込まれる。配列表を含むテキストファイルの名称は、BLBD_087_02WO_ST25.txtである。本テキストファイルは、152KBであり、2018年5月25日に作成され、本明細書の出願と同時にEFS-Webを介して電子的に提出される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
ヒトカシータスB系統(Cbl)リンパ腫癌原遺伝子B(CBLB)遺伝子において標的部位を切断するホーミングエンドヌクレアーゼ(HE)バリアントを含むポリペプチド。
(項目2)
前記HEバリアントが、LAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼ(LHE)バリアントである、項目1に記載のポリペプチド。
(項目3)
前記ポリペプチドが、前記HEバリアントの生物学的に活性な断片を含む、項目1、または項目2に記載のポリペプチド。
(項目4)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、5、6、7、または8個のN末端アミノ酸を欠く、項目3に記載のポリペプチド。
(項目5)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、4個のN末端アミノ酸を欠く、項目4に記載のポリペプチド。
(項目6)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、8個のN末端アミノ酸を欠く、項目4に記載のポリペプチド。
(項目7)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、1、2、3、4、5、または6個のC末端アミノ酸を欠く、項目3に記載のポリペプチド。
(項目8)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、C末端アミノ酸を欠く、項目7に記載のポリペプチド。
(項目9)
前記生物学的に活性な断片が、対応する野生型HEと比較して、2個のC末端アミノ酸を欠く、項目7に記載のポリペプチド。
(項目10)
前記HEバリアントが、I-AabMI、I-AaeMI、I-AniI、I-ApaMI、I-CapIII、I-CapIV、I-CkaMI、I-CpaMI、I-CpaMII、I-CpaMIII、I-CpaMIV、I-CpaMV、I-CpaV、I-CraMI、I-EjeMI、I-GpeMI、I-GpiI、I-GzeMI、I-GzeMII、I-GzeMIII、I-HjeMI、I-LtrII、I-LtrI、I-LtrWI、I-MpeMI、I-MveMI、I-NcrII、I-Ncrl、I-NcrMI、I-OheMI、I-OnuI、I-OsoMI、I-OsoMII、I-OsoMIII、I-OsoMIV、I-PanMI、I-PanMII、I-PanMIII、I-PnoMI、I-ScuMI、I-SmaMI、I-SscMI、およびI-Vdi141Iからなる群から選択されるLHEのバリアントである、項目1~9のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目11)
前記HEバリアントが、I-CpaMI、I-HjeMI、I-OnuI、I-PanMI、およびSmaMIからなる群から選択されるLHEのバリアントである、項目1~10のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目12)
前記HEバリアントが、I-OnuI LHEバリアントである、項目1~11のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目13)
前記HEバリアントが、1個以上のアミノ酸置換を、配列番号1~5に示されるI-OnuI LHEアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片の24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、68、70、72、75、76、78、80、82、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置のDNA認識インターフェースにおいて含む、項目1~12のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目14)
前記HEバリアントが、少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を、配列番号1~5に示されるI-OnuI LHEアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片の19、24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、59、68、70、72、75、76、77、78、80、82、168、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、223、225、227、229、231、232、234、236、238、および240からなる群から選択されるアミノ酸位置で含む、項目1~13のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目15)
前記HEバリアントが、少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上のアミノ酸置換を、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の位置:24、26、28、30、32、34、35、36、37、38、40、42、44、46、48、68、70、72、78、80、92、116、138、143、159、168、178、180、182、184、186、188、189、190、191、192、193、195、197、199、201、203、207、223、225、227、232、236、および238からなる位置群から選択される少なくとも1つの位置で含む、項目1~14のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目16)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換:S24C、L26R、L26G、R28D、R28Y、R30H、N32A、N32S、K34D、K34V、S35L、S36R、V37A、V37S、S40R、E42R、G44A、G44S、Q46E、T48V、T48S、V68T、V68K、A70Y、S72A、S78R、K80Q、D92G、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182V、F182M、N184E、I186K、I186M、S188R、S188N、K189R、S190N、K191P、K191N、L192V、G193K、G193I、Q195G、Q195R、Q197R、V199R、S201G、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iのうちの少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~15のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目17)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換:S24C、L26R、R28D、N32A、K34D、S35L、S36R、V37A、S40R、E42R、G44A、Q46E、T48V、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、L138M、T143N、F168L、E178D、C180S、F182V、N184E、I186K、S188R、K189R、K191P、L192V、G193K、Q195G、Q197R、V199R、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iのうちの少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目18)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換:S24C、L26R、R28D、N32A、K34D、S35L、S36R、V37A、S40R、E42R、G44A、Q46E、T48V、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iのうちの少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目19)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換:S24C、L26R、R28D、N32A、K34D、S35L、S36R、V37A、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48S、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、D92G、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iのうちの少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目20)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換:S24C、L26R、R28D、R30H、N32A、K34V、S35L、S36R、V37S、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48V、V68T、V68K、A70Y、S72A、S78R、K80Q、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iのうちの少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目21)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換:S24C、L26G、R28Y、R30H、N32S、K34V、S35L、S36R、V37S、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48S、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iのうちの少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目22)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換:S24C、L26R、R28D、R30H、N32A、K34V、S35L、S36R、V37S、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48V、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182V、N184E、I186K、S188R、K189R、K191P、L192V、G193K、Q195G、Q197R、V199R、S201G、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iのうちの少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目23)
前記HEバリアントが、配列番号1~5のいずれか1つまたはその生物学的に活性な断片の以下のアミノ酸置換:S24C、L26R、R28D、N32A、K34D、S35L、S36R、V37A、S40R、E42R、G44A、Q46E、T48V、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、D92G、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iのうちの少なくとも5個、少なくとも15個、好ましくは少なくとも25個、より好ましくは少なくとも35個、またはさらにより好ましくは少なくとも40個以上を含む、項目1~16のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目24)
前記HEバリアントが、配列番号6~12のいずれか1つに示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片と少なくとも80%、好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、またはさらにより好ましくは少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、項目1~23のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目25)
前記HEバリアントが、配列番号6に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目26)
前記HEバリアントが、配列番号7に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目27)
前記HEバリアントが、配列番号8に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目28)
前記HEバリアントが、配列番号9に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目29)
前記HEバリアントが、配列番号10に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目30)
前記HEバリアントが、配列番号11に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目31)
前記HEバリアントが、配列番号12に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~24のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目32)
前記ポリペプチドが、配列番号20に示されるポリヌクレオチド配列と結合する、項目1~31のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目33)
DNA結合ドメインをさらに含む、項目1~32のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目34)
前記DNA結合ドメインが、TALE DNA結合ドメインおよび亜鉛フィンガーDNA結合ドメインからなる群から選択される、項目33に記載のポリペプチド。
(項目35)
前記TALE DNA結合ドメインが、約9.5個のTALE繰り返し単位~約15.5個のTALE繰り返し単位を含む、項目34に記載のポリペプチド。
(項目36)
前記TALE DNA結合ドメインが、前記CBLB遺伝子内のポリヌクレオチド配列と結合する、項目34または項目35に記載のポリペプチド。
(項目37)
前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号21に示されるポリヌクレオチド配列と結合する、項目34~36のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目38)
前記ポリペプチドが、配列番号22に示されるポリヌクレオチド配列と結合し、それを切断する、項目37に記載のポリペプチド。
(項目39)
前記亜鉛フィンガーDNA結合ドメインが、2、3、4、5、6、7、または8つの亜鉛フィンガーモチーフを含む、項目34に記載のポリペプチド。
(項目40)
ペプチドリンカーおよびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目1~39のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目41)
ウイルス性自己切断型2Aペプチドおよびエンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片をさらに含む、項目1~40のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目42)
前記エンドプロセシング酵素またはその生物学的に活性な断片が、5´-3´エキソヌクレアーゼ、5´-3´アルカリエキソヌクレアーゼ、3´-5´エキソヌクレアーゼ、5´フラップエンドヌクレアーゼ、ヘリカーゼ、TdT、または鋳型非依存性DNAポリメラーゼ活性を有する、項目40または項目41に記載のポリペプチド。
(項目43)
前記エンドプロセシング酵素が、Trex2またはその生物学的に活性な断片を含む、項目40~42のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目44)
前記ポリペプチドが、配列番号13~19のいずれか1つに示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目1~43のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目45)
前記ポリペプチドが、配列番号13に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目44に記載のポリペプチド。
(項目46)
前記ポリペプチドが、配列番号14に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目44に記載のポリペプチド。
(項目47)
前記ポリペプチドが、配列番号15に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目44に記載のポリペプチド。
(項目48)
前記ポリペプチドが、配列番号16に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目44に記載のポリペプチド。
(項目49)
前記ポリペプチドが、配列番号17に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目44に記載のポリペプチド。
(項目50)
前記ポリペプチドが、配列番号18に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目44に記載のポリペプチド。
(項目51)
前記ポリペプチドが、配列番号19に示されるアミノ酸配列またはその生物学的に活性な断片を含む、項目44に記載のポリペプチド。
(項目52)
前記ポリペプチドが、配列番号20または22に示されるポリヌクレオチド配列で前記ヒトCBLB遺伝子を切断する、項目1~51のいずれか一項に記載のポリペプチド。
(項目53)
項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
(項目54)
項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするmRNA。
(項目55)
項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするcDNA。
(項目56)
項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目57)
項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む細胞。
(項目58)
項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む細胞。
(項目59)
項目56に記載のベクターを含む細胞。
(項目60)
項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入された1つ以上のゲノム修飾を含む細胞。
(項目61)
前記細胞が、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの1つ以上をコードするポリヌクレオチドを含む、項目57~60のいずれか一項に記載の細胞。
(項目62)
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体をコードする前記ポリヌクレオチドに作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、項目61に記載の細胞。
(項目63)
前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA 26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ-1(PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ-アクチン(CAG)プロモーター、β-アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのdl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、項目62に記載の細胞。
(項目64)
前記ポリヌクレオチドが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、それらの間に散在し、かつ/またはそれらに隣接する1つ以上の自己切断型ウイルス性ペプチドをさらにコードする、項目61~63のいずれか一項に記載の細胞。
(項目65)
前記自己切断型ウイルス性ペプチドが、2Aペプチドである、項目64に記載の細胞。
(項目66)
前記ポリヌクレオチドが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目61~65のいずれか一項に記載の細胞。
(項目67)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目61~66のいずれか一項に記載の細胞。
(項目68)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目67に記載の細胞。
(項目69)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインであって、任意に抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインおよび膜貫通ドメイン、または
(c)免疫抑制因子と結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達不可能である修飾細胞内ドメインを含む、項目61~66のいずれか一項に記載の細胞。
(項目70)
前記免疫力エンハンサーが、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目61~66のいずれか一項に記載の細胞。
(項目71)
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそれらのバリアントからなる群から選択される、項目70に記載の細胞。
(項目72)
前記フリップ受容体が、TGFβRII細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、前記TGFβRII膜貫通ドメインのC末端終端にインフレームで融合したTLR4、CD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目70に記載の細胞。
(項目73)
前記フリップ受容体が、TGFβRII細胞外ドメインと、TLR4、CD3、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137ポリペプチドから単離された膜貫通ドメインと、前記TGFβRII細胞外ドメインのC末端終端にインフレームで融合したTLR4、CD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目70に記載の細胞。
(項目74)
前記フリップ受容体が、TGFβRII細胞外ドメインと、前記TGFβRII細胞外ドメインのC末端終端にインフレームで融合したTLR4、CD3、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137ポリペプチドから単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目70に記載の細胞。
(項目75)
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカイン(zetakine)からなる群から選択される、項目61~66のいずれか一項に記載の細胞。
(項目76)
前記遺伝子操作された受容体が、前記CBLB遺伝子に組み込まれない、項目75に記載の細胞。
(項目77)
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドが、前記CBLB遺伝子に組み込まれる、項目61~66のいずれか一項に記載の細胞。
(項目78)
免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの1つ以上をコードする前記ポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートが、項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドによって導入されたDNA2本鎖の破断部位で前記CBLB遺伝子に組み込まれる、項目61~66のいずれか一項に記載の細胞。
(項目79)
前記細胞が、造血細胞である、項目57~78のいずれか一項に記載の細胞。
(項目80)
前記細胞が、T細胞である、項目57~79のいずれか一項に記載の細胞。
(項目81)
前記細胞が、CD3 + 、CD4 + 、および/またはCD8 + 細胞である、項目57~80のいずれか一項に記載の細胞。
(項目82)
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目57~81のいずれか一項に記載の細胞。
(項目83)
前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、項目57~82のいずれか一項に記載の細胞。
(項目84)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、項目57~82のいずれか一項に記載の細胞。
(項目85)
前記細胞の源が、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目57~84のいずれか一項に記載の細胞。
(項目86)
前記細胞が、1つ以上の修飾されたCBLB対立遺伝子を含む、項目47~85のいずれか一項に記載の細胞。
(項目87)
前記1つ以上の修飾されたCBLB対立遺伝子が、機能不全であるか、または実質的に低減されたCBLB機能および/もしくは活性を有する、項目72に記載の細胞。
(項目88)
前記細胞が、前記1つ以上の修飾されたCBLB対立遺伝子内に導入された免疫力エンハンサーまたは免疫抑制シグナルダンパーをコードする核酸を含み、前記細胞が、前記1つ以上の修飾されたCBLB対立遺伝子内に導入されていない遺伝子操作された抗原受容体をさらに含む、項目46~51のいずれか一項に記載の細胞。
(項目89)
項目57~88のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、複数の細胞。
(項目90)
項目57~88のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞を含む、組成物。
(項目91)
項目57~88のいずれか一項に記載の1つ以上の細胞と、生理学的に許容される担体と、を含む、組成物。
(項目92)
細胞内のヒトCBLB遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトCBLB遺伝子内の標的部位で2本鎖の破断を作成する、方法。
(項目93)
細胞内のヒトCBLB遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトCBLB遺伝子内の標的部位で2本鎖の破断を作成し、前記破断が、非相同末端結合(NHEJ)によって修復される、方法。
(項目94)
細胞内のヒトCBLB遺伝子を編集する方法であって、前記細胞内に項目1~52のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドおよびドナー修復テンプレートを導入することを含み、前記ポリペプチドの発現が、ヒトCBLB遺伝子内の標的部位で2本鎖の破断を作成し、前記ドナー修復テンプレートが、前記2本鎖の破断(DSB)の前記部位で相同組換え修復(HDR)によって前記ヒトCBLB遺伝子内に組み込まれる、方法。
(項目95)
前記細胞が、造血細胞である、項目92~94のいずれか一項に記載の方法。
(項目96)
前記細胞が、T細胞である、項目92~95のいずれか一項に記載の方法。
(項目97)
前記細胞が、CD3 + 、CD4 + 、および/またはCD8 + 細胞である、項目92~96のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
前記細胞が、免疫エフェクター細胞である、項目92~97のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞である、項目92~98のいずれか一項に記載の方法。
(項目100)
前記細胞が、ナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、項目92~98のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
前記細胞の源が、末梢血単核細胞、骨髄、リンパ節組織、臍帯血、胸腺組織、感染部位由来組織、腹水、胸水、脾臓組織、または腫瘍である、項目92~100のいずれか一項に記載の方法。
(項目102)
前記ポリペプチドをコードする前記ポリヌクレオチドが、mRNAである、項目92~101のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
5´-3´エキソヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドが、前記細胞内に導入される、項目92~102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
Trex2またはその生物学的に活性な断片をコードするポリヌクレオチドが、前記細胞内に導入される、項目92~103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記ドナー修復テンプレートが、CBLB遺伝子、または前記野生型CBLB遺伝子と比較して1つ以上の変異を含むその部分をコードする、項目94~104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
前記ドナー修復テンプレートが、免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体のうちの1つ以上をコードする、項目94~105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結されたRNAポリメラーゼIIプロモーターをさらに含む、項目106に記載の方法。
(項目108)
前記RNAポリメラーゼIIプロモーターが、短EF1αプロモーター、長EF1αプロモーター、ヒトROSA 26遺伝子座、ユビキチンC(UBC)プロモーター、ホスホグリセリン酸キナーゼ-1(PGK)プロモーター、サイトメガロウイルスエンハンサー/ニワトリβ-アクチン(CAG)プロモーター、β-アクチンプロモーター、および負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサーのdl587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーターからなる群から選択される、項目107に記載の方法。
(項目109)
前記ドナー修復テンプレートが、前記免疫力エンハンサー、免疫抑制シグナルダンパー、または遺伝子操作された抗原受容体に作動可能に連結され、それらの間に散在し、かつ/またはそれらに隣接する1つ以上の自己切断型ウイルスペプチドをさらにコードする、項目106~108のいずれか一項に記載の方法。
(項目110)
前記自己切断型ウイルスペプチドが、2Aペプチドである、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記ドナー修復テンプレートが、異種ポリアデニル化シグナルをさらに含む、項目106~108のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、免疫抑制因子に対抗する酵素機能を含む、項目106~111のいずれか一項に記載の方法。
(項目113)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、キヌレニナーゼ活性を含む、項目112に記載の方法。
(項目114)
前記免疫抑制シグナルダンパーが、
(a)免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインであって、任意に抗体もしくはその抗原結合断片である、細胞外ドメイン、
(b)免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインおよび膜貫通ドメイン、または
(c)免疫抑制因子と結合する細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および免疫抑制シグナルを前記細胞に伝達不可能である修飾細胞内ドメインを含む、項目106~111のいずれか一項に記載の方法。
(項目115)
前記免疫抑制シグナルダンパーの前記細胞外ドメインおよび/または膜貫通ドメインが、前記TGFβRII細胞外ドメインおよび/または膜貫通ドメインである、項目114に記載の方法。
(項目116)
前記免疫力エンハンサーが、二重特異性T細胞エンゲイジャー分子(BiTE)、免疫賦活因子、およびフリップ受容体からなる群から選択される、項目106~111のいずれか一項に記載の方法。
(項目117)
前記免疫賦活因子が、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、サイトカイン受容体、およびそれらのバリアントからなる群から選択される、項目116に記載の方法。
(項目118)
前記フリップ受容体が、TGFβRII細胞外ドメインおよび膜貫通ドメインと、前記TGFβRII膜貫通ドメインのC末端終端にインフレームで融合したTLR4、CD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目116に記載の方法。
(項目119)
前記フリップ受容体が、TGFβRII細胞外ドメインと、TLR4、CD3、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137ポリペプチドから単離された膜貫通ドメインと、前記TGFβRII細胞外ドメインのC末端終端にインフレームで融合したTLR4、CD28、CD134、CD137、CD278、および/またはCD3ζからの細胞内ドメインと、を含む、項目116に記載の方法。
(項目120)
前記フリップ受容体が、TGFβRII細胞外ドメインと、前記TGFβRII細胞外ドメインのC末端終端にインフレームで融合したTLR4、CD3、CD4、CD8α、CD28、CD134、またはCD137ポリペプチドから単離された膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインと、を含む、項目116に記載の方法。
(項目121)
前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカインからなる群から選択される、項目106~111のいずれか一項に記載の方法。
(項目122)
前記ドナー修復テンプレートが、前記DSBのヒトCBLB遺伝子配列5´に対して相同な5´相同アームと、前記DSBのヒトCBLB遺伝子配列3´に対して相同な3´相同アームと、を含む、項目94~121のいずれか一項に記載の方法。
(項目123)
前記5´および3´相同アームの長さが独立して、約100bp~約2500bpから選択される、項目122に記載の方法。
(項目124)
前記5´および3´相同アームの長さが独立して、約600bp~約1500bpから選択される、項目122または項目123に記載の方法。
(項目125)
前記5´相同アームが約1500bpであり、前記3´相同アームが約1000bpである、項目122~124のいずれか一項に記載の方法。
(項目126)
前記5´相同アームが約600bpであり、前記3´相同アームが約600bpである、項目122~125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
ウイルスベクターが、前記細胞内に前記ドナー修復テンプレートを導入するために使用される、項目94~126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
前記ウイルスベクターが、組換えアデノ随伴ウイルスベクター(rAAV)またはレトロウイルスである、項目127に記載の方法。
(項目129)
前記rAAVが、AAV2由来の1つ以上のITRを有する、項目128に記載の方法。
(項目130)
前記rAAVが、AAV1、AAV2、AAV3、AAV4、AAV5、AAV6、AAV7、AAV8、AAV9、およびAAV10からなる群から選択される血清型を有する、項目128または項目129に記載の方法。
(項目131)
前記rAAVが、AAV2またはAAV6血清型を有する、項目128~130のいずれか一項に記載の方法。
(項目132)
前記レトロウイルスが、レンチウイルスである、項目128に記載の方法。
(項目133)
前記レンチウイルスが、インテグラーゼ欠損レンチウイルス(IDLV)である、項目132に記載の方法。
(項目134)
癌、感染性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、またはそれらに関連する状態の少なくとも1つの症状を治療、予防、または緩和する、方法であって、有効量の項目90または項目91に記載の組成物を対象に投与することを含む、方法。
(項目135)
有効量の項目90または項目91に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、固形癌を治療する方法。
(項目136)
前記固形癌が、肝臓癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、膀胱癌、脳癌、肉腫、頭頸部癌、骨癌、甲状腺癌、腎臓癌、または皮膚癌を含む、項目135に記載の方法。
(項目137)
有効量の項目90または項目91に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、血液学的悪性腫瘍を治療する方法。
(項目138)
前記血液学的悪性腫瘍が、白血病、リンパ腫、または多発性骨髄腫である、項目137に記載の方法。
配列番号1は、野生型I-OnuI LAGLIDADGホーミングエンドヌクレアーゼ(LHE)のアミノ酸配列である。
配列番号2は、野生型I-OnuI LHEのアミノ酸配列である。
配列番号3は、野生型I-OnuI LHEの生物学的に活性な断片のアミノ酸配列である。
配列番号4は、野生型I-OnuI LHEの生物学的に活性な断片のアミノ酸配列である。
配列番号5は、野生型I-OnuI LHEの生物学的に活性な断片のアミノ酸配列である。
配列番号6~12は、ヒトCBLB遺伝子中の標的部位に結合し、それを切断するように再プログラム化されたI-OnuI LHEバリアントのアミノ酸配列を示す。
配列番号13~19は、ヒトCBLB遺伝子中の標的部位に結合し、それを切断するように再プログラム化されたI-OnuI LHEバリアントのアミノ酸配列を示す。
配列番号20は、ヒトCBLB遺伝子のエクソン6におけるI-OnuI LHEバリアント標的部位である。
配列番号21は、ヒトCBLB遺伝子のエクソン6におけるTALE DNA結合ドメイン標的部位である。
配列番号22は、ヒトCBLB遺伝子のエクソン6におけるmegaTAL標的部位である。
配列番号23、25、27、および29は、ヒトCBLB遺伝子のエクソン6におけるI-OnuI LHEバリアントN末端ドメイン標的部位を示す。
配列番号24、26、および28は、ヒトCBLB遺伝子のエクソン6におけるI-OnuI LHEバリアントC末端ドメイン標的部位を示す。
配列番号30は、CBLB.E3表面ディスプレイプラスミドのポリヌクレオチド配列である。
配列番号31~36は、CBLB megaTALをコードするmRNA配列を示す。
配列番号37は、マウスTrex2をコードするmRNA配列である。
配列番号38は、マウスTrex2をコードするアミノ酸配列である。
配列番号39~49は、様々なリンカーのアミノ酸配列を示す。
配列番号50~74は、プロテアーゼ切断部位および自己切断型ポリペプチド切断部位のアミノ酸配列を示す。前述の配列において、Xは、存在する場合、任意のアミノ酸を指し、またはアミノ酸の不在を指す。
本開示は、概して、改善されたゲノム編集組成物およびその使用方法に部分的に関する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、様々な実施形態において企図されるゲノム編集組成物は、癌、感染性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、および免疫不全、もしくはそれらに関連する状態を予防もしくは治療するために、またはそれらの少なくとも1つの症状を緩和するために使用され得る。既存の養子細胞療法を悩ませるある限定または問題は、腫瘍微小環境によって媒介された疲弊による免疫エフェクター細胞の低応答性である。疲弊したT細胞は、ナイーブ、エフェクターまたはメモリーT細胞と著しく異なる固有の分子シグネチャを有する。疲弊したT細胞は、減少したサイトカイン発現およびエフェクター機能を有するT細胞である。
より詳細にこの開示を述べる前に、その理解のためにある特定の用語の定義を提供することが役立ち得る。
本明細書の特定の実施形態において企図されるヌクレアーゼバリアントは、CBLB遺伝子内の標的部位を編集するゲノムに好適であり、1つ以上のDNA結合ドメインと、1つ以上のDNA切断ドメイン(例えば、1つ以上のエンドヌクレアーゼおよび/またはエキソヌクレアーゼドメイン)と、任意に、本明細書で企図される1つ以上のリンカーとを含む。「再プログラム化されたヌクレアーゼ」、「遺伝子操作されたヌクレアーゼ」、または「ヌクレアーゼバリアント」という用語は交換可能に使用され、1つ以上のDNA結合ドメインと1つ以上のDNA切断ドメインとを含むヌクレアーゼを指し、ヌクレアーゼは、CBLB遺伝子内の2本鎖DNA標的配列と結合し、それを切断するように親ヌクレアーゼまたは自然発生するヌクレアーゼから設計および/または修飾されている。
様々な実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼまたはメガヌクレアーゼは、CBLB遺伝子内の標的部位に2本鎖の破断(DSB)を導入するように再プログラム化される。特定の実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントは、CBLB遺伝子のエクソン6において、好ましくはCBLB遺伝子のエクソン6における配列番号20で、およびより好ましくはCBLB遺伝子のエクソン6における配列番号20内の配列「ATTC」で2本鎖の破断を導入する。
様々な実施形態において、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントを含むmegaTALは、CBLB遺伝子内の標的部位に2本鎖の破断(DSB)を導入するように再プログラム化される。特定の実施形態において、megaTALは、CBLB遺伝子のエクソン6において、好ましくはCBLB遺伝子のエクソン6における配列番号20で、およびより好ましくはCBLB遺伝子のエクソン6における配列番号20内の配列「ATTC」でDSBを導入する。
特定の実施形態において企図されるゲノム編集組成物および方法は、ヌクレアーゼバリアントおよびエンドプロセシング酵素の1つ以上のコピーを使用して細胞ゲノムを編集することを含む。特定の実施形態において、単一のポリヌクレオチドは、リンカー、自己切断型ペプチド配列、例えば、2A配列によって、またはIRES配列によって分離されたホーミングエンドヌクレアーゼバリアントおよびエンドプロセシング酵素をコードする。特定の実施形態において、ゲノム編集組成物は、ヌクレアーゼバリアントをコードするポリヌクレオチドと、エンドプロセシング酵素をコードする別個のポリヌクレオチドとを含む。特定の実施形態において、ゲノム編集組成物は、ホーミングエンドヌクレアーゼバリアントをコードするポリヌクレオチドと、単一の融合ポリペプチド中にエンドプロセシング酵素とを含む。一実施形態において、融合ポリペプチドは、megaTALと、エンドプロセシング酵素の1つ以上のコピーとを含み、各々が自己切断型ペプチドによって分離される。
特定の実施形態において企図されるヌクレアーゼバリアントは、任意の好適な標的配列に結合するように設計され得、かつ自然発生するヌクレアーゼと比較して、新規の結合特異性を有し得る。特定の実施形態において、標的部位は、プロモーター、エンハンサー、抑制要素などを含むがこれらに限定されない遺伝子の調節領域である。特定の実施形態において、標的部位は、遺伝子のコード領域またはスプライス部位である。ある特定の実施形態において、ヌクレアーゼバリアントは、遺伝子の発現を下方調節または減少するように設計される。特定の実施形態において、ヌクレアーゼバリアントおよびドナー修復テンプレートは、所望の標的配列を修復または欠失するように設計され得る。
ヌクレアーゼバリアントは、標的配列にDSBを導入するために使用され得、DSBは、1つ以上のドナー修復テンプレートの存在下で相同組換え修復(HDR)機構を通して修復され得る。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、免疫力エンハンサーをコードするポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートの存在下でCBLB遺伝子においてDSBを導入することによって免疫抑制因子に対してより強力かつ/または耐性を有するように作製される。本明細書で使用される場合、「免疫力エンハンサー」という用語は、T細胞の活性化および/または機能を刺激および/または増強する非天然分子、免疫賦活因子、ならびにT細胞または他の免疫細胞内に腫瘍微小環境からの免疫抑制シグナルを免疫刺激シグナルに変換する非天然ポリペプチドを指す。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、二重特異性T細胞エンゲイジャー(BiTE)分子をコードするポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートの存在下で、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによってより強力になるように作製される。BiTE分子は、本明細書の他の箇所で企図される、標的抗原、リンカー、またはスペーサーに結合する第1の結合ドメインと、免疫エフェクター細胞上の刺激または共刺激分子に結合する第2の結合ドメインとを含む二分分子である。第1および第2の結合ドメインは、独立して、リガンド、受容体、抗体またはその抗原結合断片、レクチン、および炭水化物から選択され得る。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、ゲノム編集された細胞または腫瘍微小環境における細胞のいずれかにおいて免疫賦活因子を増加させることによってより強力になるように作製される。免疫賦活因子は、免疫エフェクター細胞における免疫応答を増強する特定のサイトカイン、ケモカイン、サイトキシン、およびサイトカイン受容体を指す。一実施形態において、T細胞は、サイトカイン、ケモカイン、細胞毒素、またはサイトカイン受容体をコードするポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートの存在下で、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、腫瘍微小環境によって誘発される免疫抑制因子による免疫抑制シグナルを陽性免疫刺激シグナルに「フリップすること」または「逆にすること」による疲弊に対してより強力になるように作製される。一実施形態において、T細胞は、フリップ受容体をコードするポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートの存在下で、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。本明細書で使用される場合、「フリップ受容体」という用語は、腫瘍微小環境からの免疫抑制シグナルをT細胞内の免疫刺激シグナルに変換する非天然ポリペプチドを指す。好ましい実施形態において、フリップ受容体は、免疫抑制因子と結合する細胞外ドメインと、膜貫通ドメインと、免疫刺激シグナルをT細胞に伝達する細胞内ドメインとを含むポリペプチドを指す。
既存の養子細胞療法を悩ませるある限定または問題は、腫瘍微小環境によって媒介された疲弊による免疫エフェクター細胞の低応答性である。疲弊したT細胞は、ナイーブ、エフェクターまたはメモリーT細胞と著しく異なる固有の分子シグネチャを有する。それらは、減少したサイトカイン発現およびエフェクター機能を有するT細胞として定義される。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、遺伝子操作された抗原受容体を含む。一実施形態において、遺伝子操作された抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むT細胞は、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって編集される。一実施形態において、T細胞は、遺伝子操作された抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含むドナー修復テンプレートの存在下で、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。
特定の実施形態において、本明細書で企図されるゲノム編集された免疫エフェクター細胞は、遺伝子操作されたTCRをコードするポリヌクレオチドを含む。一実施形態において、遺伝子操作されたTCRをコードするポリヌクレオチドを含むT細胞は、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって編集される。一実施形態において、T細胞は、遺伝子操作されたTCRをコードするドナー修復テンプレートの存在下で、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、遺伝子操作されたTCRは、単一のCBLB対立遺伝子においてDSBで挿入される。別の実施形態において、遺伝子操作されたTCRのアルファ鎖は、あるCBLB対立遺伝子においてDSBに挿入され、遺伝子操作されたTCRのベータ鎖は、他のCBLB対立遺伝子においてDSBに挿入される。
特定の実施形態において、本明細書で企図される遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のキメラ抗原受容体(CAR)を含む。一実施形態において、1つ以上のCARをコードするポリヌクレオチドを含むT細胞は、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって編集される。一実施形態において、T細胞は、CARをコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のCBLB遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、CARは、単一のCBLB遺伝子においてDSBで挿入される。
特定の実施形態において、遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のDaric受容体を含む。本明細書で使用される場合、「Daric受容体」という用語は、多鎖遺伝子操作された抗原受容体を指す。一実施形態において、1つ以上のDaric受容体をコードするポリヌクレオチドを含むT細胞は、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって編集される。一実施形態において、T細胞は、Daricの1つ以上の構成要素をコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のCBLB対立遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、Daricまたはその1つ以上の構成要素は、単一のCBLB対立遺伝子においてDSBで挿入される。
特定の実施形態において、本明細書で企図される遺伝子操作された免疫エフェクター細胞は、1つ以上のキメラサイトカイン受容体を含む。一実施形態において、ゼータカインをコードするポリヌクレオチドを含むT細胞は、CBLB遺伝子においてDSBを導入することによって編集される。一実施形態において、T細胞は、CARをコードするドナー修復テンプレートの存在下で、1つ以上のCBLB対立遺伝子においてDSBを導入することによって遺伝子操作される。特定の実施形態において、キメラサイトカイン受容体は、単一のCBLB遺伝子においてDSBで挿入される。
ホーミングエンドヌクレアーゼバリアント、megaTAL、および融合ポリペプチドを含むがこれらに限定されない様々なポリペプチドが本明細書で企図される。好ましい実施形態では、ポリペプチドは、配列番号1~19および38に示されるアミノ酸配列を含む。「ポリペプチド」、「ポリペプチド断片」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、別段の規定がない限り、従来の意味に従って、すなわち、アミノ酸の配列として交換可能に使用される。一実施形態において、「ポリペプチド」は、融合ポリペプチドおよび他のバリアントを含む。ポリペプチドは、多様な周知の組換えおよび/または合成技法のうちのいずれかを使用して調製され得る。ポリペプチドは、特定の長さに限定されず、例えば、それらは、完全長タンパク質配列、完全長タンパク質の断片、または融合タンパク質を含み得、ポリペプチドの翻訳後修飾、例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など、ならびに自然発生するかまたは自然発生しない両方の、当該技術分野において既知の他の修飾を含み得る。
特定の実施形態において、本明細書で企図される1つ以上のホーミングエンドヌクレアーゼバリアント、megaTAL、エンドプロセシング酵素、および融合ポリペプチドまたは1つ以上の生物学的に活性な断片もしくはバリアントをコードするポリヌクレオチドが提供される。本明細書で使用される場合、「ポリヌクレオチド」または「核酸」という用語は、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)、およびDNA/RNAハイブリッドを指す。ポリヌクレオチドは、1本鎖もしくは2本鎖、および組換え、合成、または単離のいずれかであり得る。ポリヌクレオチドには、プレメッセンジャーRNA(プレ-mRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、RNA、短干渉RNA(siRNA)、短ヘアピンRNA(shRNA)、マイクロRNA(miRNA)、リボザイム、ゲノムRNA(gRNA)、プラス鎖RNA(RNA(+))、マイナス鎖RNA(RNA(-))、tracrRNA、crRNA、単一ガイドRNA(sgRNA)、合成RNA、合成mRNA、ゲノムDNA(gDNA)、PCR増幅DNA、相補的DNA(cDNA)、合成DNA、または組換えDNAが含まれるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、ポリヌクレオチドは、1つ以上の生物学的に活性な断片またはバリアントをコードするポリヌクレオチド断片である。ポリヌクレオチドは、少なくとも5、少なくとも10、少なくとも15、少なくとも20、少なくとも25、少なくとも30、少なくとも40、少なくとも50、少なくとも100、少なくとも200、少なくとも300、少なくとも400、少なくとも500、少なくとも1000、少なくとも5000、少なくとも10000、または少なくとも15000以上のヌクレオチド長、ならびに全ての中間の長さのヌクレオチド、リボヌクレオチド、もしくはデオキシリボヌクレオチドのいずれかの多量体型、またはヌクレオチドのいずれかの型の修飾型を指す。この文脈において、「中間の長さ」は、6、7、8、9などの、101、102、103などの、151、152、153などの、201、202、203などの引用された値の間の任意の長さを意味することは容易に理解されよう。特定の実施形態において、ポリヌクレオチドまたはバリアントは、参照配列に対して少なくともまたは約50%、55%、60%、65%、70%、71%、72%、73%、74%、75%,76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%,85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%の配列同一性を有する。
特定の実施形態において企図される方法によって製造されたゲノム編集された細胞は、CBLB遺伝子において1つ以上の遺伝子編集を含み、癌、GVHD、感染性疾患、自己免疫疾患、免疫不全、またはそれらに関連する状態の少なくとも1つの症状の予防、治療、または緩和のための改善された細胞を基にした療法を提供する。いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、本明細書で企図される組成物および方法は、部分的に、療法的な細胞を免疫抑制シグナルおよび疲弊に対してより持続性およびより耐性を有するようにすることによって、養子細胞療法の有効性を増加させると考えられる。
特定の実施形態において企図される組成物は、本明細書で企図されるような、1つ以上のポリペプチド、ポリヌクレオチド、それらを含むベクター、ならびにゲノム編集組成物およびゲノム編集された細胞組成物を含み得る。特定の実施形態において企図されるゲノム編集組成物および方法は、細胞または細胞の集団におけるヒトCBLB遺伝子中の標的部位を編集するのに有用である。好ましい実施形態において、ゲノム編集組成物は、造血細胞、例えば、T細胞または免疫エフェクター細胞内のCBLB遺伝子を編集するために使用される。
本明細書で企図される組成物および方法によって製造された編集されたCBLB遺伝子を含む細胞は、癌、GVHD、感染性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患、または免疫不全の少なくとも1つの症状の予防、治療、または緩和において使用するための改善された製剤を提供する。本明細書で使用される場合、「製剤」という用語は、本明細書で企図される組成物および方法を使用して産生された遺伝子修飾された細胞を指す。特定の実施形態において、製剤は、遺伝子的に編集された免疫エフェクター細胞またはT細胞を含む。好ましい実施形態において、製剤は、TCRもしくはCARまたは他の遺伝子操作された抗原受容体を発現する遺伝子的に編集された免疫エフェクター細胞またはT細胞を含む。さらに、特定の実施形態において企図されるゲノム編集されたT細胞は、T細胞疲弊に対して耐性を有し、かつ腫瘍微小環境において増加した耐久性および持続性を示し、持続的な療法をもたらし得るため、より安全かつより有効である養子細胞療法を提供する。
ヒトカシータスB系統(CBL)リンパ腫癌原遺伝子B(CBLB)遺伝子を撹乱するためのI-OnuIの再プログラム化
DNA認識インターフェースにおいて可変アミノ酸残基を含有するモジュラーライブラリを構築することによって、I-OnuIを、CBLB遺伝子のエクソン6を標的とするように再プログラム化した(図1)。バリアントを構築するために、オリゴヌクレオチドを使用して縮重コドンをI-OnuI DNA結合ドメイン内に組み込んだ。縮重コドンをコードするオリゴヌクレオチドをPCRテンプレートとして使用して、酵母菌株S.cerevisiaeにおけるギャップ組換えによってバリアントライブラリを生成した。各バリアントライブラリは、NまたはC末端I-OnuI DNA認識ドメインのいずれかにおよび、約107~108の固有の形質転換体を含んだ。図2に示されるように、得られた表面ディスプレイライブラリを、対応するドメインの「ハーフ部位」(配列番号23~29)を含む標的部位に対する切断活性に関してフローサイトメトリーによってスクリーニングした。
CBLB遺伝子のエクソン6を標的とする再プログラム化されたI- OnuIホーミングエンドヌクレアーゼ
染色体に一体化された蛍光レポーター系を使用して、CBLB遺伝子のエクソン6を標的とする再プログラム化されたI-OnuI HEの活性を測定した(Certo et.al.,2011)。CBLB標的配列(配列番号20)に結合し、それを切断する完全に再プログラム化されたI-OnuI HEを、哺乳動物発現プラスミドにクローン化し、次いで、蛍光iRFPタンパク質をコードするフレーム外遺伝子の上流にCBLB標的配列を含んだHEK293T線維芽細胞細胞株に個別にトランスフェクトした。非相同末端結合(NHEJ)経路を介するDNA修復後のHEによって埋め込まれた標的部位および挿入欠失の蓄積の切断は、「インフレーム」の後方に蛍光レポーター遺伝子を配置する3つの修復された遺伝子座のうちのおよそ1つをもたらす。したがって、染色体に埋め込まれた標的配列におけるエンドヌクレアーゼ活性の読み出しに、iRFP蛍光性HEK293T細胞のパーセンテージを使用する。CBLB標的配列と結合し、それを切断する完全に再プログラム化されたI-OnuI HEは、細胞染色体コンテクスト(chromosomal context)において高頻度のiRFP発現を示し、それは、HEバリアントが、細胞染色体コンテクストにおいて高い編集効率の所望の特性を有したことを示す。図3。
CBLBエクソン6を標的とするmagaTALの特徴付け
メガヌクレアーゼドメインのN末端に、12塩基対TALアレイ標的部位(配列番号21)に対応する、11.5単位TALアレイを付加することによって、megaTAL(配列番号13~19)として、CBLB.E3、CBLB.A8、CBLB.B5、CBLB.D2、およびCBLB.F6 HEバリアントをフォーマット化した(Boissel et al.,2013に記載)。図6。megaTAL標的部位配列は、配列番号22に示される。
CBLB magaTALを使用する例示的な相同組換え修復戦略
負の制御領域が欠失した骨髄増殖性肉腫ウイルスエンハンサー、蛍光タンパク質(GFP)をコードする導入遺伝子に作動可能に連結したd1587revプライマー結合部位置換(MND)プロモーター、ウッドチャック肝炎ウイルス(WPRE)の転写後調節要素、およびSV40後期ポリアデニル化シグナルを含む導入遺伝子カセットを含むアデノ関連ウイルス(AAV)プラスミドを設計し、構築した(図11、AAVドナー)。AAVプラスミドの完全性を、XmaI消化およびシークエンシングで確認した。導入遺伝子カセットを、CBLB megaTAL切断部位(配列番号20、22)に隣接する2つの0.3kb相同性領域の間に配置した。相同性領域のいずれも完全なmegaTAL標的部位を含まなかった。
CBL-B編集された抗EGFR CAR T細胞はインビボ腫瘍モデルにおいて増加された抗腫瘍有効性を示す
抗EGFR CAR T細胞を使用して、マウスのインビボA549腫瘍モデルにおけるCAR T細胞薬理学へのCBLB遺伝子編集の効果を試験した。
Claims (14)
- 配列番号6と少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含み、かつヒトカシータスB系統(Cbl)リンパ腫癌原遺伝子B(CBLB)遺伝子における標的部位に結合し、それを切断するI-OnuIホーミングエンドヌクレアーゼ(HE)バリアントを含むポリペプチドであって、前記標的部位が配列番号20に示されるポリヌクレオチド配列である、ポリペプチド。
- 前記I-OnuI HEバリアントが、
(a)配列番号6と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列;または
(b)配列番号6に示されるアミノ酸配列
を含む、請求項1に記載のポリペプチド。 - 前記I-OnuI HEバリアントが、以下のアミノ酸置換:
(a)配列番号4のS24C、L26R、R28D、N32A、K34D、S35L、S36R、V37A、S40R、E42R、G44A、Q46E、T48V、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、L138M、T143N、F168L、E178D、C180S、F182V、N184E、I186K、S188R、K189R、K191P、L192V、G193K、Q195G、Q197R、V199R、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238I;
(b)配列番号4のS24C、L26R、R28D、N32A、K34D、S35L、S36R、V37A、S40R、E42R、G44A、Q46E、T48V、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238I;
(c)配列番号4のS24C、L26R、R28D、N32A、K34D、S35L、S36R、V37A、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48S、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、D92G、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238I;
(d)配列番号4のS24C、L26R、R28D、R30H、N32A、K34V、S35L、S36R、V37S、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48V、V68T、V68K、A70Y、S72A、S78R、K80Q、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238I;
(e)配列番号4のS24C、L26G、R28Y、R30H、N32S、K34V、S35L、S36R、V37S、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48S、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238I;
(f)配列番号4のS24C、L26R、R28D、R30H、N32A、K34V、S35L、S36R、V37S、S40R、E42R、G44S、Q46E、T48V、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、V116L、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182V、N184E、I186K、S188R、K189R、K191P、L192V、G193K、Q195G、Q197R、V199R、S201G、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238I;あるいは
(g)配列番号4のS24C、L26R、R28D、N32A、K34D、S35L、S36R、V37A、S40R、E42R、G44A、Q46E、T48V、V68T、A70Y、S72A、S78R、K80Q、D92G、L138M、T143N、S159P、F168L、E178D、C180S、F182M、N184E、I186M、S188N、S190N、K191N、L192V、G193I、Q195R、Q197R、V199R、T203S、K207R、Y223R、K225V、K227N、F232H、D236E、およびV238Iを含む、請求項1に記載のポリペプチド。 - 前記I-OnuI HEバリアントが、配列番号6~12のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む、請求項1に記載のポリペプチド。
- 9.5個のTALE繰り返し単位~15.5個のTALE繰り返し単位を含むTALE
DNA結合ドメインをさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載のポリペプチド。 - 前記TALE DNA結合ドメインが、配列番号21に示されるポリヌクレオチド配列と結合する、請求項5に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号22に示されるポリヌクレオチド配列と結合し、それを切断する、請求項6に記載のポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号13~19のいずれか1つに示されるアミノ酸配列と95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項6または請求項7に記載のポリペプチド。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドまたは請求項1~8のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするmRNA。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項1~8のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項1~8のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、または請求項1~8のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含むベクターを含む細胞。
- 前記細胞が、遺伝子操作された抗原受容体をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項11に記載の細胞。
- 前記遺伝子操作された抗原受容体が、遺伝子操作されたTCR、CAR、Daric、またはゼータカイン(zetakine)からなる群から選択される、請求項12に記載の細胞。
- 前記細胞が、造血細胞;T細胞;CD3+、CD4+、および/またはCD8+細胞;免疫エフェクター細胞;細胞傷害性Tリンパ球(CTL)、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、またはヘルパーT細胞;あるいはナチュラルキラー(NK)細胞またはナチュラルキラーT(NKT)細胞である、請求項11~13のいずれか一項に記載の細胞。
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