JP7158548B2 - Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 - Google Patents
Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7158548B2 JP7158548B2 JP2021158853A JP2021158853A JP7158548B2 JP 7158548 B2 JP7158548 B2 JP 7158548B2 JP 2021158853 A JP2021158853 A JP 2021158853A JP 2021158853 A JP2021158853 A JP 2021158853A JP 7158548 B2 JP7158548 B2 JP 7158548B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- muc1
- cancer
- hmuc1
- cells
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 title claims description 6
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 title claims description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 117
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 117
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 115
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 107
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 106
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 105
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 92
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 75
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 54
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 54
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 37
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 36
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 35
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 21
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 claims 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 231
- 108010008707 Mucin-1 Proteins 0.000 description 171
- 102000007298 Mucin-1 Human genes 0.000 description 169
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 75
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 53
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 52
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 44
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 40
- 102220497176 Small vasohibin-binding protein_T47D_mutation Human genes 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 32
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 32
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 28
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 27
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 19
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 18
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 18
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 16
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 16
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 16
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical class C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 15
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 15
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 14
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 14
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 13
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 12
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 11
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 10
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 10
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical group CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 9
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 9
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 9
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 9
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 8
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 8
- 229940046166 oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 7
- -1 debouganin Proteins 0.000 description 7
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 6
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 6
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 6
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 6
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 6
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 5
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- 108010055817 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Proteins 0.000 description 5
- 102000000447 Peptide-N4-(N-acetyl-beta-glucosaminyl) Asparagine Amidase Human genes 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 5
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000002479 lipoplex Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 4
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 4
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 3
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 3
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 3
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 3
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 3
- 229960001612 trastuzumab emtansine Drugs 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 2
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150079978 AGRN gene Proteins 0.000 description 2
- 102100040026 Agrin Human genes 0.000 description 2
- 108700019743 Agrin Proteins 0.000 description 2
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 2
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 2
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 2
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 2
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000257465 Echinoidea Species 0.000 description 2
- 102100029727 Enteropeptidase Human genes 0.000 description 2
- 108010013369 Enteropeptidase Proteins 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100346929 Homo sapiens MUC1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 239000007760 Iscove's Modified Dulbecco's Medium Substances 0.000 description 2
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 101150114927 MUC1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 108700011259 MicroRNAs Proteins 0.000 description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 2
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 201000004283 Shwachman-Diamond syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 2
- 230000030570 cellular localization Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- 229940042396 direct acting antivirals thiosemicarbazones Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 2
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 2
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 102000057860 human MUC1 Human genes 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 2
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 2
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 2
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 2
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N thapsigargin Chemical compound CCCC(=O)O[C@H]1C[C@](C)(OC(C)=O)[C@H]2[C@H](OC(=O)CCCCCCC)[C@@H](OC(=O)C(\C)=C/C)C(C)=C2[C@@H]2OC(=O)[C@@](C)(O)[C@]21O IXFPJGBNCFXKPI-FSIHEZPISA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003584 thiosemicarbazones Chemical class 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-1-[(2r,3e,5e)-7-ethyl-7-hydroxynona-3,5-dien-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-SEODYNFXSA-N 0.000 description 1
- KLZOTDOJMRMLDX-YBBVPDDNSA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1s,3as,7as)-1-[(1r)-1-(4-ethyl-4-hydroxyhexoxy)ethyl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C)OCCCC(O)(CC)CC)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C KLZOTDOJMRMLDX-YBBVPDDNSA-N 0.000 description 1
- UFIVODCEJLHUTQ-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-(1-phenylethyldisulfanyl)-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)SSC1C=CC=CN1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O UFIVODCEJLHUTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 2-acetylsulfanylacetate Chemical compound CC(=O)SCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O FLCQLSRLQIPNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCSSC1=CC=CC=N1 JSHOVKSMJRQOGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 4-[1-(pyridin-2-yldisulfanyl)ethyl]benzoate Chemical compound C=1C=C(C(=O)ON2C(CCC2=O)=O)C=CC=1C(C)SSC1=CC=CC=N1 GKSPIZSKQWTXQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 1-[(2r,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-ethynylimidazole-4-carboxamide Chemical compound C#CC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SWQQELWGJDXCFT-PNHWDRBUSA-N 0.000 description 1
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGZLPGBQBBTYDR-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinyl-1h-pteridin-4-one Chemical class C1=CN=C2C(=O)NC(NN)=NC2=N1 PGZLPGBQBBTYDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYCKBFLTZGORKA-HNPMAXIBSA-N 3,7-dihydropurin-6-one;1-[(2r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 HYCKBFLTZGORKA-HNPMAXIBSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 101100136076 Aspergillus oryzae (strain ATCC 42149 / RIB 40) pel1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006417 Bronchial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 description 1
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N Cyperquat Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FMGYKKMPNATWHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016607 Diphtheria Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010053187 Diphtheria Toxin Proteins 0.000 description 1
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 1
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 1
- 101150084967 EPCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 108010055334 EphB2 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100031968 Ephrin type-B receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010088842 Fibrinolysin Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108700004714 Gelonium multiflorum GEL Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000053187 Glucuronidase Human genes 0.000 description 1
- 108010060309 Glucuronidase Proteins 0.000 description 1
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010009504 Gly-Phe-Leu-Gly Chemical group 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 102100026122 High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Human genes 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000913074 Homo sapiens High affinity immunoglobulin gamma Fc receptor I Proteins 0.000 description 1
- 101000878602 Homo sapiens Immunoglobulin alpha Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 1
- 101000935040 Homo sapiens Integrin beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000917858 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 1
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 1
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- 102100038005 Immunoglobulin alpha Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 1
- 102100025390 Integrin beta-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 1
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N Mitomycin-A Natural products O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1C(COC(N)=O)C1(OC)N2CC2NC21 HYFMSAFINFJTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 1
- FONIWJIDLJEJTL-UHFFFAOYSA-N N(8)-acetylspermidine Chemical compound CC(=O)NCCCCNCCCN FONIWJIDLJEJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229920002274 Nalgene Polymers 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 1
- 108091005461 Nucleic proteins Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004989 O-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 108010079246 OMPA outer membrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N Phe-Leu Chemical group CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RFCVXVPWSPOMFJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 1
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 238000011530 RNeasy Mini Kit Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010084592 Saporins Proteins 0.000 description 1
- 241000720795 Schizosaccharomyces sp. Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 108091027967 Small hairpin RNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241001147693 Staphylococcus sp. Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000187180 Streptomyces sp. Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N Thapsigargin Natural products CCCCCCCC(=O)OC1C(OC(O)C(=C/C)C)C(=C2C3OC(=O)C(C)(O)C3(O)C(CC(C)(OC(=O)C)C12)OC(=O)CCC)C HATRDXDCPOXQJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012338 Therapeutic targeting Methods 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 108010001244 Tli polymerase Proteins 0.000 description 1
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 241000021375 Xenogenes Species 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-2-[(2r,3s,4s,5s,6s)-2-[(1r,2s)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2r,3s,4s)-5-[[(2s,3r)-1-[2-[4-[4-[4-(diaminomethylideneamino)butylcarbamoyl]-1,3-th Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCCN=C(N)N)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-XOGQCRKLSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000000246 agarose gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003491 array Methods 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N bleomycin B2 Natural products N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCCCN=C(N)N)=CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C NBLHOLNNKJBEDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical class NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229950007258 crisnatol Drugs 0.000 description 1
- SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N crisnatol Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(CO)(CO)C)=CC3=C(C=CC=C4)C4=CC=C3C2=C1 SBRXTSOCZITGQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 210000005220 cytoplasmic tail Anatomy 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 238000001378 electrochemiluminescence detection Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012149 elution buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000000762 glandular Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 238000003317 immunochromatography Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000010212 intracellular staining Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 201000005264 laryngeal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 238000001638 lipofection Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002669 lysines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N mitomycin A Chemical compound O=C1C(OC)=C(C)C(=O)C2=C1[C@@H](COC(N)=O)[C@]1(OC)N2C[C@@H]2N[C@@H]21 HYFMSAFINFJTFH-NGSRAFSJSA-N 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001823 molecular biology technique Methods 0.000 description 1
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 1
- 239000009562 momordin Substances 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004882 non-tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001293 nucleolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 101150040383 pel2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150050446 pelB gene Proteins 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 108010073101 phenylalanylleucine Proteins 0.000 description 1
- IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N phthalocyanine Chemical compound N1C(N=C2C3=CC=CC=C3C(N=C3C4=CC=CC=C4C(=N4)N3)=N2)=C(C=CC=C2)C2=C1N=C1C2=CC=CC=C2C4=N1 IEQIEDJGQAUEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 1
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 150000007659 semicarbazones Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108091007466 transmembrane glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
- A61K47/6851—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a determinant of a tumour cell
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/68031—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being an auristatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
- C07K16/3076—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties
- C07K16/3092—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells against structure-related tumour-associated moieties against tumour-associated mucins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
- C12N5/16—Animal cells
- C12N5/163—Animal cells one of the fusion partners being a B or a T lymphocyte
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/10—Immunoglobulins specific features characterized by their source of isolation or production
- C07K2317/14—Specific host cells or culture conditions, e.g. components, pH or temperature
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/55—Fab or Fab'
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/77—Internalization into the cell
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
- C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
- C12N5/16—Animal cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
- G01N2333/4701—Details
- G01N2333/4725—Mucins, e.g. human intestinal mucin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Mycology (AREA)
Description
正常細胞のMUC1と癌細胞のMUC1を区別できるこの切片を抗体の最適の抗原と見なし、本発明の抗体を開発した。
する核酸、該核酸を含むベクター及び宿主細胞、これを用いた抗MUC1抗体又はその抗原結合断片の作製方法を提供することにある。
本発明はまた、前記抗MUC1抗体の産生のためのハイブリドーマ(KCLRFBP00395)を提供する。
本発明はまた、抗MUC1抗体又はその抗原結合断片を含む抗体-薬物接合体及び二重特異性抗体を提供する。
本発明はまた、前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片、抗体-薬物接合体又は二重特異性抗体を含む癌の予防又は治療用医薬組成物及び治療方法を提供する。
本発明はまた、癌の予防又は治療のための前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片の用途を提供する。
本発明はまた、癌の予防又は治療用薬剤の製造のための前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片の使用を提供する。
本発明はまた、前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片を含む癌の診断用組成物及び診断方法を提供する。
sperm protein enterokinase and agrin domain)内の切断部位で自己切断して形成される。SEAドメインは安定した異型二量体複合体を形成することに寄与する。MUC1切断が起きると、細胞外MUC1-N(MUC1のN末端サブユニット)が放出され、多くの抗MUC1-SEA抗体を隔離させることができる。今まで知られた大部分の抗MUC1-SEA抗体は、MUC1-N反復配列ドメインをターゲットとするものと知られている(Prinssen et al.1998; Gillespie et al.2000)。MUC1-Nは、細胞表面から直接発見されず、末梢循環から観察されるので、制限された循環抗MUC1-N抗体しかMUC1-陽性腫瘍細胞で使用できないという限界がある。また、MUC1-C(MUC1のC末端サブユニット)のエピトープを選択することも困難であるが、大部分の場合において、MUC1-Cドメインが膜貫通であるか細胞質に位置するためである。このような問題を克服するために、本発明は、MUC1切断後に細胞表面に残るMUC1-C末端部位(細胞外ドメイン)をターゲットとする新規なMUC1に特異的に結合する抗体を提供する。
のアミノ酸を含むポリペプチドを認識する抗MUC1抗体又はその抗原結合断片に関する。
、配列番号10)内の5個、7個、10個、12個以上、又は好ましくは15個以上のアミノ酸を含むポリペプチド(エピトープ)を認識するか或いは特異的に結合することを特徴とし得る。前記抗体又はその抗原結合断片は、MUC1タンパク質の細胞外ドメイン(例えば、配列番号8)、MUC1タンパク質のSEAドメイン(例えば、配列番号9)又はMUC1タンパク質のC末端細胞外ドメイン(例えば、配列番号10)を認識する、及び/又はここに特異的に結合することを特徴とし得る。
組合せ;又は前記ハイブリドーマが産生する抗MUC1抗体の重鎖可変領域、軽鎖可変領域、又はそれらの組合せを含む抗MUC1抗体又はその抗原結合断片を提供する。この時、前記相補性決定部位は通常のいずれの方法によって決定されてもよく、例えば、IMGTの定義(http://www.imgt.org/IMGT_vquest/share/textes/)又はKabatの定義(http://www.bioinf.org.uk/abs/)によって決定され得るが、これに制限されない。
small molecule)、細胞毒性タンパク質、抗癌剤などからなる群から選ばれる1種以上であり得るが、これに制限されない。前記細胞毒素タンパク質は、リシン(ricin)、サポリン(saporin)、ゲロニン(gelonin)、モモルジン(momordin)、デボウガニン(debouganin)、ジフテリア毒素、緑膿菌毒素(pseudomonas toxin)などからなる群から選ばれる1種以上であり得るが、これに制限されない。前記放射性同位元素として131I、188Rh、90Yなどからなる群から選ばれる1種以上を挙げることができるが、これに制限されない。前記細胞毒素化合物は、デュオカルマイシン(duocarmycin)、モノメチルアウリスタチンE(monomethyl auristatin E;MMAE)、モノメチルアウリスタチンF(monomethyl auristatin F;MMAF)、N2’-ジアセチル-N2’-(3-メルカプト-1-オキソプロピル)メイタンシン(N2’-deacetyl-N2‘-(3-mercapto-1-oxopropyl)maytansine;DM1)、PBD(Pyrrolobenzodiazepine)二量体などからなる群から選ばれる1種以上であり得るが、これに制限されない。
idyldithio)butyrate)及びSMPT(N-succinimidyl-oxycarbonyl-alpha-methyl-alpha-(2-pyridyl-dithio)toluene)によって様々な二硫化結合が形成され得る。
ine)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、シタラビン(cytarabine)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、イホスファミド(ifosfamide)、ニトロソウレア(nitrosourea)、シスプラチン(cisplatin)、カルボプラチン(carboplatin)、マイトマイシン(mitomycin)、ダカルバジン(dacarbazine)、プロカルバジン(procarbazine)、トポテカン(topotecan)、窒素マスタード(nitrogen mustard)、シトキサン(cytoxan)、エトポシド(etoposide)、5-フルオロウラシル(5-fluorouracil)、CNU(bischloroethylnitrosourea)、イリノテカン(irinotecan)、カンプトテシン(camptothecin)、ブレオマイシン(bleomycin)、イダルビシン(idarubicin)、ダウノルビシン(daunorubicin)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、プリカマイシン(plicamycin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、アスパラギナーゼ(asparaginase)、ビノレルビン(vinorelbine)、クロラムブシル(chlorambucil)、メルファラン(melphalan)、カルムスチン(carmustine)、ロムスチン(lomustine)、ブスルファン(busuLfan)、トレオサルファン(treosulfan)、デカルバジン(decarbazine)、エトポシド(etoposide)、テニポシド(teniposide)、トポテカン(topotecan)、9-アミノカンプトテシン(9-aminocamptothecin)、クリスナトール(crisnatol)、マイトマイシンC(mitomycin C)、トリメトレキサート(trimetrexate)、ミコフェノール酸(mycophenolic acid)、チアゾフリン(tiazofurin)、リバビリン(ribavirin)、EICAR(5-ethynyl-1-beta-Dribofuranosylimidazole-4-carboxamide)、ヒドロキシウレア(hydroxyurea)、デフェロキサミン(deferoxamine)、フロキシウリジン(floxuridine)、ドキシフルリジン(doxifluridine)、ラルチトレキセド(raltitrexed)、シタラビン(cytarabine(ara C))、シトシンアラビノシド(cytosine arabinoside)、フルダラビン(fludarabine)、タモキシフェン(tamoxifen)、ラロキシフェン(raloxifene)、メゲストロール(megestrol)、ゴセレリン(goserelin)、酢酸ロイプロリド(leuprolide acetate)、フルタミド(flutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、EB1089、CB1093、KH1060、ベルテポルフィン(verteporfin)、フタロシアニン(phthalocyanine)、光感作剤Pe4(photosensitizer Pe4)、デメトキシ-ハイポクレリンA(demethoxy-hypocrellin A)、インターフェロン-α(Interferon-α)、インターフェロン-γ(Interferon-γ)、腫瘍壊死因子(tumor necrosis factor)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、ベルケイド(velcade)、レブリミド(revamid)、タルアミド(thalamid)、ロバスタチン(lovastatin)、1-メチル-4-フェニルピリジニウムイオン(1-methyl-4-phenylpyridinium ion)、スタウロスポリン(staurosporine)、アクチノマイシンD(actinomycin D)、ダクチノマイシン(dactinomycin)、ブレオマイシンA2(bleomycin A2)、ブレオマイシンB2(bleomycinB2)、ペプロマイシン(peplomycin)、エピルビシン(epirubicin)、ピラルビシン(pirarubicin)、ゾルビシン(zorubicin)、ミトキサントロン(mitoxantrone)、ベラパミル(verapamil)及びタプシガルギン(thapsigargin)、核酸分解酵素及び細菌や動植物由来の毒素からなる群から選ばれる一つ以上であるが、これに限定されるものではない。
patitis)又はTGF-β-媒介免疫疾患(TGF-β-mediated immune disease)であるが、これに制限されない。
とができる。例えば、通常の酵素反応、蛍光、発光及び/又は放射線検出によって測定することができ、具体的に、免疫クロマトグラフィー(Immunochromatography)、免疫組織化学染色(Immunohistochemistry)、酵素結合免疫吸着分析(enzyme linked immunosorbent assay:ELISA)、放射線免疫測定法(radioimmunoassay:RIA)、酵素免疫分析(enzyme immunoassay:EIA)、蛍光免疫分析(Floresence immunoassay:FIA)、発光免疫分析(luminescence immunoassay:LIA)、ウエスタンブロット(Western
blotting)、マイクロアレイ、免疫沈降分析などからなる群から選ばれる方法によって測定することができるが、これに制限されない。
る。アジュバント(Adjuvant)は、免疫システムと共に抗原をより容易に認識するように助け、免疫反応を向上させる。合成オリゴデオキシヌクレオチド(ODN:Oligodeoxynucleotide)及び特定塩基配列によってフランクされた非メチル化したCpGジヌクレオチドを含有するバクテリアDNAは、Bリンパ球、自然殺細胞、大食細胞、及び樹枝状細胞において重要な免疫調節効果を有する。
て、前記組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を容易にする信号ペプチドをコードすることができる。抗体鎖遺伝子は、信号ペプチドがフレームに対応して抗体鎖遺伝子のアミノ末端に結合するようにベクター内にクローニングされ得る。信号ペプチドは、免疫グロブリン信号ペプチド又は異種性信号ペプチド(すなわち、免疫グロブリン以外のタンパク質由来の信号ペプチド)であり得る。また、前記組換え発現ベクターは、宿主細胞において抗体鎖遺伝子の発現を制御する調節配列を有する。“調節配列”は、抗体鎖遺伝子の転写又は翻訳を制御するプロモーター、エンハンサー及びその他発現制御要素(例えば、ポリアデニル化信号)を含むことができる。通常の技術者は、形質転換させる宿主細胞の選択、タンパク質の発現レベルなどのような因子にしたがって異なる調節配列を選択することにより、発現ベクターのデザインが変わり得ることが認識できる。
まれる。酵母細胞に有用な発現ベクターは2μプラスミド及びその誘導体である。昆虫細胞に有用なベクターはpVL941である。
MCF7細胞からMUC1-C末端(以下、“hMUC1-Cタンパク質”と称する;P15941の961番目から1152番目までの192個アミノ酸を含むタンパク質、この中で1034-1152aaはMUC-SEAドメインである。)を暗号化するヒトcDNAを得、次のプライマーセットを用いてRT-PCRして増幅した。
センスプライマー:hMUC1C-Nco I-S35’-CC ATG GCC TCA GGC TCT GCA TC-3’(配列番号12);
前記増幅されたcDNA断片を、C末端His-tagを含む発現ベクターpET-22b(Novagen,Darmstadt,Germany)にクローニングした。前記得られたプラスミドをEscherichia coli RosettaTM(Invitrogen,Carlsbad,CA)受容細胞(competent cells)に形質転換させ、1mMイソプロピル-D-1-チオガラクトピラノシド(isopropyl-D-1-thiogalactopyranoside)(IPTG,Sigma-Aldrich,Saint Louis,MO)を用いて37℃で8時間誘導させた。前記得られた細胞を氷上の溶解バッファー(50mM Tris-HCl、10
0mM NaCl、5mM EDTA、0.5% Triton X100、1g/ml
lysozyme、proteinase inhibitor cocktail)でソニケーションによって溶解させた。遠心分離後、封入体(inclusion body)分画をバッファーB(100mM NaH2PO4、10mM Tris-HCl、8Mウレア、pH8.0)と混合し、Ni-NTAアガロ-ス(Qiagen,Valencia,CA)システムを用いて精製した。該得られた混合物をNi-NTAカラム上にロードし、洗浄バッファーC(100mM NaH2PO4、10mM Tris-HCl、8Mウレア、pH6.3)で洗浄した。結合したタンパク質を溶出(elution)バッファー(100mM NaH2PO4、10mM Tris-HCl、8Mウレア、pH4.5)で溶出させ、SDS-PAGE及びウエスタンブロットで分析した。ウェスタンブロットは抗-His-tag抗体(Santa Cruz)を用いて行った。
MB-ODN4531は3個のCpGモチーフ(下線で表示)を含む20個の塩基で構成されている(AGCAGCGTTCGTGTCGGCCT:配列番号11)。前記CpG ODN(oligodeoxynucleotide)(以下、“CpG-DNA4531(O)”と称する。)は、Samchully Pharm(韓国、ソウル)及びGenoTech(韓国、大田)から購入した。ホスファチジル-ベータ-オレオイル-ガンマ-マルミトイルエタノールアミン(DOPE)及びコレステロールヘミスクシネート(CHEMS)をエタノールで1:1モル比で混合した後、窒素ガスで蒸発させて無溶媒リピッドフィルム(solvent-free lipid film)を製造した。無溶媒リピッドフィルムを、同一体積の水溶性CpG-DNA4531(O)50μg及びrhMUC1-Cタンパク質(実施例2)50μgを含む混合物に再懸濁し、室温で30分間激しく撹拌し、DOPE及びCHEMS複合体内に共同カプセル化(coencapsulated)されたCpG-DNA4531(O)及びrhMUC1-Cタンパク質を製造した。“Lipoplex(O)複合体”は、CpG-DNA4531(O)がDOPE及びCHEMS複合体内にカプセル化されたものを指す。pHを7.0にした後、rhMUC1-Cタンパク質及びLipoplex(O)複合体を超音波発生装置で30秒間超音波処理し、溶液を0.22μgフィルターを用いて濾過した後に液体窒素で3回凍結-融解し、下記試験に使用した。
4週齢雌BALB/cマウス(OrientBio,Inc.(韓国、ソウル))及びBALB/cAnNCri-nu/nuマウス(four-week-old)をNara Biotech,Inc(Seoul,Korea)から購入した。該マウスを、特定病源体のない条件の無菌条件で20~25℃及び32~37%湿度下に保存した。全ての動物試験過程はハンリム大学校実験動物運営委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)の承認を受けて“Guide for the Care and Use of Laboratory Animals of the National Veterinary Research & Quarantine Service of Korea”にしたがって行った。前記マウスをイソフルラン吸入によって犠牲させ、苦痛を最小化するためのあらゆる努力を払った。
50μgのrhMUC1-Cタンパク質及び50μgのCpG-DNA4531がホスファチジル-ベータ-オレオイル-ガンマ-マルミトイルエタノールアミン:コレステロールヘミスクシネート(DOPE:CHEMS複合体)に共同カプセル化された複合体を含むリポソーム複合体を、BALB/cマウスに10日間隔で4回腹腔内注入して免疫化
した。
rhMUC1-C特異的IgG総量をELISAによって測定した。96-ウェル免疫プレートを10μg/mlのrhMUC1-Cタンパク質(実施例2)でコートし、PBS-T(0.1%(v/v)Tween-20を含むPBS)内の1%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)で遮断させた。前記実施例5で免疫化されたマウス血清、ハイブリドーマ細胞培養上澄み液、又は精製された抗体をPBS-Tで希釈し、室温で2時間培養した。プレートをPBS-Tで3回洗浄し、ヤギ抗-マウスIgG HRP-接合された2次抗体と共に1時間培養した。TMB基質溶液A及びB(1:1比率)(Kirkegaard and Perry Laboratories、米国メリーランド州ゲイサーズバーグ)を用いて展開させ、Spectra Max250マイクロプレートリーダー(Molecular Devices,Sunnyvale,USA)を用いて450nmにおける吸光度を測定し、比色分析(colorimetric assay)を行った。
前記実施例5でrhMUC1-Cタンパク質で免疫化されたマウスの脾臓細胞を、ポリエチレングリコール(PEG,Sigma-Aldrich)を用いてSP2/0骨髄腫細胞(ATCC)と融合させた。融合した細胞を培養し、HAT(hypoxanthine-aminopterin-thymidine)(Sigma-Aldrich)培地として選択した。前記選択されたハイブリドーマ細胞の培養上澄み液をELISAによってrhMUC1-Cタンパク質に対する結合を試験し、結合陽性を示す、すなわちrhMUC1-Cタンパク質特異的な抗体を生成するハイブリドーマ細胞をスクリーニングした。ハイブリドーマクローンは標準ハイブリドーマ技術によって選別された(Yokoyama et al.2006)。該得られたハイブリドーマクローン(KCLRF-BP-00395;以下、前記ハイブリドーマ細胞及びこれから産生される抗体を“hMUC1-1H7”と命名する。)をHT(hypoxanthine-thymidine)培地で培養した。ELISA-陽性ハイブリドーマ細胞集団をサブクローニングした。モノクローナル抗体産生のために、初期及び10日後、マウスにハイブリドーマ細胞(hMUC1-1H7クローン)をi.p.接種した。10日後に腹腔液を採取し、3,000rpmで30分間遠心分離した。上澄み液をProtein-Aクロマトグラフィー(Repligen,Waltham,MA)を用いてrhMUC1-Cタンパク質に結合する抗-hMUC1モノクローナル抗体を精製した。
前記実施例7で得られた抗-hMUC1モノクローナル抗体のIgGアイソタイプを測定するために、96-ウェル免疫プレート(Nalgene Nunc International、米国ペンフィールド)を1μg/mlのhMUC1-Cタンパク質でコートし、1% BSAを含有するPBS中の0.05%Tween-20(PBST)で遮断した。抗-hMUC1-Cモノクローナル抗体を各プレートの上部列に添加し、一連のPBST内1:4希釈は次の列に位置させた。プレートを室温で2時間培養し、PBSTで洗浄した。次に、ホースラディッシュペルオキシダーゼ(HRP:Horseradish Peroxidase)(BD Pharmingen)と結合した抗-マウス総IgG、IgG1、IgG2a、IgG3b、IgG3抗体を各ウェルに添加し(1:500希釈)、室温で1時間培養した。TMB基質溶液A及びB(1:1比率)(Kirkegaard and Perry Laboratories、米国メリーランド州ゲイサーズバーグ)を用いて全量分析し、Spectra Max250マイクロプレートリーダ(Molecular Devices、米国カリフォルニア州サニーデール)を
用いて450nm吸光度で測定した。
実施例9-1:細胞培養
ヒト乳癌細胞株(MCF-7,MDA-MB-231)及び膵癌細胞株(Capan-2,CFPAC-1)はAmerican Type Culture Collection(ATCC,Manassas,VA)から購入し、ヒト乳癌細胞株(T47D,ZR75-1)及び膵癌細胞株Capan-1,PANC-1)はKorean Cell Line Bank(KCLB,Seoul,Korea)から購入した。
Eagle’s medium;DMEM)(Thermo Fisher Scientific)でそれぞれ培養した。いずれの培地も10%(w/v)ウシ胎児血清(FBS)(Thermo Fisher Scientific)、100U/mlペニシリン、及び100mg/mlストレプトマイシンを補充して使用した。MCF-7、T47D、ZR75-1Capan-1、Capan-2、CFPAC-1、及びPANC-1細胞は37℃及び5%CO2条件で培養し、MDA-MB-231細胞は37℃の無CO2条件で培養した。
ウエスタンブロット及び免疫沈降によって細胞からMUC1を検出するために、商業的に入手可能な抗MUC1-CT抗体及び抗MUC1-CT2抗体をAbcam(Cambridge,UK)から入手した。抗MUC1-CT抗体及び抗MUC1-CT2抗体はMUC1の細胞質尾部領域を認識する。抗β-アクチン抗体はSigma-Aldrichから購入した。
前記細胞を溶解緩衝液(20mM Tris-HCl、pH8.0、150mM NaCl、5mM EDTA、100mM NaF、2mM Na3Vo4、プロテアーゼ阻害剤カクテル、1%(w/v)NP-40)で溶解させ、4℃で14,000rpmで20分間遠心分離した。4~12%Bis-Tris勾配ゲル(Thermo Fisher Scientific)で同じ量のタンパク質を分離し、室温で1時間PBS-T中の3%(w/v)BSAで遮断されたニトロセルロースメンブレインに移した。このニトロセルロースメンブレインを4℃で一晩、抗hMUC1抗体(hMUC1-1H7;実施例7)、抗MUC1-CT抗体(Abacam,EPR1023)、抗MUC1-CT2抗体(Abcam,ab80952)、又は抗β-アクチン抗体(Sigma-Aldrich)と恒温培養した。免疫反応性タンパク質は、ホースラディッシュペルオキシダーゼが結合している2次抗体と向上した化学発光試薬(Thermo Fisher Scientific)を用いて測定した。
細胞溶解緩衝液(20mM Tris-HCl、pH8.0、150mM NaCl、5mM EDTA、100mM NaF、2mM Na3Vo4、プロテアーゼ阻害剤カクテル、1%(w/v)NP-40)を抗hMUC1抗体と4℃で一晩恒温培養した。タンパク質Aビーズを混合物に添加し、4℃で1時間培養した。遠心分離によって収集された免疫複合体を洗浄し、ウエスタンブロットで分析した。メンブレインを抗hMUC1抗体(hMUC1-1H7)、抗MUC1-CT抗体(Abacam,EPR1023)、抗MUC1-CT2抗体(Abcam,ab80952)、又は抗β-アクチン抗体(Sigma-Aldrich)抗体と培養した。
T47D細胞の細胞溶解物を溶解緩衝液(0.5%(w/v)SDS、1%(w/v)ベータ-メルカプトエタノール)で抽出し、100℃で10分間沸かした。その後、試料を37℃で2時間PNGase F(Elpis-Biotech,Daejeon,Korea)と共に培養し、100℃で10分間沸かした。得られた試料を溶解緩衝液で希釈し、抗-hMUC1モノクローナル抗体で免疫沈降した。生成された免疫複合体を抗MUC-CT抗体又は抗MUC1-CT2抗体でウエスタンブロットして分析した。
細胞を12-ウェル培養板のポリ-L-リシンでコートされたガラスカバースリップ上で培養した。細胞表面染色のために、細胞を4%(w/v)パラホルムアルデヒドで固定させ、3%(w/v)BSAで遮断させ、氷上で2時間抗hMUC1抗体で染色した。細胞内部染色のために、細胞を4%(w/v)パラホルムアルデヒドで固定させ、0.1%(w/v)Triton X-100で透過性化させ、3%(w/v)BSAで遮断させ、室温で2時間抗hMUC1抗体で染色させた。PBS-Tで洗浄した後、得られた細胞試料をAlexa Fluor488接合2次抗体(Invitrogen,Eugene,OR)と共に1時間培養した。細胞核はHoechst 33258で染色した。全細胞試料を共焦点レーザー走査顕微鏡システム(CLSM)(LSM710、Carl Zeiss,Jena,Germany)に装着して観察した。
抗-hMUC1モノクローナル抗体をDyLight488で製造者の指示(Thermo Fisher Scientific)にしたがって標識した。乳癌細胞及び膵癌細胞をDyLight488標識抗hMUC1抗体で処理し、37℃で指示時間培養した。抗体が内在化された細胞から発生する蛍光信号はCLSM(LSM710,Carl Zeiss)で検出した。
抗-hMUC1モノクローナル抗体(hMUC1-1H7;実施例7)をマウスモノクローナル抗体アイソタイプタイピングキット(Dipstick format,Bibco BRL又はRoche,Mannheim,Germany)を用いて培養した。RNeasy Mini Kit(Qiagen)を用いて前記ハイブリドーマ細胞からtotal RNAを抽出してcDNAを生成した。hMUC1-1H7から生成された抗-hMUC1モノクローナル抗体の重鎖可変部位及び軽鎖可変部位(VH及びVL)をクローニングするために、前記生成されたcDNAを下記プライマーセットを有するベントポリメラーゼ(Vent polymerase;NEB)を用いて増幅した。
抗-hMUC1モノクローナル抗体(hMUC1-1H7;実施例7)の軽鎖可変部位及び重鎖可変部位(VH及びVL)を暗号化する配列を増幅し、それぞれSfi I及びBstX Iを用いて細菌発現ベクターFabEでサブクローニングし(Jeon等、Mol.Immunol.44:827-836(2007)、Kwon等、Oncol.Rep.18:513-517(2007))、得られた組換え発現プラスミドをpFabE-hMUC1-1H7(図8A)と命名した。
Forward primer:5’-ggc cca gcc ggc cat ggc cSA RGT NMA GCT GSA GSA GTC WGG-3’(配列番号18);
Reverse primer:5’-GGC CGT GCT GGC CCC GAC AGA TGG GGG TGT CGT TTT GGC-3’(配列番号19)、
軽鎖可変部位暗号化配列(396bp)増幅用プライマー
Forward primer:5’-CCA TTG CAG TGG CAC TGG CTG GTT TCG CTA CCG TAG CAC AGG CAG CCG AYA TTG TGM TSA CMC ARW CTM CA-3’(配列番号20);
Reverse primer:5’-CCA CCG TAC TGG CGG ATA CAG TTG GTG CAG CAT C-3’(配列番号21)。
組換え発現プラスミドpFabE-hMUC1-1H7を制限分析(restriction analysis)及びDNAシーケンシングで確認した。pFabE-hMUC1-1H7をTG1大腸菌細胞に形質転換させ、組換えタンパク質の発現を最適化し、抗-His抗体を用いてウエスタンブロットして確認した。
5日間抗-hMUC1モノクローナル抗体(10μg/ml)で処理された癌細胞の成長は3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT,Sigma-Aldrich)溶液を用いて測定した。指示された時間にMTT溶液を各ウェルに添加し、プレートを37℃でさらに4時間培養した。培地を除去した後、ホルマザン結晶(formazan crystals)をDMSOに溶解させた。発色は、650nmの基準波長を持つ595nmの分光光度計を用いてモニターした。
50%(w/v)Matrigel中の5×106Capan-2細胞を4週齢の雄BALB/cAnCrj-nu/nuマウスの背中側の右脇腹に皮下接種した。乳癌細胞株注入のために、17βエストラジオールペレット(米国、FL,Sarasota,Innovative Research of America、ペレット、60日放出)をマウスに皮下移植した。翌日、50%(w/v)Matrigel中の5×106細胞(T47D,ZR75-1)を前記マウスの背中側の右脇腹に皮下接種した。
異種移植(xenograft)分析のために、50% Matrigel中の5×106Capan-2細胞を16匹のBALB/cAnCrj-nu/nuマウスの背中側の右脇腹に皮下接種した(n=8)。腫瘍体積が75mm3になった時、前記マウスを無作為に2個の処理群に分けた(eight mice/group):PBS処理群及び抗-hMUC1モノクローナル抗体処理群。前記抗体は10mg/kgの量で1週に2回静脈内投与した。カリパスを用いて7日間隔で腫瘍径を測定し、次の数式によって腫瘍体積を計算した:(幅2*長さ)/2。抗-hMUC1モノクローナル抗体処理して11週後にマウスを犠牲させ、腫瘍の重さを測定した。
パラフィン埋め込みヒト乳癌組織切片をISU ABXIS(Seoul,Korea)から購入した。該組織切片にキシレンを30分間処理してパラフィンを除去し、エタノールで再び水和させた後、3%過酸化水素溶液と共に10分間インキュベートした。クエン酸溶液(pH6.0)で抗原回復(Antigen retrieval)を行った。前記切片を正常ウマ血清を用いて30分間ブロッキングし、室温で2時間抗hMUC1抗体(1μg/slide)と共にインキュベートした。この切片を洗浄し、ビオチン化された抗-マウスIgG抗体(Vector Laboratories,Burlingame,CA)と共に1時間インキュベートした。その後、洗浄し、HRP-ストレプタビジンと共に30分間インキュベートした。3,3-diaminobenzidine(DAB)(Thermo Fisher Scientific)を用いて免疫反応性を検出し、ヘマトキシリン(Muto Pure Chemicals,Tokyo,J
apan)で対照染色した。顕微鏡(Eclipse E-200,Nikon,and
Tokyo,Japan)を用いて全てのイメージを試験した。
PBS(control)又はrhMUC1-CとLipoplex(O)複合体でマウス(n=4)を免疫化させた後(実施例5参照)、3次免疫接種後、マウス血清を収集し、ELISAを用いてrhMUC1-C特異的IgG総量を測定して(実施例6参照)、rhMUC1-Cに対する抗体形成を確認した。その結果を図1Aに示した。図1AでcontrolはPBS接種群であり、rhMUC1-C-1、-2、-3、及び-4はマウスの各個体を意味する。図1Aに見られるように、rhMUC1-C特異的IgGが有意に誘導されたことが確認できる。
前記得られた抗-hMUC1モノクローナル抗体が乳癌細胞でMUC1タンパク質(正常細胞でMUC1タンパク質がMUC1-NサブユニットドメインとMUC1-Cサブユニットドメインの二量体で構成されており、高グリコシル化されているのと違い、癌細胞株では主にMUC1-Cサブユニットドメインが存在し、低グリコシル化されている。)を認識するかどうかを評価するために、乳癌細胞(MCF-7、MDA-MB-231、T47D及びZR75-1)の細胞溶解物をSDS-PAGEによって分離し、抗-hMUC1モノクローナル抗体及び抗MUC1-CT抗体を用いてウエスタンブロットを行った(実施例9.4参照)。この得られた結果を、図3Aに示した。その結果、抗MUC1-CT抗体はMCF-7、T47D及びZR75-1からMUC1タンパク質を検出したが、MDA-MB-231からは検出できなかった。反面、抗-hMUC1モノクローナル抗体は全ての細胞試料でMUC1タンパク質を認識できなかった。MDA-MB-23
1細胞からMUC-1タンパク質が検出されなかったため、この細胞株を全ての試験で陰性対照群として用いた。
抗-hMUC1モノクローナル抗体が損傷されなかった細胞でMUC1タンパク質を認識し結合できるか否かを確認するために、乳癌細胞(MCF-7、MDA-MB-231、T47D及びZR75-1)及び膵癌細胞(Capan-1、Capan-2、CFPAC-1、PANC-1)に対して免疫蛍光染色し、その結果を共焦点顕微鏡で分析した(実施例9-7参照)。
抗-hMUC1モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞(hMUC1-1H7)から抗-hMUC1モノクローナル抗体の重鎖及び軽鎖の可変部位をクローニングし
、DNAシーケンシングした(実施例10)。前記DNAシーケンシングによって確認された配列をBLASTプログラム(http://www.ncbi.nlm.nih.gov)によって分析し、公知の配列との相同性を分析した。hMUC1-1H7抗体の重鎖及び軽鎖の可変部位をコードするcDNA(重鎖可変部位コーディングcDNA:393bp;軽鎖可変部位コーディングcDNA:396bp)は、公知のマウス免疫グロブリン(IgG1)の重鎖及び軽鎖の可変部位の暗号化配列とそれぞれ約80~95%及び93~98%の配列相同性を示した。
発現ベクターpFabEを用いて大腸菌で組換えFabを発現させた(実施例11)。
-MB-231、T47D及びZR75-1)に対して免疫蛍光染色試験を行った。乳癌細胞MCF-7、MDA-MB-231、T47D及びZR75-1細胞をそれぞれ組換えFab-hMUC1-1H7と共に培養した後、Alexa488-接合2次抗体と共に培養した。核は、Hoechst33258で染色した。得られた蛍光イメージは共焦点顕微鏡(CLSM)(LSM710,Carl Zeiss,Jena,Germany)で観察し、図8Cに示した(scale bar:10μm)。
MUC1は様々な類型の癌組織で過発現して細胞の増殖を促進する。抗-hMUC1モノクローナル抗体の癌治療剤としての有効性を確認するために、抗-hMUC1モノクローナル抗体が乳癌細胞増殖に及ぼす影響を試験した。
生体内抗-hMUC1モノクローナル抗体の効果を立証するために、T47D、ZR75-1、又はCapan-2腫瘍を持つBALB/C nu/nuマウスに、DyLight755-標識された正常IgG(5mg/kg)又はDyLight755-標識された抗-hMUC1モノクローナル抗体(5mg/kg)を静脈投与し、全身蛍光イメージングを行った(実施例13)。標識された抗体の分布は、0時間、24時間及び48時間で蛍光
の総フラックス(photon/sec)を測定することによって定量化した。
及び図10Gの結果から、腫瘍及びその他臓器が分離された時、抗hMUC1抗体は他の重要な機関に影響を及ぼさず、腫瘍組織にのみ位置することが確認された。
異種移植マウスモデルを用いてin vivoで膵癌細胞の成長に対するMUC1標的モノクローナル抗体の効果を試験した。まず、Capan-2細胞を用いてnorsマウス(n=8)を背中側の右脇腹に皮下注射して腫瘍成長を許容した。腫瘍サイズが75mm3に到達すると、抗-hMUC1モノクローナル抗体を1週に2回静脈内投与し、11週間腫瘍サイズをモニターした。前記異種移植マウスモデルの準備及び腫瘍サイズ試験は実施例14にしたがって行った。
免疫染色によって乳癌及び膵癌組織におけるMUC1タンパク質の発現の有無を調べた。正常組織を対照群として乳癌組織及び膵癌組織を試験した。その結果を、図13(乳癌)及び図14(膵癌)に示した。図13及び図14から、大部分の乳癌組織及び膵癌組織でMUC1が発現するのに対し、正常乳房組織ではMUC1が発現しないことを確認した。
Levena Biopharma(USA)でMMAEを1H7抗体に結合させてADCを作製した。作製されたADCの抗体に対するMMAEの比率(DAR)は5.80だった。1H7-ADCの細胞毒性確認のために、MDA-MB-231、T47D、ZR75-13種の細胞株を使用した。各細胞株は96-ウェルプレートで培養し、培養開始24時間後、図15のように設定された濃度の1H7-ADCを処理した。1H7-ADC処理して72時間後に、CCK-8キット(Dojindo,USA)を用いて細胞生存率を比較した。CCK-8の処理方法は、提供されたマニュアルにしたがって行い、吸光値はI3Xマイクロプレートリーダ(Molecular Devices,USA)を用いて測定した。1H7-ADCを処理したT47D及びZR75-1細胞の生存率は、1H7-ADCを処理しなかった対照群に比べて著しく低くなることを確認した。対照的に、1H7-ADCを処理したMDA-MB-231細胞の生存は、対照群と有意の差を示さなかった。このような結果は、1H7-ADCはMUC1が発現する癌細胞に選択的に坑癌効果を示すことを意味する。
前記実施例25で言及された1H7-ADCの癌増殖抑制効果を動物モデルから確認しようとした。ジュンアバイオ(ソウル、韓国)から購入したMUC1が過発現する患者由来乳癌組織(TNBC)をNRGAマウスに移植し、マウスに移植した乳癌組織が一定サイズ以上に育った時(100~200mm3)、1H7-ADCを血管注射で投与した。図16に示すように、1H7-ADCを投与したマウスの癌組織のサイズは時間の経過と共に減少したが、1H7-ADCを投与しなかった対照群マウスの癌組織は時間の経過に比例してサイズが大きくなることを確認した。この結果は、MUC1が発現した患者由来の癌組織において1H7-ADCが組織レベルで癌細胞の成長を抑制する効果を持つことを意味する。
ADC製造によって細胞毒性及び動物モデルでの坑癌効果を確認した1H7抗体に基づいてヒト化抗体を作製した。ヒト化抗体は、オソン先端医療産業振興財団の新薬開発支援センター(オソン、韓国)とフュージョンアンチボディース(Fusion antibodies、英国)に依頼して作製した。1H7抗体の抗原認識部位を同一視し、抗原認識部位を除く可変部位配列に変化を与えて、重鎖配列6種、軽鎖配列6種を作製した。それぞれのアミノ酸配列は、表6に示した。
前記実施例27で作製された抗-hMUC1-Cヒト化抗体とhMUC1-Cタンパク質の結合に関する親和度測定は、ELISA方法を用いて測定した。ELISAによる親和度分析は、作製された抗-hMUC1-Cヒト化抗体を同一濃度で96-ウェル免疫プレートにコートし、、super block溶液で遮断させた。この後、MBP-hMUC1-Cタンパク質を希釈し、これを抗-hMUC1-Cヒト化抗体がコートされた免疫プレートに入れ、37℃インキュベータで静置して結合させた。プレートを洗浄溶液で3回洗浄し、HRPの接合された抗-MBP抗体と共に反応させた。TMB基質溶液を用いて反応を展開させ、2N HClを用いて反応を終了した。その後、抗原-抗体結合反応によって表された吸光値はI3Xマイクロプレートリーダ(Molecular Devices,USA)で測定し、比色分析(colorimetric assay)を行った。図17は、コートされたヒト化抗体によるMBP-hMUC1-Cに対する結合親和度の差を示す。
作製された抗-hMUC1-Cヒト化抗体と抗-hMUC1-Cマウス抗体のエピトープ同質性確認は、競合的ELISA(Competitive ELISA)によって確認した。MBP-hMUC1-Cタンパク質を希釈し、様々な濃度で96-ウェル免疫プレートにコートした。その後、ビオチンが標識された50nM抗-hMUC1-Cヒト化抗体と抗-hMUC1-Cマウス抗体を5uMから始めて連続的希釈し、MBP-hMUC1-Cタンパク質のコートされたプレートに同時に入れて静置状態で反応させた。HRP標識されたストレプトアビジンを一定濃度で処理し、抗-hMUC1-Cヒト化抗体に標識されたビオチンを感知した。比色分析のために、親和性確認のために用いたTMB基質溶液を使用した。反応による吸光値はI3Xマイクロプレートリーダ(Molecular Devices,USA)で測定して分析した。図18にその結果を示した。ビオチンが標識されなかった抗-hMUC1-Cマウス抗体の濃度増加による吸光値の減少は、抗-hMUC1-Cヒト化抗体と抗-hMUC1-Cマウス抗体が同一のエピトープを認知することを示す。
hMUC1の発現が知られた細胞株における抗-hMUC1ヒト化抗体のhMUC1-Cに対する細胞結合様相を分析するためにFACS分析を行った。各細胞株は、培養培地で培養後、一定数の細胞を各チューブに分けて準備した。その後、4%パラホルムアルデヒドで)固定させ、遠心分離後にFACS分析溶液で1回洗浄した。準備した細胞株に抗-hMUC1ヒト化抗体を処理し、4℃で培養によって細胞に当該ヒト化抗体が結合するように処置した。その後、FITC標識された抗-ヒトIgG抗体を処理し、FACS分析はBD FACS Canto(BD,USA)を用いて実施した。分析結果は、図19に示し、対照物質としてヒトIgGを用いて比較した。hMUC1の発現が知られた3種の細胞株では抗-hMUC1ヒト化抗体とhMUC1-Cの結合によって蛍光値が増加し、hMUC1を発現しないMDA-MB-231細胞株では蛍光値の変化がなかった。これは、作製された抗-hMUC1ヒト化抗体が細胞に発現したhMUC1を特異的に認知することを意味する。
実施例31-1:乳癌細胞株における細胞毒性の確認
Alteogen(デジョン、Korea)でMMAEを抗-hMUC1ヒト化抗体に結合させてADCを作製した。作製されたADCの抗体に対するMMAEの比率(DAR)は4.8だった。作製されたADCの細胞毒性確認のために、MDA-MB-231(MUC1-、HER2-)、T47D(MUC1+、HER2+)、ZR75-1(MUC1+、HER2+)の3種の細胞株を使用した。各細胞株は96-ウェルプレートで培養し、培養開始24時間後に、MUC1-ADC(G3-ADC)と対照群として用いたKadcyla(HER2-ADC)を該当の濃度で処理した。ADC処理して72時間後、CellTiterGloキット(Promega,USA)を用いて細胞生存率を比較した。CellTiterGlo処理方法はマニュアルに従って行い、発光値はI3Xマイクロプレートリーダ(Molecular Devices,USA)を用いて測定した。G3-ADCを処理したT47D及びZR75-1細胞の成長率は、G3-ADCを処理しなかった対照群に比べて著しく低くなることを確認した(図21)。対照的に、ADCを処理したMDA-MB-231細胞の生存は、対照群と有意の差を示さなかった。このような結果は、G3-ADCはMUC1が発現する癌細胞に選択的に坑癌効果を示すことを意味する。対照群として用いたKadcylaの場合、G3-ADCに比べて低い細胞毒性を示したが、これは、Her2の発現レベルが実験の細胞で低く発現するためと考えられる。
実施例31-1で使った同一の抗-hMUC1ヒト化抗体ADCを用いて、骨髄性白血病細胞株における細胞毒性を確認した。骨髄性白血病細胞株は、K562(MUC1+)、KG-1(MUC1-)2種を使用した。各細胞株は96-ウェルプレートで培養し、培養開始24時間後に、抗-hMUC1ヒト化抗体ADCを該当の濃度で処理した。抗-hMUC1ヒト化抗体ADC処理して72時間後に、MTTアッセイを用いて細胞生存率を比較した。抗-hMUC1ヒト化抗体ADCを処理した細胞の生存率は、処理しなかった対照群に比べて著しく低くなることを確認した。これは図22に示した。2種の細胞株のうち、MUC1発現が確認されたK562細胞株のみから細胞毒性が確認された。
前記実施例31で言及された抗-hMUC1-Cヒト化抗体-薬物接合体の癌増殖抑制効果を、動物モデルから確認した。ジュンアバイオ(ソウル、Korea)から購入したMUC1が過発現している患者由来乳癌組織(TNBC)をNRGAマウス総24匹に移植し、マウスに移植した乳癌組織が一定サイズ以上育った時(100~200mm3)、無作為的に選択して4つのグループ(n=5)に分けた。各グループは、陰性対照群、Kadcyla(5mg/kg)、抗-hMUC1-G3-ADC(5mg/kg及び10mg/kg)であり、1週に1回、総3回を血管注射で投与した。図23に示すように、抗-hMUC1-Cヒト化抗体-薬物接合体を投与したマウスの癌組織の大きさは減少したが、抗-hMUC1-Cヒト化抗体-薬物接合体を投与しなかった対照群マウスの癌組織の大きさは統計的に有意の差を示さなかった。この結果は、MUC1の発現した癌組織に対して抗-hMUC1-Cヒト化抗体-薬物接合体がTNBC乳癌組織の成長を阻害する効果があることを意味する。実験された全ての動物個体において統計的に有意の体重変化は観察されず、濃度依存的に癌細胞成長を効果的に抑制することを確認した。統計的分析は2元配置分散分析(Two-way ANOVA)で行った。
受託番号:KCLRFBP00395
受託日:20170308
Claims (10)
- 抗MUC1抗体又はその抗原結合断片を含むキメラ抗原受容体(CAR)であって、前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号1の重鎖CDR1;配列番号2の重鎖CDR2;配列番号3の重鎖CDR3;及び
配列番号4の軽鎖CDR1;配列番号5の軽鎖CDR2;配列番号6の軽鎖CDR3を含む、キメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片が、配列番号8のアミノ酸配列を有するMUC1の細胞外ドメインを認識する、請求項1に記載のキメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片が、配列番号22又は24の重鎖可変領域、及び配列番号23又は25の軽鎖可変領域を含む、請求項1又は2に記載のキメラ抗原受容体(CAR)。
- 前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片が、
配列番号22の重鎖可変領域及び配列番号23の軽鎖可変領域;又は
配列番号24の重鎖可変領域及び配列番号25の軽鎖可変領域を含む、請求項3に記載のキメラ抗原受容体(CAR)。 - 前記抗MUC1抗体又はその抗原結合断片がscFvである、請求項1に記載のキメラ抗原受容体(CAR)。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体(CAR)を含む免疫細胞。
- 前記免疫細胞が、T細胞又はNK細胞である、請求項6に記載の免疫細胞。
- 請求項6又は7に記載の免疫細胞を含む、癌の予防又は治療用医薬組成物。
- 前記癌は、MUC1タンパク質が発現したことを特徴とする、請求項8に記載の癌の予防又は治療用医薬組成物。
- 前記癌は、乳癌、膵癌、前立腺癌、肺癌、甲状腺癌、胃癌、卵巣癌、大腸癌、肝癌、胆嚢癌、腎臓癌、子宮頸癌、又は膀胱癌である、請求項9に記載の癌の予防又は治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2017-0035622 | 2017-03-21 | ||
KR20170035622 | 2017-03-21 | ||
KR10-2018-0032592 | 2018-03-21 | ||
JP2019552556A JP7032425B2 (ja) | 2017-03-21 | 2018-03-21 | Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 |
KR1020180032592A KR102127421B1 (ko) | 2017-03-21 | 2018-03-21 | Muc1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
PCT/KR2018/003267 WO2018174544A2 (ko) | 2017-03-21 | 2018-03-21 | Muc1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019552556A Division JP7032425B2 (ja) | 2017-03-21 | 2018-03-21 | Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022008618A JP2022008618A (ja) | 2022-01-13 |
JP7158548B2 true JP7158548B2 (ja) | 2022-10-21 |
Family
ID=63877998
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019552556A Active JP7032425B2 (ja) | 2017-03-21 | 2018-03-21 | Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 |
JP2021158853A Active JP7158548B2 (ja) | 2017-03-21 | 2021-09-29 | Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 |
JP2021158852A Active JP7158547B2 (ja) | 2017-03-21 | 2021-09-29 | Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019552556A Active JP7032425B2 (ja) | 2017-03-21 | 2018-03-21 | Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021158852A Active JP7158547B2 (ja) | 2017-03-21 | 2021-09-29 | Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US11472887B2 (ja) |
EP (2) | EP3604334A4 (ja) |
JP (3) | JP7032425B2 (ja) |
KR (2) | KR102127421B1 (ja) |
CN (1) | CN111201240B (ja) |
AU (3) | AU2018238165C1 (ja) |
BR (1) | BR112019019650A2 (ja) |
CA (1) | CA3056582C (ja) |
IL (1) | IL269488B2 (ja) |
MX (1) | MX2019011101A (ja) |
RU (1) | RU2746413C1 (ja) |
ZA (1) | ZA201906813B (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102127421B1 (ko) | 2017-03-21 | 2020-06-26 | 주식회사 펩트론 | Muc1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
EP4087879A1 (en) * | 2020-03-18 | 2022-11-16 | Biomodifying LLC | Anti-muci-sea antibodies |
KR20220092432A (ko) * | 2020-12-24 | 2022-07-01 | 주식회사 엘지화학 | 뮤신 1에 특이적인 폴리펩티드 및 이의 이용 |
WO2023009751A2 (en) * | 2021-07-30 | 2023-02-02 | R.P. Scherer Technologies, Llc | Antibodies and antibody conjugates specific for nectin-4 and methods of use thereof |
WO2023027534A1 (ko) | 2021-08-27 | 2023-03-02 | 주식회사 펩트론 | 신규 항 muc1항체 및 이의 용도 |
CN114028539B (zh) * | 2021-09-13 | 2024-04-26 | 北京大学 | 粘蛋白1在抑制冠状病毒中的应用 |
CN114106110A (zh) * | 2021-11-25 | 2022-03-01 | 国家纳米科学中心 | 一种特异性结合muc1蛋白的多肽、靶向载药共递送系统及其制备方法与应用 |
WO2023140412A1 (ko) * | 2022-01-24 | 2023-07-27 | 싸이런테라퓨틱스 주식회사 | Muc-1에 특이적으로 결합하는 항체 및 이의 용도 |
CN116554317A (zh) * | 2022-01-29 | 2023-08-08 | 浙江纳米抗体技术中心有限公司 | Muc1结合分子及其应用 |
EP4319822A4 (en) * | 2022-04-12 | 2024-10-16 | Minerva Biotechnologies Corp | ANTIVARIABLE MUC1* ANTIBODIES AND USES THEREOF |
WO2024149195A1 (en) * | 2023-01-09 | 2024-07-18 | Biocytogen Pharmaceuticals (Beijing) Co., Ltd. | Anti-egfr/muc1 antibodies and uses thereof |
WO2024183637A1 (en) * | 2023-03-03 | 2024-09-12 | Beigene Switzerland Gmbh | Muc1 antibodies and methods of use |
WO2024183635A1 (en) * | 2023-03-03 | 2024-09-12 | Beigene, Ltd. | Muc1 and cd16a antibodies and methods of use |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004515472A (ja) | 2000-09-11 | 2004-05-27 | ドナルド ダブリュー. クフェ, | Muc1細胞外ドメインおよびそれから得られた癌治療組成物 |
JP2005508839A (ja) | 2001-03-29 | 2005-04-07 | ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド | ペプチドおよびmuc1タンパク質に対する抗体 |
US20070105767A1 (en) | 2003-10-24 | 2007-05-10 | Surender Kharbanda | Modulation of the interaction of muc1 with muc1 ligands |
JP2017505625A (ja) | 2014-01-29 | 2017-02-23 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Muc1−c/細胞外ドメイン(muc1−c/ecd)に対する抗体 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101425404B1 (ko) * | 2009-07-17 | 2014-08-01 | 한림대학교 산학협력단 | 리포좀에 포집된 올리고뉴클레오타이드 및 에피토프를 포함하는 면역증강용 조성물 |
US8518405B2 (en) * | 2009-10-08 | 2013-08-27 | The University Of North Carolina At Charlotte | Tumor specific antibodies and uses therefor |
KR101628872B1 (ko) | 2014-05-28 | 2016-06-09 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 자가-희생 기를 포함하는 화합물 |
KR102127421B1 (ko) | 2017-03-21 | 2020-06-26 | 주식회사 펩트론 | Muc1에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 |
-
2018
- 2018-03-21 KR KR1020180032592A patent/KR102127421B1/ko active IP Right Grant
- 2018-03-21 JP JP2019552556A patent/JP7032425B2/ja active Active
- 2018-03-21 EP EP18771928.1A patent/EP3604334A4/en active Pending
- 2018-03-21 EP EP20212863.3A patent/EP3825328A1/en active Pending
- 2018-03-21 CN CN201880026127.7A patent/CN111201240B/zh active Active
- 2018-03-21 IL IL269488A patent/IL269488B2/en unknown
- 2018-03-21 RU RU2019132900A patent/RU2746413C1/ru active
- 2018-03-21 US US16/495,373 patent/US11472887B2/en active Active
- 2018-03-21 AU AU2018238165A patent/AU2018238165C1/en active Active
- 2018-03-21 MX MX2019011101A patent/MX2019011101A/es unknown
- 2018-03-21 CA CA3056582A patent/CA3056582C/en active Active
- 2018-03-21 BR BR112019019650-1A patent/BR112019019650A2/pt unknown
-
2019
- 2019-10-16 ZA ZA2019/06813A patent/ZA201906813B/en unknown
-
2020
- 2020-06-22 KR KR1020200075680A patent/KR102169224B1/ko active IP Right Grant
- 2020-12-04 AU AU2020281130A patent/AU2020281130B2/en active Active
- 2020-12-04 AU AU2020281132A patent/AU2020281132B2/en active Active
- 2020-12-09 US US17/116,265 patent/US11718684B2/en active Active
-
2021
- 2021-09-29 JP JP2021158853A patent/JP7158548B2/ja active Active
- 2021-09-29 JP JP2021158852A patent/JP7158547B2/ja active Active
-
2022
- 2022-07-11 US US17/811,845 patent/US11739158B2/en active Active
- 2022-07-12 US US17/811,904 patent/US11739159B2/en active Active
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004515472A (ja) | 2000-09-11 | 2004-05-27 | ドナルド ダブリュー. クフェ, | Muc1細胞外ドメインおよびそれから得られた癌治療組成物 |
JP2005508839A (ja) | 2001-03-29 | 2005-04-07 | ラモット・アット・テル・アビブ・ユニバーシテイ・リミテッド | ペプチドおよびmuc1タンパク質に対する抗体 |
US20070105767A1 (en) | 2003-10-24 | 2007-05-10 | Surender Kharbanda | Modulation of the interaction of muc1 with muc1 ligands |
JP2017505625A (ja) | 2014-01-29 | 2017-02-23 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート,インコーポレイテッド | Muc1−c/細胞外ドメイン(muc1−c/ecd)に対する抗体 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Biochem. Biophys. Res. Commun.,2011年02月18日,Vol.405, No.3,pp.377-381 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7158548B2 (ja) | Muc1に特異的に結合する抗体及びその用途 | |
AU2016258628B2 (en) | Anti-CD71 antibodies, activatable anti-CD71 antibodies, and methods of use thereof | |
US7914784B2 (en) | Anti-IGF-IR antibodies and uses thereof | |
RU2745451C1 (ru) | Антитела к человеческому интерлейкину-2 и их применение | |
TW201738271A (zh) | 對表皮生長因子受體變異體iii具特異性之抗體類及彼等之用途 | |
JP2020527332A (ja) | 抗−il1rap抗体および抗体薬物コンジュゲート | |
US20080063639A1 (en) | Method for the treatment of psoriasis comprising novel anti-IGF-IR antibodies | |
WO2023143315A1 (zh) | 一种靶向ror1的抗体或其抗原结合片段及其应用 | |
KR20230078152A (ko) | Psma에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도 | |
TWI855692B (zh) | 抗cd200r1抗體 | |
WO2023222068A1 (en) | Anti-cd200r1 antibodies | |
KR20230066257A (ko) | 리지스틴 특이적 항체 및 이의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20211026 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20211026 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220927 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20221011 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7158548 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |