JP7143304B2 - 慢性疼痛および神経障害性疼痛を治療するためのd-エナンチオマーペプチド - Google Patents
慢性疼痛および神経障害性疼痛を治療するためのd-エナンチオマーペプチド Download PDFInfo
- Publication number
- JP7143304B2 JP7143304B2 JP2019534338A JP2019534338A JP7143304B2 JP 7143304 B2 JP7143304 B2 JP 7143304B2 JP 2019534338 A JP2019534338 A JP 2019534338A JP 2019534338 A JP2019534338 A JP 2019534338A JP 7143304 B2 JP7143304 B2 JP 7143304B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- seq
- identity
- peptides
- homologues
- peptide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 82
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 49
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 24
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims description 9
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 29
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 5
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 40
- 108090000699 N-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 24
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 23
- 102000004129 N-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 22
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 15
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 14
- BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N ziconotide Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]2C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC2)C(N)=O)=O)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CSSC3)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(N1)=O)CCSC)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 229960002811 ziconotide Drugs 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 5
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 5
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical class NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 4
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 108091058550 ω-conotoxin Proteins 0.000 description 4
- KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N ω-conotoxin Chemical compound N([C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CSSC1)C(N)=O)=O)=O)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1 KNJNGVKTAFTUFL-OCMUWRIYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical group N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 108010040923 D3 peptide Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical group NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 2
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000005388 borosilicate glass Substances 0.000 description 2
- 230000009460 calcium influx Effects 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 2
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 2
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 2
- 229940020463 prialt Drugs 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 2
- 102000038650 voltage-gated calcium channel activity Human genes 0.000 description 2
- 108091023044 voltage-gated calcium channel activity Proteins 0.000 description 2
- QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-amino-6-(diaminomethylideneamino)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 1
- ICASMSGEUGPHGI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=C(C(O)=O)NN=1 ICASMSGEUGPHGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 4-fluoro-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100031366 Ankyrin-1 Human genes 0.000 description 1
- 102100036818 Ankyrin-2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036817 Ankyrin-3 Human genes 0.000 description 1
- 101100029765 Arabidopsis thaliana PIA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 241001638933 Cochlicella barbara Species 0.000 description 1
- 241000237971 Conus magus Species 0.000 description 1
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000796140 Homo sapiens Ankyrin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000928344 Homo sapiens Ankyrin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000928342 Homo sapiens Ankyrin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000004016 L-Type Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000420 L-Type Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 108091005975 Myofilaments Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000011644 Neurologic Gait disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108700012358 P/Q-type calcium channel Proteins 0.000 description 1
- 102000050761 P/Q-type calcium channel Human genes 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000823 artificial membrane Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 102000034287 fluorescent proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006047 fluorescent proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 208000013433 lightheadedness Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010029864 nystagmus Diseases 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003132 peptidolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- BPKIMPVREBSLAJ-UHFFFAOYSA-N prialt Chemical compound N1C(=O)C(CCSC)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(CCCCN)NC(=O)CNC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CSSC2)CSSCC(C(NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NC(CO)C(=O)NCC(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(CSSC3)C(N)=O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C2NC(=O)C3NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 BPKIMPVREBSLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- HKYHBMLIEAMWRO-UHFFFAOYSA-N sy002454 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=NN1 HKYHBMLIEAMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 1
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 108091058538 ω-conotoxin MVIIA Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1787—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for neuromediators, e.g. serotonin receptor, dopamine receptor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K11/00—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K11/02—Depsipeptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof cyclic, e.g. valinomycins ; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/64—Cyclic peptides containing only normal peptide links
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Zoology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
ジコノチドは、きわめて激しい痛みに苦しみ、かつ別のすべての治療オプションが成果を示さない患者において適用される。Prialt(登録商標)の承認は、1200名を超える患者を含めて行われた3つの第III相臨床試験の結果に基づいている。すべての試験において、ジコノチドは、プラシーボと比べて疼痛、とりわけ、癌疾患またはAIDSがもたらす重度の治療抵抗性慢性疼痛を良好に軽減することができた。とりわけ、ジコノチドの追加的な髄腔内投与により、必要とされるオピオイド量を減らすことができた。モルヒネと比べてジコノチドは望ましくない作用をあまり引き起こさない。
ただし、ジコノチドの髄腔内(i.th.)投与は、生命を脅かしかねない潜在的な重症感染、例えば、髄膜炎のリスクをはらむ。カテーテルに沿って生物が侵入することに起因する髄膜炎または不注意による注入システムの汚染が、特に外部システムを使用した、医薬品の髄腔内投与に関する公知の合併症である。さらに、ジコノチドは、88%の患者において、著しい中枢神経系副作用、例えば、めまい、吐き気、眼振、混乱、不安定歩行、記憶障害、霧視、頭痛、無力症、嘔吐、および意識朦朧を引き起こす。非常に手間がかかり、かつ危険を伴う投与方式および著しい副作用にもかかわらず、ジコノチドは、疼痛治療に使用されるが、なぜなら、ジコノチドは、例えば、腫瘍またはAIDSによって引き起こされる、モルヒネさえももはや緩和をもたらさない非常に激しい疼痛においても成果を示す、承認された唯一のN型カルシウムチャネル特異的阻害薬であるからである。
さらなる課題は、血液脳関門の通過を保証する有効成分を含有する組成物を提供することだった。
さらなる課題は、その効果を標的部位であるN型NCCにおいて発揮する組成物の、安定した、経腸投与、経静脈投与、皮下投与、腹腔内投与、鼻腔内投与および/または経口投与を提供することだった。
ジコノチドのようなL-エナンチオマーペプチドと比べて、D-ペプチド(イン・ビボ)は、プロテアーゼに対してはるかに耐性であり、それゆえ、消失半減期が長い経口投与の可能性を提供する。さらに、D-ペプチドは、たいていの場合は免疫原性でないか、またはわずかにしか免疫原性でない。
ANK1;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkrirlvyhinr(配列番号8)、
ANK2;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkrirl06yhinr(配列番号9)、
ANK3;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkrirl06yhwnr(配列番号10)、
ANK4;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkrirlvyhwnr(配列番号11)、
ANK5;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkrvrlvyhkkr(配列番号12)、
ANK6;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkrirlvtkkkr(配列番号13)、
ANK7;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkrvrl02thikr(配列番号14)、
ANK15;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rprvrl06yhwnr(配列番号15)、
ANK16;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkr07rlvtkrnr(配列番号16)、
ANK17;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rkrirl06yhikr(配列番号17)、
ANK18;(自由N末端、好ましくはアミド化C末端):rpr07rlhtkkkr(配列番号18)、
02:4-フルオロ-フェニルアラニン(D)06:フェニルグリシン(D)07:D-ホモアルギニン
からなるか、もしくはそれらを含有する群から選択されるペプチドを含有するか、またはそれらのペプチドからなる。
本発明により使用すべきペプチドは、本発明のさらなる一形態では、自由C末端において、自由N末端と互いに共有結合しており、その場合、それに応じて環化して存在する。同じく、閉環によって、有利には、自由C末端のカルボキシル基がもはや存在しなくなる。ペプチドは、有利には、例えば、縮合反応を介して、例えば、最初のアミノ酸と最後のアミノ酸との共有結合により直鎖状分子の環化が起こっているアミノ酸配列を有する。例えば、別のアミノ酸を互いに結合させるというやり方で、当然ながら、環化のさらなる可能性が存在する。単に模範的に、2番目のアミノ酸と最後のアミノ酸との結合を挙げておく。あらゆる起こり得る別の結合が、同じく考えられる。ペプチドの最初のアミノ酸と最後のアミノ酸とを互いに結合させる場合、有利には、ペプチド鎖(アミノ酸配列)内に開放末端が存在しなくなる。この措置は、さらに、環化後にもはや区別できない同一のアミノ酸配列を生み出す直鎖状アミノ酸配列を有するすべてのペプチドが、この趣旨で同一であることをもたらす。
例:公知のペプチドD3の直鎖状アミノ酸配列は、rprtrlhthrnrである(配列番号2)。N末端アミノ基とC末端カルボキシル基との間のアミド結合によって結合された、相応する環化ペプチド「cD3」は、配列prtrlhthrnrr、rtrlhthrnrrp、trlhthrnrrpr、rlhthrnrrprt、lhthrnrrprtr、hthrnrrprtrl、thrnrrprtrlh、hrnrrprtrlht、rnrrprtrlhth、nrrprtrlhthr、またはrrprtrlhthrnの環化ペプチドともはや区別できない。これらの配列のそれぞれから、引き続きcD3を同じく誘導できる。
RD2:ptlhthnrrrrr(配列番号1)の状況は、配列tlhthnrrrrrp、lhthnrrrrrpt、hthnrrrrrptl、thnrrrrrptlh、hnrrrrrptlht、nrrrrrptlhth、rrrrrptlhthn、rrrrptlhthnr、rrrptlhthnrr、rrptlhthnrrr、rptlhthnrrrrの環化ペプチドおよび名称「cRD2」を伴いつつ類似である。環化ペプチドの製造は、従来技術であり、例えば、独国特許出願公開第102005049537号明細書(DE 10 2005049537 A1)に記載される方法により行うことができる。
ペプチドの最初のアミノ酸と最後のアミノ酸とによる環化が、有利には、細胞、動物、または人間における、例えば、アミノペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼによるペプチド分解活性の頻繁な攻撃部位(Angriffspunkt)である、ペプチド鎖の「開放」末端をもはや存在させなくする。
本発明の一別法では、カルボキシル基の代わりに、COH、COCl、COBr、CONH-アルキル残基、CONH-アルキルアミン残基(正味正電荷)からなる基が存在し、ただし、これに限定されることはない。
2つのアミノ酸配列は、本発明の趣旨において、それらが同一アミノ酸配列を有する場合に同一である。
この別法においても、本発明により使用すべきペプチドは、少なくとも20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100%のホモロジーを有する。
好ましくは、RD2D3、D3RD2、D3D3、およびRD2RD2、もしくはホモログ、もしくはそれらの誘導体からなるか、またはRD2D3、D3RD2、D3D3、およびRD2RD2、もしくはホモログ、もしくはそれらの誘導体を含有する群から選択された二量体を使用する。
前記の配列の2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、またはそれ以上のあらゆる任意の組み合わせも、直鎖型または環化型でポリマーを形成できる。ポリマーは、例えば、化学合成ないしはペプチド合成を介して製造され得る。
本発明の一変形形態では、ペプチドが、特に前記のように、直鎖状に互いに結合していてもよい。別の一変形形態では、ペプチドが互いに分岐状に結合していて本発明によるポリマーとなる。分岐ポリマーは、本発明によると、モノマーが互いに共有結合または非共有結合しているデンドリマーであり得る。別法として、ペプチドが、プラットフォーム分子(例えば、PEGまたは糖)と結合していることも可能であり、その結果、分岐ポリマーを形成することができる。
本発明の一別法では、それらのさらなるアミノ酸、リンカー、スペーサ、および/または官能基によって、ペプチドの特性が変化しない。さらなる一別法では、さらなるアミノ酸、リンカー、スペーサ、および/または官能基が、ペプチドの特性の変化を引き起こす。そのような一実施形態では、N型NCCに関して、本発明によるポリマーの選択性および/または親和性が高まる。
官能基とは、ペプチドに共有結合している分子と理解される。一変形形態では、官能基がビオチン基を含有する。それにより、ストレプトアビジンへの強力な共有結合が可能になる。
本発明の一実施形態では、ペプチドがいわゆるスペーサを含有する。スペーサとは、共有結合を介してペプチドに結合しており、かつ特定の物理的特性および/または化学的特性を有する分子と理解され、それらの特性によってペプチドの特性が変化する。一実施形態では、親水性または疎水性のスペーサ、好ましくは親水性のスペーサを使用する。親水性のスペーサは、ポリエチレングリコール、糖、グリセリン、ポリ-L-リジン、またはベータアラニンから形成される分子群から選択される。
その物質は、一変形形態では、ドイツ薬事法第2条ないしは第4条(19)(2012年9月現在)に準拠して定義される医薬品または有効成分である。一別法では、有効成分は、薬用有効成分として使用される治療活性物質である。
別の一変形形態では、その物質は、有効成分の放出制御(Drug Carrier Systemとも呼ばれる)用の担体であり、その目標は、一方では、有効成分の、身体からの迅速な排出を阻止することである。たいていの慣用の有効成分は大部分が小さいため、短時間しか血液循環内にとどまらないが、なぜなら、そのサイズに基づいて腎閾値を下回るため、血液から分離され、再び排出されるからである。他方では、その担体系により、有効成分が特定の器官または細胞の近くへと特異的に輸送され、そこで制御型に放出される。
公知の阻害剤の適用を、本発明により使用すべき組成物の適用と比較して、当業者は同じく、本発明による組成物の有効性に関する結論を探し出せる。
本発明により使用すべき組成物は、N型NCCを、少なくとも10%、15%、20%、25%、好ましくは30%、特に好ましくは40%、50%、60%、70%、80%、特に90%または100%阻害する。
一実施形態では、本発明により、いわゆるパッチクランプ技術を利用して阻害を特定する。その際、カルシウムチャネルを通るイオン電流を、様々な電圧において測定する。したがって、神経細胞発現性カルシウムチャネルの阻害は、イオン電流の低下により特定される。一別法では、イオン電流が、少なくとも10%、15%、20%、25%、好ましくは30%、35%、特に好ましくは40、42、44、46、48、50%、52、54、56、58、60%、70%、80%、特に90%または100%だけ低下する。好ましくは、IC50値に等しいペプチド濃度において低下を特定する。一実施形態では、150nMという濃度の、本発明により使用すべき組成物と、該当するチャネルとを接触させる際に、パッチクランプ測定を行う。
つまり、NCC、ないしはNCCを含有する膜、またはNCCを含有する同様の起源の接触を、イン・ビトロ(エクス・ビボ)で行うことができる。
さらに、本発明の主題は、鎮痛剤、疼痛治療において使用する医薬品、および/または慢性疼痛および神経障害性疼痛の治療薬を製造するための、請求項1からの組成物の使用である。
1.RD2(C末端アミド化)
A.タンパク質コンストラクト:
電位依存性カルシウムチャネルの2つの異なるalpha1細孔形成ユニット(CaValpha1)のコーディング領域を、蛍光タンパク質とインフレーム(C末端融合)で、次のように融合させた:イエウサギ由来ユニットCaV1.2(UniProtKB:P15381)をYFPと融合させ(CaV1.2-YFP)、ヒトユニットCaV2.2(UniProtKB:Q00975-1)をGFPと融合させた(CaV2.2-GFP)。ベータサブユニットCaVbeta2e(UniProtKB:Q8VGC3-2)をmRFPに(CaVbeta2e-mRFP)、およびCaVbeta4(UniProtKB:O00305.2)をmCherryに結合させた(CaVbeta4-mCherry)。
CaValpha1サブユニットの正常機能および表面発現は、CaVbetaサブユニットへの会合を必要とするため、tsA201細胞を、CaV1.2-YFPとCaVbeta2e-mRFP、またはCaV2.2-GFPとCaVbeta4-mCherryとのいずれか一方により、一過性に共トランスフェクションした。トランスフェクションは、Lipofectamine 2000TM(Invitrogen)を用いて行い、トランスフェクションに成功した細胞を、蛍光シグナルによって同定した。電気生理学的な放電(Ableitung)を、トランスフェクションから24~48時間後に行った。
イオン電流を、Whole Cell Patch Clamp技術を用いて、PatchMasterソフトウェアが実装されたEPC-10アンプ(HEKA、Elektronik)により測定した。バリウムを担体として使用した。Sutter P-1000プラー(Harvard Apparatus)を用いて、0.9~2MΩの抵抗を有するホウケイ酸ガラスピペットを引き伸ばし、Narishige MF-830マイクロフォージを用いて、先端部の表面をヒートポリッシュした。外部測定溶液として140mMのTEA-MeSO3、10mMのBaCl2、10mMのHEPES(pH7.3)を使用し、内部測定溶液として135mMのCs-MeSO3、10mMのEGTA,5mMのCsCl2、1mMのMgCl2、4mMのMgATP、0.4mMのNa2GTPおよび10mMのHEPES(pH7.3)を使用した。データ解析は、ソフトウェアFitMaster(HEKA)、Origin(OriginLab)およびExcel(Microsoft)の組み合わせを使用して行った。すべてのデータは、平均値±SEMとして示す。イオン電流は、P/4プロトコルを使用して補正した(リーク電流の除去)。
RD2の薬理効果を検査するために、細胞を剥離し、被検物質を含有するか、または含有しない灌流中へと移した。被検物質の一定濃度を保証するために、一定の灌流下に観察を行った。RD2を、1mMという最終濃度でDMSO中に溶解し、使用直前に、外部測定溶液中において150nMに溶解した。対照実験は、公知のCaV1.2およびCaV2.2のカルシウムチャネル拮抗薬、ニモジピン(10μM)およびオメガコノトキシン(1nM)を用いて行った。
CaV2.2が仲介するイオン電流へのRD2の作用:
CaV2.2は、シナプス前神経終末に局在し、シナプス中心部(zentrale Synapse)での神経伝達を仲介する。CaV2.2仲介イオン電流を、CaV2.2/CaVbeta4を発現するtsA201細胞から記録した。RD2(150nM)を含有する外部測定溶液による細胞の灌流は、イオン電流の著しい低下をもたらしたが、外部測定溶液単独を用いると低下は起こらなかった(図1A、B;A:150mMのRD2を含有する組成物との接触前および接触後に、-90mV~+20mVの保持電位の、40msのパルスの最中に引き起こされる、CaV2.2チャネルが仲介する電流強度の代表的記録。B:-90mV~+20mVの5秒ごとの連続パルスの最中に、代表的細胞において記録された阻害の時間推移)。電流-電圧プロット(I-V)は、検査したすべての電圧において、55%までのイオン電流の低下を示した(図1C:CaV2.2を発現する細胞の、RD2の存在下および不在下での平均的な電流強度-電圧関係(n=7))。イオン電流の遮断には、チャネルの電圧依存性活性化の変化が付随しなかったことから、RD2による細孔遮断機構を推定させる(図1D:図Cと同じ細胞を対象に、電圧プロットに対してプロットした活性化チャネル画分(活性化曲線)。対照として。したがって、チャネルの機能または機構の変化は起こらないが、なぜなら、曲線が互いに重なっており、ずれていないからである)。イオン電流が、1nMのCaV2.2拮抗薬オメガコノトキシンの投与後に中断されたことは、そのイオン電流が、CaV2.2チャネルにより仲介されたことを裏付ける(図1Aの挿入図)。
CaV1.2は、主に心臓で発現しているL型カルシウムチャネルであり、心筋細胞の電気的活性化を筋フィラメント収縮と連関させる。イオン電流を、CaV1.2とCaVbeta2eとを共発現する細胞から記録すると、150nMのRD2への曝露後にほぼ不変のままだった(図2A:150mMのRD2を含有する組成物との接触前および接触後に、-90mV~+10mVの保持電位の、40msのパルスの最中に引き起こされる、CaV1.2チャネルが仲介する電流強度の代表的記録。図2B:150nMのRD2による灌流の際に電流強度の変化なし)。それに対して、公知のCaV1.2チャネル拮抗薬である、10μMのニモジピンによる灌流は、イオン電流のほぼ完全な遮断をもたらした。つまり、CaV1.2チャネルの活性化の電圧依存性は、RD2の存在によって影響されなかった(図2Cおよび2D)。
RD2が、CaV2.2チャネルおよびCaV1.2チャネルにより仲介されるイオン電流を遮断する能力を、150nMの濃度において検査した。その検査は、CaV2.2チャネルおよびCaV1.2チャネルを発現するtsA201細胞において、Whole Cell Patch Clamp技術を使用して行った。RD2は、CaV2.2チャネルを遮断するのに対して、CaV1.2チャネルは、検査した濃度では、RD2に対して非感受性である(図3)。
A.タンパク質コンストラクト:
電位依存性カルシウムチャネルCaV2.2のヒトalpha1細孔形成ユニット(CaValpha1)(UniProtKB:Q00975-1)のコーディング領域を、GFPと融合させてCaV2.2-GFPとした。ベータサブユニットCaVbeta4(UniProtKB:O00305.2)を、mCherryに融合してCaVbeta4-mCherryとした。
CaValpha1サブユニットの正常機能および表面発現は、CaVbetaサブユニットへの会合を必要とするため、tsA201細胞を、CaV2.2-GFPとCaVbeta4-mCherryとにより、一過性に共トランスフェクションした。トランスフェクションは、Lipofectamine 2000TM(Invitrogen)を用いて行い、トランスフェクションに成功した細胞を、蛍光シグナルによって同定した。電気生理学的な放電を、トランスフェクションから24~48時間後に行った。
イオン電流を、Whole Cell Patch Clamp技術を用いて、PatchMasterソフトウェアが実装されたEPC-10アンプ(HEKA、Elektronik)により測定した。バリウムを担体として使用した。Sutter P-1000プラー(Harvard Apparatus)を用いて、0.9~2MΩの抵抗を有するホウケイ酸ガラスピペットを引き伸ばし、Narishige MF-830マイクロフォージを用いて、先端部の表面をヒートポリッシュした。外部測定溶液として140mMのTEA-MeSO3、10mMのBaCl2、10mMのHEPES(pH7.3)を使用し、内部測定溶液として135mMのCs-MeSO3、10mMのEGTA,5mMのCsCl2、1mMのMgCl2、4mMのMgATP、0.4mMのNa2GTPおよび10mMのHEPES(pH7.3)を使用した。データ解析は、ソフトウェアFitMaster(HEKA)、Origin(OriginLab)およびExcel(Microsoft)の組み合わせを使用して行った。すべてのデータは、平均値±SEMとして示す。イオン電流は、P/4プロトコルを使用して補正した(リーク電流の除去)。
CaV2.2が仲介するイオン電流へのD3の作用:
CaV2.2仲介イオン電流を、CaV2.2/CaVbeta4を発現するtsA201細胞から記録した。D3(150nM)を含有する外部測定溶液による細胞の灌流は、イオン電流の著しい低下をもたらしたが、外部測定溶液単独を用いると低下は起こらなかった(図4A、B;A:150mMのD3を含有する組成物との接触前および接触後に、-90mV~+20mVの保持電位の、40msのパルスの最中に引き起こされる、CaV2.2チャネルが仲介する電流強度の代表的記録。4B:D3が誘導した阻害は、外部リンガー溶液による再灌流後に可逆である。-90mV~+20mVの5秒ごとの連続パルスの最中に電流強度を記録した)。電流-電圧プロット(I-V)は、検査したすべての電圧において、54%までのイオン電流の低下を示した(図4C)。イオン電流の遮断には、チャネルの電圧依存性活性化の変化が付随しなかったことから、D3による細孔遮断機構を推定させる(図4D)。イオン電流が、1nMのCaV2.2拮抗薬オメガコノトキシンの投与後に中断されたことは、そのイオン電流が、CaV2.2チャネルにより仲介されたことを裏付ける(図4Aの挿入図)。
D3は、CaV2.2チャネルを遮断する(図5)。
例1および2に類似して実験を行った。
2つの棒グラフは、CaV2.2に関しては+20mVにおいて、CaV1.2に関しては+10mVにおいて、電流強度-電圧グラフから読み取った平均イオン電流をまとめる。**p≦0.01。
CaV2.2チャネルによって仲介される代表的なイオン電流放電が、150nMのcD3rへの曝露前および曝露後に、-90mV~+20mVの40msのパルスの最中に引き起こされた(7Aの左図)。7Aの右図は、-90mV~+20mVの5秒ごとの連続パルスの最中の、代表的細胞における遮断の時間推移を示す。7B、CaV2.2発現細胞の、cD3rの存在下および不在下での平均的な電流強度-電圧関係(n=8)ならびに活性化チャネル画分対電圧(活性化曲線)。7C、CaV2.1チャネルによって仲介される代表的なイオン電流放電が、150nMのcD3rへの曝露前および曝露後に、-90mV~+20mVの40msのパルスの最中に引き起こされた(7Cの左図)。7Cの右図は、-90mV~+20mVの5秒ごとの連続パルスの最中の、代表的細胞における遮断の時間推移を示す。7D、CaV2.1発現細胞の、cD3rの存在下および不在下での平均的な電流強度-電圧関係(n=8)ならびに活性化曲線(n=7)。
8A、CaV2.2チャネルによって仲介される代表的なイオン電流放電が、150nMのcRD2rへの曝露前および曝露後に、-90mV~+20mVの40msのパルスの最中に引き起こされた(8Aの左図)。8Aの右図は、-90mV~+20mVの5秒ごとの連続パルスの最中の、代表的細胞における遮断の時間推移を示す。8B、CaV2.2発現細胞の、cRD2rの存在下および不在下での平均的な電流強度-電圧関係(n=7)ならびに活性化チャネル画分対電圧(活性化曲線)。8C、CaV2.1チャネルによって仲介される代表的なイオン電流放電が、150nMのcRD2rへの曝露前および曝露後に、-90mV~+20mVの40msのパルスの最中に引き起こされた(左図)。8Cの右図は、-90mV~+20mVの5秒ごとの連続パルスの最中の、代表的細胞における遮断の時間推移を示す。8D、CaV2.1発現細胞の、cRD2rの存在下および不在下での平均的な電流強度-電圧関係(n=8)および活性化曲線(n=6)。
Claims (9)
- RD2(配列番号1)、D3(配列番号2)、前記RD2もしくは前記D3と少なくとも90%の同一性を有するホモログ、前記RD2もしくは前記D3の環化ペプチドまたはアミド化ペプチド、ならびにRD2D3、D3RD2、D3D3およびRD2RD2からなる群から選択されるダイマーからなる群から選択されるペプチドを含有する、鎮痛剤として、または疼痛治療において使用するための組成物。
- RD2(配列番号1)、D3(配列番号2)、前記RD2もしくは前記D3と少なくとも90%の同一性を有するホモログ、前記RD2もしくは前記D3の環化ペプチドまたはアミド化ペプチド、ならびにRD2D3、D3RD2、D3D3およびRD2RD2からなる群から選択されるダイマーからなる群から選択されるペプチドを含有する、慢性疼痛の治療において使用するための組成物。
- RD2(配列番号1)、D3(配列番号2)、前記RD2もしくは前記D3と少なくとも90%の同一性を有するホモログ、前記RD2もしくは前記D3の環化ペプチドまたはアミド化ペプチド、ならびにRD2D3、D3RD2、D3D3およびRD2RD2からなる群から選択されるダイマーからなる群から選択されるペプチドを含有する、神経障害性疼痛の治療において使用するための組成物。
- RD2(配列番号1)、D3(配列番号2)、前記RD2もしくは前記D3と少なくとも90%の同一性を有するホモログ、前記RD2もしくは前記D3の環化ペプチドまたはアミド化ペプチド、ならびにRD2D3、D3RD2、D3D3およびRD2RD2からなる群から選択されるダイマーからなる群から選択されるペプチドを含有する、神経細胞発現性N型カルシウムチャネル(NCC)を阻害するための組成物。
- 前記ペプチドが、D-エナンチオマーからなることを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項記載の組成物。
- 体重1キロ当たり1マイクログラム~1グラムの投与において使用するための、請求項1から4までのいずれか1項記載の組成物。
- 経腸投与、経静脈投与、皮下投与、腹腔内投与、鼻腔内投与または経口投与の、請求項1から4までのいずれか1項記載の組成物。
- N型NCCに対して、1ナノモーラー~1ミリモーラーのIC50値を特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項記載の組成物。
- RD2(配列番号1)、D3(配列番号2)、前記RD2もしくは前記D3と少なくとも90%の同一性を有するホモログ、前記RD2もしくは前記D3の環化ペプチドまたはアミド化ペプチド、ならびにRD2D3、D3RD2、D3D3およびRD2RD2からなる群から選択されるダイマーからなる群から選択されるペプチドが、さらなるアミノ酸、リンカー、スペーサ、官能基、および/または物質と結合していることを特徴とする、請求項1から4までのいずれか1項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102016125645.5A DE102016125645A1 (de) | 2016-12-23 | 2016-12-23 | D-enantiomere Peptide zur Therapie von chronischem und neuropathischem Schmerz |
DE102016125645.5 | 2016-12-23 | ||
PCT/EP2017/084199 WO2018115341A1 (de) | 2016-12-23 | 2017-12-21 | D-enantiomere peptide zur therapie von chronischem und neuropathetischem schmerz |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020502243A JP2020502243A (ja) | 2020-01-23 |
JP7143304B2 true JP7143304B2 (ja) | 2022-09-28 |
Family
ID=60953845
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019534338A Active JP7143304B2 (ja) | 2016-12-23 | 2017-12-21 | 慢性疼痛および神経障害性疼痛を治療するためのd-エナンチオマーペプチド |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11224632B2 (ja) |
EP (1) | EP3558336A1 (ja) |
JP (1) | JP7143304B2 (ja) |
CN (1) | CN110167578A (ja) |
BR (1) | BR112019012936A2 (ja) |
DE (1) | DE102016125645A1 (ja) |
MX (1) | MX2019007217A (ja) |
RU (1) | RU2759722C2 (ja) |
WO (1) | WO2018115341A1 (ja) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070083334A1 (en) | 2001-09-14 | 2007-04-12 | Compugen Ltd. | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
WO2015043567A1 (de) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Amyloid-beta-bindende peptide und deren verwendung für die therapie und die diagnose der alzheimerschen demenz |
WO2016150415A1 (de) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Spezifisch a-beta-spezies bindende peptide für die therapie und/oder die diagnose der alzheimerschen demenz |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE0004056D0 (sv) * | 2000-11-06 | 2000-11-06 | Astrazeneca Ab | N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain |
DE10117281A1 (de) * | 2001-04-06 | 2002-10-24 | Inst Molekulare Biotechnologie | Peptid zur Diagnose und Therapie der Alzheimer-Demenz |
DE102005049537B4 (de) | 2005-10-17 | 2010-04-22 | Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh | Verfahren zur Herstellung zyklischer Peptide und Verwendung der derart hergestellten zyklischen Peptide |
US8765677B2 (en) | 2009-09-21 | 2014-07-01 | The University Of Queensland | Omega conotoxin peptides |
RU2508295C2 (ru) | 2012-03-22 | 2014-02-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофармокс" | Синтетические пептиды с ненаркотическим типом анальгетического действия |
CN107652356A (zh) * | 2012-04-05 | 2018-02-02 | 于利希研究中心有限公司 | 包含多价结合淀粉样β蛋白的D‑肽的聚合物及其应用 |
DE102012108598A1 (de) * | 2012-09-14 | 2014-04-10 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Neue, von D3 abgeleitete D-enantiomere Peptide und deren Verwendung |
DE102012102998B4 (de) * | 2012-04-05 | 2013-12-05 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Polymere, enthaltend multivalente Amyloid-Beta-bindende D-Peptide und deren Verwendung |
DE102013016002A1 (de) * | 2013-09-26 | 2015-03-26 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Zyklische, Amyloid-Beta-bindende Peptide und deren Verwendung |
DK2991664T3 (da) | 2013-04-30 | 2019-12-02 | Forschungszentrum Juelich Gmbh | Midler til forebyggelse og behandling af følgesygdomme af HIV og andre virusinfektioner |
DE102015003503A1 (de) * | 2015-03-20 | 2016-09-22 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Spezifisch Amyloid-Beta bindende Peptide und deren Verwendung für die Therapie und Diagnose der Alzheimerschen Demenz |
-
2016
- 2016-12-23 DE DE102016125645.5A patent/DE102016125645A1/de active Pending
-
2017
- 2017-12-21 MX MX2019007217A patent/MX2019007217A/es unknown
- 2017-12-21 US US16/470,616 patent/US11224632B2/en active Active
- 2017-12-21 WO PCT/EP2017/084199 patent/WO2018115341A1/de active Application Filing
- 2017-12-21 EP EP17826511.2A patent/EP3558336A1/de active Pending
- 2017-12-21 RU RU2019118602A patent/RU2759722C2/ru active
- 2017-12-21 BR BR112019012936A patent/BR112019012936A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2017-12-21 JP JP2019534338A patent/JP7143304B2/ja active Active
- 2017-12-21 CN CN201780080349.2A patent/CN110167578A/zh active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070083334A1 (en) | 2001-09-14 | 2007-04-12 | Compugen Ltd. | Methods and systems for annotating biomolecular sequences |
WO2015043567A1 (de) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Amyloid-beta-bindende peptide und deren verwendung für die therapie und die diagnose der alzheimerschen demenz |
WO2016150415A1 (de) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | Forschungszentrum Jülich GmbH | Spezifisch a-beta-spezies bindende peptide für die therapie und/oder die diagnose der alzheimerschen demenz |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3558336A1 (de) | 2019-10-30 |
WO2018115341A1 (de) | 2018-06-28 |
RU2019118602A (ru) | 2021-01-25 |
RU2019118602A3 (ja) | 2021-01-29 |
US20190314447A1 (en) | 2019-10-17 |
JP2020502243A (ja) | 2020-01-23 |
BR112019012936A2 (pt) | 2019-12-10 |
DE102016125645A1 (de) | 2018-06-28 |
RU2759722C2 (ru) | 2021-11-17 |
US11224632B2 (en) | 2022-01-18 |
MX2019007217A (es) | 2019-09-11 |
CN110167578A (zh) | 2019-08-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Jia et al. | Cardiovascular effects of a PEGylated apelin | |
EP1861116B1 (en) | Vegf antagonist formulations | |
US20210100814A1 (en) | Use of GABAA receptor modulators for treatment of itch | |
JP6046493B2 (ja) | プロミニン−1の血管新生促進フラグメントおよびその使用 | |
KR20180096733A (ko) | 신경계 및 신경변성 상태의 요법으로서 장기간 작용하는 glf-1r 작용제 | |
US11419954B2 (en) | Targeted protein contrast agents, methods of making, and uses thereof | |
JP2015078195A (ja) | IL−1raの凝集を低下させる方法 | |
JP2011529505A (ja) | プロミニン−1ペプチド断片およびその使用 | |
CA3000866A1 (en) | Stabilized bcl9 peptides for treatment of aberrant wnt signaling | |
KR20190067219A (ko) | 통증 예방, 경감 또는 치료에서의 신경 흥분성 상해 관련 폴리펩타이드의 용도 | |
EP3160489B1 (en) | Cell-permeable peptide inhibitors of the jnk signal transduction pathway for the treatment of cystitis | |
JP7143304B2 (ja) | 慢性疼痛および神経障害性疼痛を治療するためのd-エナンチオマーペプチド | |
EP3143036B1 (en) | Par-1 based therapeutic conjugates and uses thereof | |
CN109553660B (zh) | 靶向rage胞浆内段接头slp76及其sam的用途 | |
CN110742891B (zh) | 用于减轻神经系统损伤的组合物及该组合物的制造方法和用途 | |
WO2008120263A2 (en) | Prokineticins receptors antagonists, derivatives and uses thereof | |
WO2014184564A1 (en) | Novel polymer conjugates | |
US20240173376A1 (en) | Trem-1 inhibitors for the treatment of marfan syndrome | |
US20040235742A1 (en) | Water channel opener compositions and medicinal compositions for ophthalmic use | |
US20210087232A1 (en) | D-enantiomeric peptides for anti-inflammatory treatment of amyotropic lateral sclerosis (als) and other diseases driven by neuro-inflammation | |
KR20210054542A (ko) | 신경 가소성을 유도하기 위한 방법 및 조성물 | |
WO2019002548A1 (en) | TREATMENT OF MIGRAINE WITH TREK1, TREK2 AGONIZATION OR HETEROMERS COMPRISING SAME | |
KR20150114107A (ko) | Pon1 융합단백질을 포함하는 파킨슨병 예방 및 치료용 약학 조성물 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201130 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211117 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20220127 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220217 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220415 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220823 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220914 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7143304 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |