CN107652356A - 包含多价结合淀粉样β蛋白的D‑肽的聚合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新型多价结合淀粉样β蛋白的聚合物质，其由多个互相连接的本身已经具有结合淀粉样β蛋白性质的物质构成，并涉及这些在下文中称为“聚合物”的物质的应用，特别是在药物中的应用。

Description

包含多价结合淀粉样β蛋白的D-肽的聚合物及其应用
本分案申请是基于申请日为2013年4月5日、进入中国国家阶段的申请号为201380018314.8，发明名称为“包含多价结合淀粉样β蛋白的D-肽的聚合物及其应用”的PCT发明专利申请的分案申请。
本发明涉及新型多价结合淀粉样β蛋白的聚合物质，其由多个互相连接的本身已经具有结合淀粉样β蛋白性质的物质构成，和涉及这些在下文中称为“聚合物”的物质的应用，特别是在药物中的应用。
由于以后几十年人口统计的发展，患年龄相关性疾病的人数将会增加。在此特别提及所谓的阿尔茨海默病(AD，阿尔茨海默氏痴呆，拉丁语＝Morbus Alzheimer)。
迄今为止不存在针对AD的病因起作用的活性物质或药物。迄今为止已经使用和批准的药物能减轻阿尔茨海默氏痴呆中发生的一些症状，但不能减缓疾病的进展或带来恢复。存在一些已经在动物实验中能成功预防、但不(一定)能成功治疗AD的物质。针对神经变性疾病的活性物质由DE 10 2006 015 140 A1获知。
阿尔茨海默病的一个特征是淀粉样蛋白β肽(A-β肽、Aβ或Aβ肽)的细胞外沉积。这些A-β肽以斑块形式的这种沉积典型地在AD患者死后的脑内被确定。因此各种形式的A-β肽(诸如原纤维)负责该疾病的产生和发展。另外，数年来，小的、可自由扩散的A-β寡聚物被认为是AD的产生和发展的主要原因。
A-β单体，作为A-β寡聚物的单元，在人体内不断地产生，据推测本身是无毒的。甚至有可能单体具有正功能。取决于它们的浓度，A-β单体可偶然地簇集到一起。该浓度取决于它们在体内产生和降解的速度。如果A-β单体的浓度在体内随着年龄增长而增加，那么单体到A-β寡聚物的自发簇集是越发可能的。如此产生的A-β寡聚物可类似朊病毒地增多并最终导致阿尔茨海默病。
AD的预防与治疗或甚至治愈之间的重要区别为以下事实：预防可通过阻止第一个A-β寡聚物形成就能实现。为此，几个、少许对A-β寡聚物具有低亲和性和选择性的A-β配体是足够的。
由许多单体形成A-β寡聚物为高级反应(eine Reaktion hoher Ordnung)并因此高程度地取决于A-β单体的浓度。由此甚至活性A-β单体浓度的少量降低都将导致第一个A-β寡聚物的形成被阻止。可能至今处于开发中的预防性-治疗概念和物质是基于该机制的。
然而在AD的治疗中，是从完全改变的状况出发的。在这种情况下，存在A-β寡聚物或很可能甚至较大的聚合物或原纤维，其通过类似朊病毒的机制增多。然而，这种增多是低级反应并且几乎不再取决于A-β单体浓度。
从现有技术已知的物质以不同的方式降低A-β单体和/或寡聚物浓度。因此，例如，已经在动物实验中用于预防目的的γ-分泌酶调节剂是已知的。
WO 02/081505 A2公开了各种结合A-β肽的D-氨基酸序列。这些D-氨基酸序列以4μM的解离常数(KD值)结合淀粉样蛋白β肽。
WO 2011/147797 A2公开了由氨基吡唑和肽组成的杂化化合物，其阻止A-β的寡聚反应。
与A-β肽相互作用的化合物由DE 10 2008 037 564 A1、DE 696 21 607 T2或DE10 2010 019 336 A1已知。多价聚合物与两个结合伴侣的结合描述于WO 2008/116293 A1中。
就已经在动物实验中显示正性结果的许多物质而言，在人的临床研究中不能证实该效果。临床II期和III期研究只允许治疗其中AD已经被清楚地诊断的人。在这种情况下，A-β单体浓度的少量降低不再足以阻止由已经存在的A-β寡聚物例如通过类似朊病毒的机制更多地产生A-β寡聚物。A-β寡聚物的增多或，更好是，它们的破坏或无害处理对疾病过程的影响则是绝对必要的。
迄今为止，阿尔茨海默氏痴呆主要通过神经心理测验进行诊断，通过对认定为痴呆症状的人进行的实验。然而已知在出现症状的长达20年之前A-β寡聚物和随后的原纤维和斑块就在患者脑内产生，且可能已经造成不可逆的损害。然而，迄今为止在症状发作之前诊断AD还是不可能的。
由此对新型化合物(活性物质)存在需求，其高特异性且高亲和性地结合A-β寡聚物，并因此阻止它们的增多。这些化合物应当不显示任何具有不期望副作用的效果，特别是不引起免疫反应。此外，毒性A-β寡聚物和由此还有小的可自由扩散的寡聚物即便在低浓度下应当被识别、彻底灭除和/或阻止其(类似朊病毒的)增多。
此外，还存在对新型化合物的需求，其可用作为探针用于A-β寡聚物的识别和标记，特别是当这种寡聚物只以低浓度出现时。
此目的通过本发明的聚合物实现，其包含至少两种结合淀粉样β蛋白寡聚物的物质(单体)。
对本发明而言，术语A-β寡聚物既指A-β聚集物又指A-β寡聚物还指小的、可自由扩散的A-β寡聚物。聚合物，对本发明而言，是由2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个本身已经结合淀粉样β蛋白的物质(单体)或其多重体形成的物质。
在一实施方案中，聚合物为肽。它们优选地基本上由D-氨基酸构成。
对本发明而言，表述“基本上由D-氨基酸构成”指所使用的单体由至少60％，优选75％、80％，尤其优选85％、90％、95％，特别是96％、97％、98％、99％、100％的D-氨基酸构成。
在本发明的变化形式中，使用以不超过500μM，优选250、100、50μM，尤其优选25、10、6μM，特别是4、2、1μM的解离常数(KD值)结合A-β单体和/或A-β寡聚物和/或A-β肽的原纤维的单体。
本发明的聚合物包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多的上述单体。
在另一个实施方案中，单体选自下组：
SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ IDNO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ IDNO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ IDNO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ IDNO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ IDNO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ IDNO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ IDNO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ IDNO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ IDNO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ IDNO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ IDNO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ IDNO:78和SEQ ID NO:79和它们的同源物。
在另一个变化形式中，本发明的聚合物与淀粉样蛋白β肽的部分结合。
在另一个变化形式中，所述单体具有与上述序列相差最多三个氨基酸的序列。
此外，包含上述序列的序列也用作单体。
在另一个变化形式中，所述单体具有上述序列的片段或具有与上述序列同源的序列。
对本发明而言，“同源序列”或“同源物”指氨基酸序列与上述单体氨基酸序列之一具有至少50、55、60、65、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％的同一性。代替术语“同一性”，术语“同源的”或“同源性”在本说明书中作为同义词使用。两个核酸序列或多肽序列之间的同一性借助基于Smith,T.F.和Waterman,M.S(Adv.Appl.Math.2：482-489(1981))的算法的BESTFIT程序通过比较而计算，其中对氨基酸设定以下参数：缺口形成罚值：8和缺口延长罚值：2；对于核酸设定以下参数：缺口形成罚值：50和缺口延长罚值：3。两个核酸序列或多肽序列之间的同一性优选通过在各自全序列长度内核酸序列/多肽序列的同一性来定义，如其借助基于Needleman,S.B.和Wunsch,C.D.(J.Mol.Biol.48：443-453)的算法的GAP程序通过比较而计算，其中对于氨基酸设定以下参数：缺口形成罚值：8和缺口延长罚值：2；对于核酸设定以下参数：缺口形成罚值：50和缺口延长罚值：3。
对本发明而言，两个氨基酸序列同一，如果它们具有相同的氨基酸序列。
在一个变化形式中，同源物理解为上述单体的相应的反向-反转(retro-inverse)序列。根据本发明，术语“反向-反转序列”指以对映体形式组成的氨基酸构成的氨基酸序列(反转的：α-C原子的手性是反转的)且其中序列顺序相对于原始氨基酸序列还是相反的(retro＝反向的)。
本发明的聚合物由相同单体构成，或包含不同的单体。
在一个替代方案中，本发明的聚合物由2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多的上述单体的每个任意的组合构成。
在一实施方案中，本发明的聚合物为由两个D3单体构成的二聚体(SEQ ID NO:13)。
在另一个实施方案中，本发明的聚合物为由两个RD2单体构成的二聚体(SEQ IDNO:76)。
二聚体可通过例如化学合成或肽合成来制备。
在本发明的一实施方案中，所述单体彼此共价键连接。在另一个实施方案中，所述单体彼此非共价键连接。
如果在相互之间没有使用接头或接头基团的情况下肽头对头、尾对尾或头对头直链连接在一起，则对本发明而言存在单体单元的共价键或共价连接。
如果单体通过生物素和链霉抗生素、特别是链霉抗生素四聚体彼此连接在一起，则对本发明而言存在非共价连接。
在本发明的一个变化形式中，所述单体可以直链地，特别是如上所述地彼此连接。在另一个变化形式中，所述单体分支地彼此连接成本发明的聚合物。
根据本发明，支化聚合物可以是树状聚合物，其中所述单体彼此共价键连接或非共价键连接。
可选地，所述单体也可与平台分子(Plattform-Molekül)(诸如，PEG或糖)连接，从而形成支化聚合物。
可选地，这些可选项的组合也是可能的。
本发明的聚合物特征在于它以不超过1μm，优选800、600、400、200、100、10nM，尤其优选1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100pM、50pM，特别是不超过20pM的解离常数结合淀粉样β蛋白寡聚物。在另一个实施方案中，本发明的聚合物特征在于它以不超过1mM，优选800、600、400、200、100、10μM，尤其优选1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100、50nM，特别优选1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100pM、50pM，最优选不超过20pM，特别是15、10、9、8、7、6、5pM的解离常数结合淀粉样β蛋白寡聚物。
本发明的聚合物适用于药物中。
在一实施方案中，涉及用于治疗阿尔茨海默病的聚合物。在另一个实施方案中，涉及可用于治疗帕金森氏病、CJD(克雅氏病)或糖尿病的聚合物。
按照本发明由其单方面与A-β寡聚物结合的单体构成的聚合物，相对于单体明确显示出在针对A-β寡聚物的选择性和亲和性方面的的协同效果。换而言之：本发明的聚合物优于单体。对本发明而言，协同效果为显示比单体单独或它们相加高的针对A-β寡聚物的选择性和亲和性，特别是就关于结合A-β寡聚物的KD值而论。
接头应理解为通过共价键与单体键合的一个或多个分子，这些接头也可以通过共价键彼此连接。
在本发明的一个替代方案中，由单体预先给定的聚合物的性质，即A-β寡聚物的结合，不会被接头改变。
在另一个替代方案中，接头导致由单体预先给定的聚合物性质发生变化。在一个这样的实施方案中，本发明的聚合物对A-β寡聚物的选择性和/或亲和性增强和/或解离常数降低。在另一个实施方案中，对接头进行选择，或者可对接头进行排列，使得它们改变本发明聚合物的空间效应，通过这样的方式使得这些结合选择性地仅与一定尺寸的A-β寡聚物结合。
接头非限制性的实例是氨基酸序列“nwn”。
本发明聚合物这种空间效应的改变，也可通过本发明支化聚合物的构造，通过特定构造的树状聚合物或借助单体和平台分子的相应聚合物构造或这些可选项的组合来获得。
本发明的另一主题是包含本发明聚合物的组合物，特别是用于治疗阿尔茨海默病。
本发明的其它主题是包含本发明聚合物的组合物，特别是用于阻止毒性A-β寡聚物或用于破坏由其形成的聚合物或原纤维。
本发明的“组合物”可以是例如疫苗、药物(例如以片剂的形式)、注射溶液、食物或食品增补剂，其在基于专业知识制备的制剂中包含本发明的聚合物。
本发明的聚合物能解除A-β寡聚物或其形成的聚合物、以及原纤维的毒性，通过与它们结合并因此将它们转化为无毒化合物而实现。能抑制原纤维形成的物质也不一定能破坏先前形成的原纤维，因为先前形成的A-β原纤维非常稳定且只能很难地和非常缓慢地破坏。
因此，本发明的主题还有一种解除A-β寡聚物、由其形成的聚合物或原纤维的毒性的方法。
由于它们不仅结合小的、可自由扩散的A-β寡聚物，也结合较大的A-β寡聚物直至原纤维的性质，在AD的各个阶段可使用本发明的聚合物。基于本发明的教导可制备还能选择性结合各种形式的A-β寡聚物的聚合物。
此外，本发明的主题还有一种制备本发明的聚合物的方法。优选的方法为，例如，肽合成法(肽)、蛋白质的重组制备、和用于任何所谓低分子量化合物的公认的有机合成法。
本发明还涉及聚合物作为探针用于淀粉样β蛋白寡聚物的鉴定、定性和/或定量测定的用途。本发明的主题还有探针，其包含本发明的聚合物，用于淀粉样β蛋白寡聚物的鉴定、定性和/或定量测定。
此种探针极为重要，因为它们可以进行阿尔茨海默氏痴呆的早期诊断。这意味着疾病可甚至在极早期的阶段进行处理。
此种分子探针包含本发明的聚合物，可例如通过静脉内注射给患者。探针的其它组分可以是：着色剂、荧光染料、放射性同位素(例如PET)、钆(MRI)和/或用于探针在成像中使用的组分。在穿过血脑屏障之后，探针可与A-β寡聚物和/或斑块结合。这样标记的A-β寡聚物和/或斑块可借助成像技术诸如，SPECT、PET、CT、MRT、质子-MR谱等显现。
本发明的另一主题为聚合物用于阻止毒性淀粉样β蛋白寡聚物增多的用途。
此外，本发明的聚合物还用于使无毒聚合物-淀粉样β蛋白寡聚物复合物成像。
本发明的另一主题是一种包含本发明聚合物的试剂盒。在这种试剂盒中，本发明的聚合物可在容器中，任选地与缓冲液一起/在缓冲液中或在溶液中包装。试剂盒的所有组分可包装在同一容器中或彼此分开。此外，试剂盒可包含其使用的说明。这种试剂盒可，例如，根据本发明包含具有塞子和/或隔膜的注射瓶中。此外，其中也可包含例如一次性注射器。
可根据本发明使用的序列如下所示：
RD 2：ptlhthnrrrrr(SEQ ID NO：1)
D3D3：rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr(SEQ ID NO:13)
D3nwnD3：rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr(SEQ ID NO:14)
双重-D3-游离的-N末端：(rprtrlhthrnr)2-PEG3(SEQ ID NO:15)
双重-D3-游离的-C末端：PEG5-(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID NO:16)
kqhhveygsdhrfead(SEQ ID NO:2)
shyrhisp(SEQ ID NO:3)
giswqqshhlva(SEQ ID NO:4)
prtrlhth(SEQ ID NO:5)
qshyrhispaqv(SEQ ID NO:6)
qshyrhispdqv(SEQ ID NO:7)
qshyrhispar(SEQ ID NO:8)
kshyrhispakv(SEQ ID NO:9)
rprtrlhthrnr(SEQ ID NO:10)
rprtrlhthrte(SEQ ID NO:11)
kprtrlhthrnr(SEQ ID NO:12)
daefrhdsgye(SEQ ID NO:17)
hhghspnvsqvr(SEQ ID NO:18)
gsfstqvgslhr(SEQ ID NO:19)
htgtqsyvprl(SEQ ID NO:20)
tlayaraymvap(SEQ ID NO:21)
tlayaraymvap(SEQ ID NO:22)
atpqndlktfph(SEQ ID NO:23)
tqpetdllrvqf(SEQ ID NO:24)
citwpptglty(SEQ ID NO:25)
tfletgpiyadg(SEQ ID NO:26)
lvppthrhwpvt(SEQ ID NO:27)
appgnwrnylmp(SEQ ID NO:28)
dnysnyvpgtkp(SEQ ID NO:29)
svsvgmkpsprp(SEQ ID NO:30)
slpnpfsvssfg(SEQ ID NO:31)
yvhnpyhlpnpp(SEQ ID NO:32)
crrlhtyigpvt(SEQ ID NO:33)
gatmkkmddhtv(SEQ ID NO:34)
lgktqklsdahs(SEQ ID NO:35)
ddqarpymaygp(SEQ ID NO:36)
gdtwvnmvsmvh(SEQ ID NO:37)
gytwvnmvsmvh(SEQ ID NO:38)
wtntvarlatpy(SEQ ID NO:39)
qtqalyhsrqvh(SEQ ID NO:40)
nsqtqtlhlfph(SEQ ID NO:41)
hntsanilhssh(SEQ ID NO:42)
shinptsfwpap(SEQ ID NO:43)
tfsnplymwprp(SEQ ID NO:44)
gpspfnpqptpv(SEQ ID NO:45)
fsdhksptpppr(SEQ ID NO:46)
stsvyppppsaw(SEQ ID NO:47)
yglptqansmql(SEQ ID NO:48)
hnrtdntyirpt(SEQ ID NO:49)
lqqplgnnrpns(SEQ ID NO:50)
kpedsaaypqnr(SEQ ID NO:51)
rpedsvi tktqnt(SEQ ID NO:52)
raadsgctptkh(SEQ ID NO:53)
rprtrlhthrnt(SEQ ID NO:54)
rprtrlhthtnv(SEQ ID NO:55)
rprtrlhthtnr(SEQ ID NO:56)
rprtrlhthrkq(SEQ ID NO:57)
rprtrlhtlrnr(SEQ ID NO:58)
rrrsplhthrnr(SEQ ID NO:59)
lrsprqrripri(SEQ ID NO:60)
rkrqlrmttprp(SEQ ID NO:61)
shyrhispaqk(SEQ ID NO:62)
双重-D3-游离的-N末端：(rprtrlhthrnr)2-(SEQ ID NO:63)
双重-D3-游离的-C末端：(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID NO:64)
DB 3：rpitrlrthqnr(SEQ ID NO：65),
D3：rprtrlhthrnr(SEQ ID NO:66)
RD 1：pnhhrrrrrrtl(SEQ ID NO：67)
RD 3：rrptlrhthnrr(SEQ ID NO：68)
D3-delta-hth：rprtrlrnr(SEQ ID NO:69)
NT-D3：rprtrl(SEQ ID NO：70)
DB 1：rpitrlhtnrnr(SEQ ID NO：71),
DB 2:rpittlqthqnr(SEQ ID NO：72),
DB 4：rprtrlrthqnr(SEQ ID NO：73()
DB 5：rpitrlqtheqr(SEQ ID NO.74)
D3-delta-hth D3-delta-hth：rprtrlrnrrprtrlrnr(SEQ ID NO:75)
RD 2-RD 2：ptlhthnrrrrrptlhthnrrrrr(SEQ ID NO：76)
DO 3：sgwhynwqywwk(SEQ ID NO:77)
rprtrsgwhynwqywwkrnr(SEQ ID NO:78)
ptlsgwhynwqywwkrrrrr(SEQ ID NO:79)
结合A-β的抗体如下所示：
抗体，其
a)与淀粉样蛋白β肽或淀粉样蛋白β肽部分片段的反向-反转序列结合和/或
b)与淀粉样蛋白β肽的多聚化结构域结合，也与淀粉样蛋白β肽结合，和/或
c)与上述根据本发明的序列之一结合，选自以下组：
SEQ ID NO:1,SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ IDNO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ IDNO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ IDNO:24,SEQ ID NO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ IDNO:30,SEQ ID NO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ IDNO:36,SEQ ID NO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ IDNO:42,SEQ ID NO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ IDNO:48,SEQ ID NO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ IDNO:54,SEQ ID NO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ IDNO:60,SEQ ID NO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ IDNO:66,SEQ ID NO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ IDNO:72,SEQ ID NO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ IDNO:78和SEQ ID NO:79或其同源序列。
实施例：
实施例1：
制备以下4个D3二聚体：
D3D3：rprtrlhthrnrrprtrlhthrnr(SEQ ID NO:13)
D3nwnD3：rprtrlhthrnrnwnrprtrlhthrnr(SEQ ID NO:14)
双重-D3-游离的-N末端：(rprtrlhthrnr)2-PEG3(SEQ ID NO:15)
双重-D3-游离的-C末端：PEG5-(rprtrlhthrnr)2(SEQ ID NO:16)
此外，制备由D3和D1(序列qshyrhispaqv，SEQ ID NO：6)或D3和V1构成的二聚体(通过化学合成或肽合成)，其中V1为D1的变异体，其中在N末端的第一个氨基酸缺失(序列shyrhispaqk，SEQ ID NO：62)
D3D1
D3V1
V1D3
实施例2:
硫黄素T试验
在本领域技术人员已知的常规的硫黄素-T-(ThT)试验中对比实施例1中制备的D3二聚体以及D3单体。ThT是一种当与规则的原纤维结合时显示较高荧光的染料并因此用作为原纤化的计量。D3二聚体降低A-β原纤化比D3单体有效得多。
附图1显示用于分析在D3或D3多聚体的存在下A-β1-42聚集行为的ThT试验的结果。通过用HFIP预温育过夜和随后利用真空离心(在HFIP中222μM Aβ)蒸发来制备A-β沉淀物。将A-β沉淀物再悬浮于250μL PBS pH 7.4(包含10μm ThT和10μm D3或D3多聚体)中并分成等分试样用于一式四份的测定。ThT荧光在荧光分光计中于λex 440nm和λem＝490nm测量。
实施例3:
在本领域技术人员已知的常规的ThT试验ChTThT试验中对比实施例1中制备的D3D1二聚体以及D1和D3单体。
D3D1二聚体降低A-β原纤化比D3单体有效得多。
附图2显示用于分析在D3和D1的存在下或在D3D1多聚体的存在下A-β1-42的聚集行为的ThT试验的结果。将A-β在HFIP中预温育过夜(在HFIP中222μM A-β)。随即制备等份的13.5μg，并蒸发HFIP过夜。将A-β沉淀物再悬浮于270uL PBS pH 7.4(包含10μm ThT)中，并随即加入相应浓度的D3或D3D1多聚体(5μM,10μM,50μM或100μM)，然后将混合物分成等分试样用于一式五份的测定。ThT荧光在荧光分光计中于λex 440nm和λem＝490nm测量。
实施例4：
将实施例1中制备的D3二聚体和D3单体与Aβ1-42混合并经受密度梯度离心。在此方法中，通过碘克沙醇梯度(5-50％)的沉降分析研究溶液中A-β的粒径分布和A-β肽混合物的粒径分布。混合物包含80μM A-β和20(D3)或10(D3D3)μM肽。离心之后，通过自表面的连续的移液操作获得各140μl的15级分并利用变性聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)继之以银染色进行分析。结果(附图3)显示所述肽显著地降低A-β寡聚物含量(级分4-10)，在该研究的时间点D3D3比D3降低的程度高得多。产生了大的聚集物，其可在级分12-15中检测到。进一步的研究显示D3-A-β寡聚物沉淀并转变为大的无定形和无毒聚集物(Funke等，ACSChem.Neurosci.2010)。
实施例5：
本发明的物质能抑制原纤维的形成和能破坏预先形成的原纤维。在硫黄素T(ThT)解原纤化(disfibrilation)试验中，与相应的抑制剂单体(D3SEQ ID NO：66，RD2SEQ IDNO：1，D3(Δ)delta-hth SEQ ID NO：69)比较，研究了抑制剂二聚体(D3D3SEQ ID NO：13，RD2RD2SEQ ID NO：76，D3(Δ)delta-hthD3(Δ)delta-hth SEQ ID NO：75)的效力。
在此研究了，在特定的温育期之后降低预成型的ThT-阳性原纤维的程度。硫黄素T(ThT)，在与淀粉样蛋白ThT-阳性的原纤维相互作用时，显著地改变其光谱性质。测得的ThT荧光的降低(λem：450nm,λex：490nm)反映β-折叠结构的降低，β-折叠结构是Aβ原纤维的特征。
为了制备预成型的A-β原纤维，将33μm的合成Aβ(1-42)在10mM磷酸钠pH 7.4和8.5％DMSO中于37℃温育6天。经此产生的Aβ原纤维与0.1μg/μl的各物质(D3D3、RD2RD2、D3Δ-hthD3Δ-hth、D3、RD2、D3Δhth)和10μm ThT混合得到20μM。将50μL的各反应混合物填充具有384孔的黑色微量滴定板孔(Nunc，Langenselbold)中。在17.5h内监测ThT荧光。在此，每次测量之前振摇微量滴定板30s。所有样品进行一式五份的测量。
在评价中，测定中值、标准差和显著性(单体的和二聚体的效应子之间)。将效应子的ThT荧光标准化至在不存在抑制剂物质下的Aβ原纤维的ThT荧光。
所有试验的抑制剂物质显示ThT荧光降低(附图4)。这证实了它们都能将预成型的A-β原纤维转化为非原纤维样的A-β种类。在本文上下文中，与单体肽D3、RD2和D3Δ-Δhth比较，二聚体物质D3D3、RD2RD2和D3Δ-hthD3Δ-hth显示出明显更显著的效果。显著性通过Mann-Whitney检验来确定并通过星号显示在图中：*，p<0.05；**，p<0.01。
实施例6：
为了获得D3和D3D3对比的定量亲和性的数据，按照实施例6中的描述制备Aβ-1-42原纤维。与之对比，90％的Aβ-1-42和10％的氨基末端生物素化的Aβ-1-42的混合物用于原纤化实验。为了从可能的大量的其它Aβ构象异构体(例如单体和无定形的寡聚物)中分离这些原纤维，使原纤维制备经受实施例4中描述的密度梯度离心操作。只有级分11和12中获得的原纤维随后用作表面等离子共振分析中的配体。在此，将它们固定于链霉抗生素-涂覆的芯片上(Sensor Chip SA)。之后，通过“单循环动力学”分析测定分析物D3和D3D3的亲和性。所用的分析物浓度、所得到的传感器的克数(Sensorgrams)(粗线)、所得到的拟合曲线(细虚线)和所得到的解离常数包含于附图5和6中。
结果显示D3单体与两个略有不同结合位点以1.1μm和0.12μm的解离常数结合。D3二聚体，也与两个不同的结合位点结合，其中一个的解离常数为0.17μm，与D3单体相似，但另一个的解离常数为8.8pM，低几个数量级。这表明多价物质(本发明中的D3D3)与它们靶标的结合比相应的单价物质(在此D3)强几乎10000倍。
序列表
<110> Forschungszentrum Juelich GmbH
<120> 包含多价结合淀粉样β蛋白的D-肽的聚合物及其应用
<130> FZJ1201PCT
<160> 79
<170> patentin version 3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 1
Pro Thr Leu His Thr His Asn Arg Arg Arg Arg Arg
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<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 2
Lys Gln His His Val Glu Tyr Gly Ser Asp His Arg Phe Glu Ala Asp
1 5 10 15
<210> 3
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 3
Ser His Tyr Arg His Ile Ser Pro
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 4
Gly Ile Ser Trp Gln Gln Ser His His Leu Val Ala
1 5 10
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<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 5
Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 6
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1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 7
Gln Ser His Tyr Arg His Ile Ser Pro Asp Gln Val
1 5 10
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<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 8
Gln Ser His Tyr Arg His Ile Ser Pro Ala Arg
1 5 10
<210> 9
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
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Lys Ser His Tyr Arg His Ile Ser Pro Ala Lys Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
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Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Arg Asn Arg
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Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Arg Thr Glu
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 13
Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Arg Asn Arg Arg Pro Arg Thr
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Arg Leu His Thr His Arg Asn Arg
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<213> 人工序列
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<400> 14
Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Arg Asn Arg Asn Trp Asn Arg
1 5 10 15
Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Arg Asn Arg
20 25
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<213> 人工序列
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<220>
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20
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<213> 人工序列
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<220>
<223> doppel-D3-freie-Ctermini: PEG5-(rprtrlhthrnr)2
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<213> 人工序列
<220><223> D-肽
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Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser Gly Tyr Glu
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 18
His His Gly His Ser Pro Asn Val Ser Gln Val Arg
1 5 10
<210> 19
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 19
Gly Ser Phe Ser Thr Gln Val Gly Ser Leu His Arg
1 5 10
<210> 20
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 20
His Thr Gly Thr Gln Ser Tyr Val Pro Arg Leu
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 21
Thr Leu Ala Tyr Ala Arg Ala Tyr Met Val Ala Pro
1 5 10
<210> 22
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 22
Thr Leu Ala Tyr Ala Arg Ala Tyr Met Val Ala Pro
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 23
Ala Thr Pro Gln Asn Asp Leu Lys Thr Phe Pro His
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 24
Thr Gln Pro Glu Thr Asp Leu Leu Arg Val Gln Phe
1 5 10
<210> 25
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 25
cys Ile Thr Trp Pro Pro Thr Gly Leu Thr Tyr
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 26
Thr Phe Leu Glu Thr Gly Pro Ile Tyr Ala Asp Gly
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 27
Leu Val Pro Pro Thr His Arg His Trp Pro Val Thr
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 28
Ala Pro Pro Gly Asn Trp Arg Asn Tyr Leu Met Pro
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
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Asp Asn Tyr Ser Asn Tyr Val Pro Gly Thr Lys Pro
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 30
Ser Val Ser Val Gly Met Lys Pro Ser Pro Arg Pro
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 31
Ser Leu Pro Asn Pro Phe Ser Val Ser Ser Phe Gly
1 5 10
<210> 32
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 32
Tyr Val His Asn Pro Tyr His Leu Pro Asn Pro Pro
1 5 10
<210> 33
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 33
cys Arg Arg Leu His Thr Tyr Ile Gly Pro Val Thr
1 5 10
<210> 34
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 34
Gly Ala Thr Met Lys Lys Met Asp Asp His Thr Val
1 5 10
<210> 35
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 35
Leu Gly Lys Thr Gln Lys Leu Ser Asp Ala His Ser
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 36
Asp Asp Gln Ala Arg Pro Tyr Met Ala Tyr Gly Pro
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<210> 37
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 37
Gly Asp Thr Trp Val Asn Met Val Ser Met Val His
1 5 10
<210> 38
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 38
Gly Tyr Thr Trp Val Asn Met Val Ser Met Val His
1 5 10
<210> 39
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 39
Trp Thr Asn Thr Val Ala Arg Leu Ala Thr Pro Tyr
1 5 10
<210> 40
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 40
Gln Thr Gln Ala Leu Tyr His Ser Arg Gln Val His
1 5 10
<210> 41
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 41
Asn Ser Gln Thr Gln Thr Leu His Leu Phe Pro His
1 5 10
<210> 42
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 42
His Asn Thr Ser Ala Asn Ile Leu His Ser Ser His
1 5 10
<210> 43
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 43
Ser His Ile Asn Pro Thr Ser Phe Trp Pro Ala Pro
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<210> 44
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 44
Thr Phe Ser Asn Pro Leu Tyr Met Trp Pro Arg Pro
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 45
Gly Pro Ser Pro Phe Asn Pro Gln Pro Thr Pro Val
1 5 10
<210> 46
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 46
Phe Ser Asp His Lys Ser Pro Thr Pro Pro Pro Arg
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
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<211> 12
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 50
Leu Gln Gln Pro Leu Gly Asn Asn Arg Pro Asn Ser
1 5 10
<210> 51
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 51
Lys Pro Glu Asp Ser Ala Ala Tyr Pro Gln Asn Arg
1 5 10
<210> 52
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 52
Arg Pro Glu Asp Ser Val Ile Thr Lys Thr Gln Asn Thr
1 5 10
<210> 53
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 53
Arg Ala Ala Asp Ser Gly cys Thr Pro Thr Lys His
1 5 10
<210> 54
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 54
Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Arg Asn Thr
1 5 10
<210> 55
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 55
Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Thr Asn Val
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 56
Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Thr Asn Arg
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 57
Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Arg Lys Gln
1 5 10
<210> 58
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 58
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 59
Arg Arg Arg Ser Pro Leu His Thr His Arg Asn Arg
1 5 10
<210> 60
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 60
Leu Arg Ser Pro Arg Gln Arg Arg Ile Pro Arg Ile
1 5 10
<210> 61
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 61
Arg Lys Arg Gln Leu Arg Met Thr Thr Pro Arg Pro
1 5 10
<210> 62
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220><223> D-肽
<400> 62
Ser His Tyr Arg His Ile Ser Pro Ala Gln Lys
1 5 10
<210> 63
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<220>
<223> doppel-D3-freie-Ntermini (rprtrlhthrnr)2
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20
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<212> PRT
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<220>
<223> D-肽
<220>
<223> doppel-D3-freie-Ctermini: (rprtrlhthrnr)2
<400> 64
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1 5 10 15
Arg Leu His Thr His Arg Asn Arg
20
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 65
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1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 66
Arg Pro Arg Thr Arg Leu His Thr His Arg Asn Arg
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 67
Pro Asn His His Arg Arg Arg Arg Arg Thr Thr Leu
1 5 10
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 68
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 69
Arg Pro Arg Thr Arg Leu Arg Asn Arg
1 5
<210> 70
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 70
Arg Pro Arg Thr Arg Leu
1 5
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<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 71
Arg Pro Ile Thr Arg Leu His Thr Asp Arg Asn Arg
1 5 10
<210> 72
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 72
Arg Pro Ile Thr Thr Leu Gln Thr His Gln Asn Arg
1 5 10
<210> 73
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 73
Arg Pro Arg Thr Arg Leu Arg Thr His Gln Asn Arg
1 5 10
<210> 740
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 74
Arg Pro Ile Thr Arg Leu Gln Thr His Glu Gln Arg
1 5 10
<210> 75
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 75
Arg Pro Arg Thr Arg Leu Arg Asn Arg Arg Pro Arg Thr Arg Leu Arg Asn Arg
1 5 10 15
<210> 76
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 76
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1 5 10 15 20
Arg Arg Arg Arg
1 5
<210> 77
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 77
Ser Gly Trp His Tyr Asn Trp Gln Tyr Trp Trp Lys
1 5 10
<210> 78
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 78
Arg Pro Arg Thr Arg Ser Gly Trp His Tyr Asn Trp Gln Tyr Trp Trp
1 5 10 15
Lys Arg Asn Arg
20
<210> 79
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> D-肽
<400> 79
Pro Thr Leu Ser Gly Trp His Tyr Asn Trp Gln Tyr Trp Trp Lys Arg
1 5 10 15
Arg Arg Arg Arg
20

Claims (21)

1.聚合物，其包含至少两种结合淀粉样β蛋白寡聚物的物质或单体。
2.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，所述物质或单体为基本上由结合淀粉样β蛋白的D-氨基酸或者抗体或抗体片段构成的肽。
3.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，构成聚合物的各物质或单体以不超过500μM、优选不超过100μM、优选不超过10μM、尤其优选6μM、特别是不超过4μM的解离常数(KD值)结合淀粉样蛋白β肽的单体和/或寡聚物和/或原纤维。
4.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，包含2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多的物质或单体。
5.根据权利要求1的聚合物，其中所述物质或单体选自：
SEQ ID NO:2,SEQ ID NO:3,SEQ ID NO:4,SEQ ID NO:5,SEQ ID NO:6,SEQ ID NO:7,SEQ ID NO:8,SEQ ID NO:9,SEQ ID NO:10,SEQ ID NO:11,SEQ ID NO:12,SEQ ID NO:13,SEQ ID NO:14,SEQ ID NO:15,SEQ ID NO:16,SEQ ID NO:17,SEQ ID NO:18,SEQ ID NO:19,SEQ ID NO:20,SEQ ID NO:21,SEQ ID NO:22,SEQ ID NO:23,SEQ ID NO:24,SEQ IDNO:25,SEQ ID NO:26,SEQ ID NO:27,SEQ ID NO:28,SEQ ID NO:29,SEQ ID NO:30,SEQ IDNO:31,SEQ ID NO:32,SEQ ID NO:33,SEQ ID NO:34,SEQ ID NO:35,SEQ ID NO:36,SEQ IDNO:37,SEQ ID NO:38,SEQ ID NO:39,SEQ ID NO:40,SEQ ID NO:41,SEQ ID NO:42,SEQ IDNO:43,SEQ ID NO:44,SEQ ID NO:45,SEQ ID NO:46,SEQ ID NO:47,SEQ ID NO:48,SEQ IDNO:49,SEQ ID NO:50,SEQ ID NO:51,SEQ ID NO:52,SEQ ID NO:53,SEQ ID NO:54,SEQ IDNO:55,SEQ ID NO:56,SEQ ID NO:57,SEQ ID NO:58,SEQ ID NO:59,SEQ ID NO:60,SEQ IDNO:61,SEQ ID NO:62,SEQ ID NO:63,SEQ ID NO:64.SEQ ID NO:65,SEQ ID NO:66,SEQ IDNO:67,SEQ ID NO:68,SEQ ID NO:69,SEQ ID NO:70,SEQ ID NO:71,SEQ ID NO:72,SEQ IDNO:73,SEQ ID NO:74,SEQ ID NO:75,SEQ ID NO:76,SEQ ID NO:77,SEQ ID NO:78和SEQID NO:79
或2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多的上述物质或单体的任意组合。
6.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，是两个D3-单体的二聚体。
7.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，所述物质或单体彼此共价键连接或非共价键连接。
8.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，所述物质或单体不通过接头彼此直接连接，或通过接头基团彼此连接。
9.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，所述物质或单体直线或分支地彼此连接。
10.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，为树状聚合物，或者所述物质或单体与平台分子连接或以这些选项的组合连接。
11.根据权利要求1的聚合物，其特征在于，包含相同或不相同的物质或单体。
12.聚合物，其特征在于，以不超过1μm，优选800、600、400、200、100、10nM，尤其优选1000、900、800、700、600、500、400、300、200、100pM，特别优选不超过50pM，最优选不超过20pM的解离常数结合淀粉样β蛋白寡聚物。
13.根据权利要求1的聚合物，其用于药物中的应用。
14.根据权利要求1的聚合物，其用于治疗阿尔茨海默病。
15.试剂盒，其包含权利要求1-14任一项的聚合物。
16.探针，其包含权利要求1-14任一项的聚合物。
17.组合物，其包含权利要求1-14任一项的聚合物，优选用于治疗阿尔茨海默病。
18.制备权利要求1-14任一项的聚合物的方法，其特征在于，采用肽合成法或低分子量化合物的有机合成法，或者所述聚合物通过蛋白质的重组生产来制备。
19.权利要求1-14任一项的聚合物作为探针用于淀粉样β蛋白寡聚物的鉴定、定性和/或定量测定的用途。
20.权利要求1-14任一项的聚合物的用途，其用于阻止淀粉样β蛋白寡聚物。
21.权利要求1-14任一项的聚合物的用途，其用于形成无毒的聚合物-淀粉样β蛋白寡聚物复合物。
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