JP7118332B2 - Vista抗原結合性分子 - Google Patents
Vista抗原結合性分子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7118332B2 JP7118332B2 JP2020552406A JP2020552406A JP7118332B2 JP 7118332 B2 JP7118332 B2 JP 7118332B2 JP 2020552406 A JP2020552406 A JP 2020552406A JP 2020552406 A JP2020552406 A JP 2020552406A JP 7118332 B2 JP7118332 B2 JP 7118332B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino acid
- acid sequence
- seq
- antigen
- binding molecule
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 230000027455 binding Effects 0.000 title claims description 552
- 239000000427 antigen Substances 0.000 title claims description 455
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 title claims description 454
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 title claims description 454
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 title claims description 227
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 title claims description 20
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 760
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 88
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 79
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 61
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 44
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 43
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 43
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 claims description 33
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 claims description 21
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 19
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 18
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 8
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 claims description 6
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 claims description 6
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 6
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 3
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims description 3
- 208000030776 invasive breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010302 ovarian serous cystadenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000008129 pancreatic ductal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 3
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 claims description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 claims 2
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims 1
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1373
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 233
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 230
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 228
- 101710113286 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 214
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 200
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 169
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 162
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 87
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 87
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 81
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 52
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 47
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 47
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 47
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 45
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 45
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 44
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 42
- 230000006870 function Effects 0.000 description 33
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 27
- 241000894007 species Species 0.000 description 21
- 102100034925 P-selectin glycoprotein ligand 1 Human genes 0.000 description 20
- 101710137390 P-selectin glycoprotein ligand 1 Proteins 0.000 description 20
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 20
- 108010021468 Fc gamma receptor IIA Proteins 0.000 description 19
- 108010021472 Fc gamma receptor IIB Proteins 0.000 description 19
- 102100029204 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-a Human genes 0.000 description 19
- 102100029205 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-b Human genes 0.000 description 19
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 19
- 108010073807 IgG Receptors Proteins 0.000 description 17
- 102000009490 IgG Receptors Human genes 0.000 description 17
- 102100029193 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Human genes 0.000 description 17
- 101710099301 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-A Proteins 0.000 description 17
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 16
- -1 cells Substances 0.000 description 16
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 15
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 14
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 14
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 description 13
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 13
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 description 12
- 108010021470 Fc gamma receptor IIC Proteins 0.000 description 11
- 102100029206 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor II-c Human genes 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 101000917839 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Proteins 0.000 description 10
- 102100029185 Low affinity immunoglobulin gamma Fc region receptor III-B Human genes 0.000 description 10
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 9
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 238000012575 bio-layer interferometry Methods 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 8
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 7
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 7
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 7
- 102000057058 human VSIR Human genes 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 102000000989 Complement System Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010069112 Complement System Proteins Proteins 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 6
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 6
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 238000001565 modulated differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 6
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 5
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 5
- 102000006496 Immunoglobulin Heavy Chains Human genes 0.000 description 5
- 108010019476 Immunoglobulin Heavy Chains Proteins 0.000 description 5
- 101100317036 Mus musculus Vsir gene Proteins 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102100035943 HERV-H LTR-associating protein 2 Human genes 0.000 description 4
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 4
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 4
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 4
- 101000633520 Homo sapiens Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Proteins 0.000 description 4
- 101000955999 Homo sapiens V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000013463 Immunoglobulin Light Chains Human genes 0.000 description 4
- 108010065825 Immunoglobulin Light Chains Proteins 0.000 description 4
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 4
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102100029527 Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 Human genes 0.000 description 4
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 4
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 4
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 4
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 4
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 3
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 3
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 3
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 3
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 3
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 3
- 101000946889 Homo sapiens Monocyte differentiation antigen CD14 Proteins 0.000 description 3
- 101000934338 Homo sapiens Myeloid cell surface antigen CD33 Proteins 0.000 description 3
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 3
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 3
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 102100035877 Monocyte differentiation antigen CD14 Human genes 0.000 description 3
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 3
- 102100025243 Myeloid cell surface antigen CD33 Human genes 0.000 description 3
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 3
- 108010003723 Single-Domain Antibodies Proteins 0.000 description 3
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 3
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229940050528 albumin Drugs 0.000 description 3
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 3
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 3
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 3
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 3
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229910052714 tellurium Inorganic materials 0.000 description 3
- PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N tellurium atom Chemical compound [Te] PORWMNRCUJJQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 3-(pyridin-2-yldisulfanyl)propanoate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCSSC1=CC=CC=N1 JWDFQMWEFLOOED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 2
- HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 4-methylumbelliferone Chemical compound C1=C(O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C HSHNITRMYYLLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 description 2
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 2
- 108010052500 Calgranulin A Proteins 0.000 description 2
- 108010034753 Complement Membrane Attack Complex Proteins 0.000 description 2
- 102100025278 Coxsackievirus and adenovirus receptor Human genes 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004144 Green Fluorescent Proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000006354 HLA-DR Antigens Human genes 0.000 description 2
- 108010058597 HLA-DR Antigens Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000840257 Homo sapiens Immunoglobulin kappa constant Proteins 0.000 description 2
- 101000840273 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000840271 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000840272 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000840269 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 6 Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- 102100029610 Immunoglobulin lambda constant 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 2
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 2
- 108010076864 Nitric Oxide Synthase Type II Proteins 0.000 description 2
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 229910052775 Thulium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005090 green fluorescent protein Substances 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 2
- 102000048776 human CD274 Human genes 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005008 immunosuppressive cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 210000004964 innate lymphoid cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 2
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- FRNOGLGSGLTDKL-UHFFFAOYSA-N thulium atom Chemical compound [Tm] FRNOGLGSGLTDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 2
- 210000004981 tumor-associated macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 4-aminophthalhydrazide Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=CC(N)=CC=2 HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 102100035248 Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010032595 Antibody Binding Sites Proteins 0.000 description 1
- 102100021723 Arginase-1 Human genes 0.000 description 1
- 101710129000 Arginase-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-OIOBTWANSA-N Bromine-77 Chemical compound [77Br] WKBOTKDWSSQWDR-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 108091058539 C10orf54 Proteins 0.000 description 1
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000018803 Calgranulin A Human genes 0.000 description 1
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100025470 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Human genes 0.000 description 1
- 102000000844 Cell Surface Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 102000001327 Chemokine CCL5 Human genes 0.000 description 1
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 108010025905 Cystine-Knot Miniproteins Proteins 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- 108700022150 Designed Ankyrin Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N Digoxigenin Natural products C1CC(C2C(C3(C)CCC(O)CC3CC2)CC2O)(O)C2(C)C1C1=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N Gallium-67 Chemical compound [67Ga] GYHNNYVSQQEPJS-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N Gallium-68 Chemical compound [68Ga] GYHNNYVSQQEPJS-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 101001022185 Homo sapiens Alpha-(1,3)-fucosyltransferase 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000914320 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000725401 Homo sapiens Cytochrome c oxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 1
- 101100232787 Homo sapiens IGSF11 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000961156 Homo sapiens Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000840270 Homo sapiens Immunoglobulin lambda constant 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001032345 Homo sapiens Interferon regulatory factor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000581981 Homo sapiens Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001124991 Homo sapiens Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000605127 Homo sapiens Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001010819 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 1
- 101000851370 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 1
- 101150112877 IGSF11 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710184666 Ig gamma-2A chain C region Proteins 0.000 description 1
- 108010042653 IgA receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010073816 IgE Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000009438 IgE Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102100039345 Immunoglobulin heavy constant gamma 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029572 Immunoglobulin kappa constant Human genes 0.000 description 1
- 102100029620 Immunoglobulin lambda constant 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100029619 Immunoglobulin lambda constant 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029615 Immunoglobulin lambda constant 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029614 Immunoglobulin lambda constant 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100021032 Immunoglobulin superfamily member 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100038069 Interferon regulatory factor 8 Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 1
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101150100944 Nos2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 101710160107 Outer membrane protein A Proteins 0.000 description 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010046644 Polymeric Immunoglobulin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010038019 Rectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100036856 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 9 Human genes 0.000 description 1
- 108091005906 Type I transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 description 1
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 description 1
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000004082 barrier epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000014564 chemokine production Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 108010062119 complement 1q receptor Proteins 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N coumarin 120 Chemical compound C1=C(N)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C GLNDAGDHSLMOKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N digitoxigenin Natural products CC12CCC(C3(CCC(O)CC3CC3)C)C3C11OC1CC2C1=CC(=O)OC1 QONQRTHLHBTMGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N digoxigenin Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3([C@@](CC2)(O)[C@H]2[C@@H]([C@@]4(C)CC[C@H](O)C[C@H]4CC2)C[C@H]3O)C)=CC(=O)OC1 SHIBSTMRCDJXLN-KCZCNTNESA-N 0.000 description 1
- 238000000375 direct analysis in real time Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 238000012063 dual-affinity re-targeting Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004890 epithelial barrier function Effects 0.000 description 1
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 102000057750 human ERBB3 Human genes 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-BJUDXGSMSA-N iodane Chemical compound [126IH] XMBWDFGMSWQBCA-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-LZFNBGRKSA-N iodane Chemical compound [133IH] XMBWDFGMSWQBCA-LZFNBGRKSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N iodine-125 Chemical compound [125I] ZCYVEMRRCGMTRW-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-NJFSPNSNSA-N mercury-203 Chemical compound [203Hg] QSHDDOUJBYECFT-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 238000007799 mixed lymphocyte reaction assay Methods 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 108091008104 nucleic acid aptamers Proteins 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N palladium-100 Chemical compound [100Pd] KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N peroxynitrous acid Chemical compound OON=O CMFNMSMUKZHDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000001948 pro-b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 201000001281 rectum adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-NJFSPNSNSA-N ruthenium-103 Chemical compound [103Ru] KJTLSVCANCCWHF-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-RNFDNDRNSA-N ruthenium-105 Chemical compound [105Ru] KJTLSVCANCCWHF-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-AHCXROLUSA-N ruthenium-97 Chemical compound [97Ru] KJTLSVCANCCWHF-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N samarium atom Chemical compound [Sm] KZUNJOHGWZRPMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIXSYDAISGFNSX-NJFSPNSNSA-N scandium-47 Chemical compound [47Sc] SIXSYDAISGFNSX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000009919 sequestration Effects 0.000 description 1
- PUZPDOWCWNUUKD-ULWFUOSBSA-M sodium;fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-ULWFUOSBSA-M 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- FRNOGLGSGLTDKL-YPZZEJLDSA-N thulium-167 Chemical compound [167Tm] FRNOGLGSGLTDKL-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 230000031998 transcytosis Effects 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N wob38vs2ni Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 JFCFGYGEYRIEBE-YVLHJLIDSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4613—Natural-killer cells [NK or NK-T]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4631—Chimeric Antigen Receptors [CAR]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
- C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/461—Igs containing Ig-regions, -domains or -residues form different species
- C07K16/464—Igs containing CDR-residues from one specie grafted between FR-residues from another
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
- C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
- G01N33/57492—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites involving compounds localized on the membrane of tumor or cancer cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6854—Immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
- A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
- C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/522—CH1 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/524—CH2 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/526—CH3 domain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/567—Framework region [FR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/72—Increased effector function due to an Fc-modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
- G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
- G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- G01N2333/70503—Immunoglobulin superfamily, e.g. VCAMs, PECAM, LFA-3
- G01N2333/70532—B7 molecules, e.g. CD80, CD86
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
発明の分野
本発明は、分子生物学の分野に関し、より具体的には、抗体技術の分野に関する。本発明はまた、医学的な処置および予防の方法にも関する。
(i)以下のCDR:
配列番号305のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号306のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号307のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号308のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号244のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号245のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号309のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号295または配列番号300のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号295のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号300のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号277のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号286のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号300のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号67のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号53のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号58のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号73のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号74のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号80のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号81のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号82のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号88のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号89のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号90のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号96のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号97のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号98のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号88のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号89のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号90のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号137のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号138のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号139のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号107のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号108のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号114のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号67のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号115のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号120のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号121のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号122のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号127のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号128のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号129のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号144のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号145のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号146のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号151のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号152のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号153のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号158のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号159のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号160のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号165のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号152のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号153のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号169のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号170のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号171のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号177のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号179のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号246のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号247のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号185のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号189のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号195のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号197のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
(i)以下のCDR:
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号200のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号203のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域を含む。
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号310のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号294、配列番号297または配列番号299のうちの1つのアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号294のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号297のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号299のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号301のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号302のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号303のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号276のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号282のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号285のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号287のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
配列番号32のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号40のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号52のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号57のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号62のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号66のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号48のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号50のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号87のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号95のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号106のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号113のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号143のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号150のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号157のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号164のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号71のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号79のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号102のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号104のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号119のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号126のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号183のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号188のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号194のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号196のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号199のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号202のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号133のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号136のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号168のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号176のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域を含む。
説明
本発明は、公知の抗VISTA抗体と比較して、新規の特性および/または改善された特性を有する、新規のVISTA結合性分子に関する。
VISTA、結合パートナー、およびVISTA媒介性シグナル伝達
V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation(VISTA;例えば、B7-H5、SISP1、PD-1Hとしてもまた公知である)は、配列番号1に示されるアミノ酸配列(Q9H7M9-1、v3)を有する、UniProt:Q9H7M9により同定されるタンパク質である。VISTAの構造および機能については、例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Linesら、Cancer Res.(2014)、74(7):1924~1932において記載されている。VISTAは、免疫チェックポイントとして機能し、C10orf54遺伝子によりコードされる、約50kDaの、I型1回膜貫通タンパク質である。VISTAの細胞外ドメインは、PD-L1と相同である。
標的分子上の、特に目的となる領域
本発明の抗原結合性分子は、VISTAの、特に目的となる領域をターゲティングするように、特異的にデザインされた。2ステップ法では、予測される抗原性、機能、および安全性についての解析に従い、ターゲティングされるVISTA領域が選択された。次いで、標的領域に対応するペプチドを、特異的モノクローナル抗体を惹起するための免疫原として使用して、VISTAの標的領域に特異的な抗体が調製され、後続するスクリーニングは、ナイーブ状態において、VISTAに結合することが可能な抗体を同定した。この手法は、抗体エピトープに対する、精緻な制御をもたらす。
骨髄由来抑制細胞(MDSC)
骨髄由来抑制細胞(MDSC)は、免疫抑制性表現型により特徴付けられる、骨髄系列細胞のうちの、非同種の免疫細胞群である。MDSCの生物学については、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Kumarら、Trends Immunol.(2016)、37(3):208~220において総説されている。
抗原結合性分子
本発明は、VISTAに結合することが可能な抗原結合性分子を提供する。
配列番号305のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号306のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号307のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号277のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、またはHC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号286のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、またはHC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号244のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、またはHC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、またはHC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号53のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、またはHC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号73のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号74のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、またはHC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号88のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号89のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号90のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号107のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号108のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号120のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号121のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号122のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号144のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号145のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号146のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号158のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号159のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号160のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、またはHC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号169のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号170のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号171のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号246のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号185のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号195のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号200のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号63のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号292のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号293のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号281のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号63のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号279のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号280のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号281のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、またはHC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号36のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号37のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号38のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号39のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、またはHC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号49のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号37のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号38のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号39のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、またはHC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号54のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号55のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号56のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号39のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号63のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号64のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号65のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号39のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号75のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号76のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号77のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号78のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号91のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号92のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号93のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号94のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号103のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号76のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号77のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号78のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号109のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号110のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号111のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号112のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号123のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号124のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号125のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号78のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号134のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号92のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号93のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号135のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号147のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号148のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号149のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号135のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号161のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号162のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号163のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号135のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号172のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号173のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号174のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号175のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号103のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号186のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号187のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号103のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号186のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号201のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するHC-FR4、
またはHC-FR1、HC-FR2、HC-FR3、もしくはHC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号308のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号309のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、またはLC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号295のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、またはLC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号300のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号245のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、またはLC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号58のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号67のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号80のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号81のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号82のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号96のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号97のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号98のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号114のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号67のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号115のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVH領域。
配列番号127のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号128のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号129のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号137のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号138のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号139のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号151のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号152のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号153のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、またはLC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号165のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号152のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号153のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号177のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号179のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号247のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号189のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、もしくはLC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号197のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、またはLC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号203のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3;
またはLC-CDR1、LC-CDR2、またはLC-CDR3のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号59のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号283のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号284のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号288のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号283のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号284のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、またはLC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号288のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号283のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号296のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、またはLC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号288のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号298のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号284のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、またはLC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号288のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号283のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号284のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、またはLC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号288のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号283のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号296のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号288のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号283のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号296のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、またはLC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号288のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号283のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号304のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、またはLC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号44のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号45のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号46のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、またはLC-FR4のうちの1つまたは複数における、1つまたは2つまたは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号51のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号45のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号46のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号59のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号60のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号61のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号68のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号69のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号70のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号83のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号84のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号85のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号99のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号100のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号101のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号105のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号84のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号85のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号116のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号117のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号118のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号130のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号131のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号132のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号140のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号141のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号142のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号154のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号155のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号156のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号166のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号155のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号167のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号180のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号181のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号182のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号191のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号192のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号193のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号191のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号198のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号193のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
配列番号191のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号192のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号204のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号86のアミノ酸配列を有するLC-FR4、
またはLC-FR1、LC-FR2、LC-FR3、もしくはLC-FR4のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだVL領域。
Fc領域
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性分子は、Fc領域を含む。
Fc受容体
Fc受容体とは、免疫グロブリンのFc領域に結合するポリペプチドである。Fc受容体の構造および機能については、例えば、それらのいずれもが、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる、Masudaら、Inflamm Allergy Drug Targets(2009)、8(1):80~86およびBruhns、Blood(2012)、119:5640~5649において総説されている。
ポリペプチド
本発明はまた、抗原結合性分子の、ポリペプチド構成要素も提供する。ポリペプチドは、単離形態で提供される場合もあり、実質的な精製形態で提供される場合もある。
(i)VH
(ii)VL
(iii)VH-CH1
(iv)VL-CL
(v)VL-CH1
(vi)VH-CL
(vii)VH-CH1-CH2-CH3
(viii)VL-CL-CH2-CH3
(ix)VL-CH1-CH2-CH3
(x)VH-CL-CH2-CH3
のうちの1つに従う構造を含む。
(A)VH+VL
(B)VH-CH1+VL-CL
(C)VL-CH1+VH-CL
(D)VH-CH1-CH2-CH3+VL-CL
(E)VH-CL-CH2-CH3+VL-CH1
(F)VL-CH1-CH2-CH3+VH-CL
(G)VL-CL-CH2-CH3+VH-CH1
(H)VH-CH1-CH2-CH3+VL-CL-CH2-CH3
(I)VH-CL-CH2-CH3+VL-CH1-CH2-CH3
のうちの1つを含む。
(J)VH(抗VISTA)+VL(抗VISTA)
(K)VH(抗VISTA)-CH1+VL(抗VISTA)-CL
(L)VL(抗VISTA)-CH1+VH(抗VISTA)-CL
(M)VH(抗VISTA)-CH1-CH2-CH3+VL(抗VISTA)-CL
(N)VH(抗VISTA)-CL-CH2-CH3+VL(抗VISTA)-CH1
(O)VL(抗VISTA)-CH1-CH2-CH3+VH(抗VISTA)-CL
(P)VL(抗VISTA)-CL-CH2-CH3+VH(抗VISTA)-CH1
(Q)VH(抗VISTA)-CH1-CH2-CH3+VL(抗VISTA)-CL-CH2-CH3
(R)VH(抗VISTA)-CL-CH2-CH3+VL(抗VISTA)-CH1-CH2-CH3
のうちの1つを含むが、この場合、「VH(抗VISTA)」とは、本明細書で記載される、例えば、(1)~(76)のうちの1つにおいて規定される、VISTAに結合することが可能な抗原結合性分子のVHを指し;「VL(抗VISTA)」とは、本明細書で記載される、例えば、(77)~(173)のうちの1つにおいて規定される、VISTAに結合することが可能な抗原結合性分子のVLを指す。
リンカーおよびさらなる配列
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性分子およびポリペプチドは、ヒンジ領域を含む。一部の実施形態では、ヒンジ領域は、CH1領域と、CH2領域との間にもたらされる。一部の実施形態では、ヒンジ領域は、CL領域と、CH2領域との間にもたらされる。一部の実施形態では、ヒンジ領域は、配列番号207のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれらからなる。
標識およびコンジュゲート
一部の実施形態では、本発明の抗原結合性分子は、加えて、検出可能部分を含む。
抗原結合性分子についての、特定の例示的な実施形態
一部の実施形態では、抗原結合性分子は、
(i)配列番号212のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号213のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号214のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号215のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号216のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号217のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号218のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号219のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号220のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号221のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号222のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号223のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号224のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号225のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号226のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号227のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号228のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号229のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号230のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号231のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号232のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号233のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号234のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号235のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号236のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号237のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号238のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号239のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号240のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号241のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号242のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号243のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号248のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号250のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号249のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号250のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号258のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号250のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号266のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号250のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
(i)配列番号330のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド;および
(ii)配列番号213のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%、好ましくは、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、または100%のアミノ酸配列同一性のうちの1つを有するアミノ酸配列を含むか、またはこれからなる、2つのポリペプチド
を含むか、またはこれからなる。
抗原結合性分子の機能的特性
本明細書で記載される抗原結合性分子は、ある特定の機能的特性に言及することにより特徴付けられうる。一部の実施形態では、本明細書で記載される抗原結合性分子は、以下の特性:
VISTA(例えば、ヒト、マウス、および/またはカニクイザルVISTA)に結合すること;
PD-L1および/またはHER3に結合しないこと;
Fcγ受容体に結合しないこと;
C1qに結合しないこと;
ADCCを誘導しないこと;
ADCPを誘導しないこと;
CDCを誘導しないこと;
FcRn受容体に結合すること;
VISTA発現細胞に結合すること;
VISTAと、VISTAの結合パートナー(例えば、PSGL-1、VSIG-3、またはVSIG-8)との相互作用を阻害すること;
VISTA媒介性シグナル伝達を阻害すること;
Fc媒介性機能に依存せずに、VISTA媒介性シグナル伝達を阻害すること;
VISTA発現細胞の殺滅を増大させること;
VISTA発現細胞の殺滅を誘導しない/増大させないこと;
VISTA発現細胞の数/比率を低減すること;
VISTA発現細胞の数/比率を低減しないこと;
エフェクター免疫細胞の数/活性を増大させること;
免疫抑制細胞の数/活性を低減すること;
免疫抑制細胞の増殖を低減すること;
VISTA発現細胞により媒介される免疫抑制を減少させること;
抗原提示細胞による抗原提示を増大させること;
免疫細胞によるIL-6の産生を増大させること;
混合リンパ球反応(MLR)アッセイにおいて、IFN-γ、IL-2、および/またはIL-17の産生を増大させること;
T細胞の増殖、IFN-γの産生、および/またはTNFaの産生を増大させること;ならびに
in vivoにおけるがんの発症および/または進行を阻害すること
のうちの1つまたは複数を所有しうる。
キメラ抗原受容体(CAR)
本発明はまた、本発明の抗原結合性分子またはポリペプチドを含むキメラ抗原受容体(CAR)も提供する。
核酸およびベクター
本発明は、本発明に従う、抗原結合性分子、ポリペプチド、またはCARをコードする、1つの核酸または複数の核酸を提供する。
抗原結合性分子およびポリペプチドを含む/発現する細胞
本発明はまた、本発明に従う、抗原結合性分子、ポリペプチド、またはCARを含むか、またはこれを発現する細胞も提供する。また、本発明に従う1つの核酸、複数の核酸、1つのベクター、または複数のベクターを含むか、またはこれを発現する細胞も提供される。
抗原結合性分子およびポリペプチドの作製
本発明に従う抗原結合性分子およびポリペプチドは、当業者に公知の、ポリペプチドを作製するための方法に従い調製されうる。
組成物
本発明はまた、本明細書で記載される、抗原結合性分子、ポリペプチド、CAR、核酸、発現ベクター、および細胞を含む組成物も提供する。
治療適用および予防適用
本明細書で記載される、抗原結合性分子、ポリペプチド、CAR、核酸、発現ベクター、細胞、および組成物は、治療法および予防法において使用される。
単独で使用された、組合せの一方の構成要素について観察される処置効果と比較した、処置効果の改善;
単独で使用された、組合せの一方の構成要素について観察される処置効果と比較して、相乗的(すなわち、相加効果を超える)である処置効果;
単独で使用された、組合せの一方の構成要素による腫瘍増殖の阻害と比較した、腫瘍増殖の阻害の増大;
単独で使用された、組合せの一方の構成要素による腫瘍増殖の阻害と比較して、相乗的(すなわち、相加効果を超える)である腫瘍増殖の阻害;
単独で使用された、組合せの一方の構成要素による免疫抑制細胞の数/活性の低減と比較して大きな、免疫抑制細胞の数/活性の低減;
単独で使用された、組合せの一方の構成要素による免疫抑制細胞の数/活性の低減と比較して、相乗的(すなわち、相加効果を超える)である免疫抑制細胞の数/活性の低減;
単独で使用された、組合せの一方の構成要素による免疫抑制細胞の増殖の低減と比較して大きな、免疫抑制細胞の増殖の低減;
単独で使用された、組合せの一方の構成要素による免疫抑制細胞の増殖の低減と比較して、相乗的(すなわち、相加効果を超える)である免疫抑制細胞の増殖の低減;
単独で使用された、組合せの一方の構成要素による免疫抑制細胞の比率の低減と比較して、細胞(例えば、CD45+細胞、例えば、腫瘍から得られたCD45+細胞)集団内の、大きな免疫抑制細胞の比率活性の低減;および
単独で使用された、組合せの一方の構成要素による免疫抑制細胞の比率の低減と比較して、相乗的(すなわち、相加効果を超える)である細胞(例えば、CD45+細胞、例えば、腫瘍から得られたCD45+細胞)集団内の、免疫抑制細胞の比率の低減
のうちの1つまたは複数と関連しうる。
-Intron(Pegインターフェロンアルファ-2b)、ペムブロリズマブ、ペメトレキセド二ナトリウム、Perjeta(ペルツズマブ)、ペルツズマブ、Platinol(シスプラチン)、Platinol-AQ(シスプラチン)、プレリキサフォル、ポマリドミド、Pomalyst(ポマリドミド)、ポナチニブ塩酸塩、Portrazza(ネシツムマブ)、プララトレキサート、プレドニゾン、プロカルバジン塩酸塩、Proleukin(アルデスロイキン)、Prolia(デノスマブ)、Promacta(エルトロンボパグオラミン)、プロプラノロール塩酸塩、Provenge(シプリューセルT)、Purinethol(メルカプトプリン)、Purixan(メルカプトプリン)、[未記載]、ラジウム223二塩化物、ラロキシフェン塩酸塩、ラムシルマブ、ラスブリカーゼ、R-CHOP、R-CVP、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)二価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)九価ワクチン、組換えヒトパピローマウイルス(HPV)四価ワクチン、組換えインターフェロンアルファ-2b、レゴラフェニブ、Relistor(メチルナルトレキソン臭化物)、R-EPOCH、Revlimid(レナリドミド)、Rheumatrex(メトトレキサート)、リボシクリブ、R-ICE、Rituxan(リツキシマブ)、RituxanHycela(リツキシマブおよびヒトヒアルロニダーゼ)、リツキシマブ、リツキシマブおよびヒトヒアルロニダーゼ、ロラピタント塩酸塩、ロミデプシン、ロミプロスチム、Rubidomycin(ダウノルビシン塩酸塩)、Rubraca(ルカパリブカムシル酸塩)、ルカパリブカムシル酸塩、ルキソリチニブリン酸塩、Rydapt(ミドスタウリン)、スクレロゾール胸膜内エアゾール(タルク)、シルツキシマブ、シプリューセルT、ソマツリンデポ剤(ランレオチド酢酸塩)、ソニデジブ、ソラフェニブトシル酸塩、Sprycel(ダサチニブ)、STANFORD V、滅菌タルク粉末(タルク)、Steritalc(タルク)、Stivarga(レゴラフェニブ)、スニチニブリンゴ酸塩、Sutent(スニチニブリンゴ酸塩)、Sylatron(Pegインターフェロンアルファ-2b)、Sylvant(シルツキシマブ)、Synribo(オマセタキシンメペスクシネート)、Tabloid(チオグアニン)、TAC、Tafinlar(ダラフェニブ)、Tagrisso(オシメルチニブ)、タルク、タリモジェン・ラヘルパレプベク、タモキシフェンクエン酸塩、Tarabine PFS(シタラビン)、Tarceva(エルロチニブ塩酸塩)、Targretin(ベキサロテン)、Tasigna(ニロチニブ)、Taxol(パクリタキセル)、Taxotere(ドセタキセル)、Tecentriq(アテゾリズマブ)、Temodar(テモゾロミド)、テモゾロミド、テムシロリムス、サリドマイド、Thalomid(サリドマイド)、チオグアニン、チオテパ、チサゲンレクロイセル、Tolak(外用フルオロウラシル)、トポテカン塩酸塩、トレミフェン、Torisel(テムシロリムス)、トシツモマブおよびヨウ素I-131トシツモマブ、Totect(デキスラゾキサン塩酸塩)、TPF、Trabectedin、トラメチニブ、トラスツズマブ、Treanda(ベンダムスチン塩酸塩)、トリフルリジンおよびチピラシル塩酸塩、Trisenox(三酸化ヒ素)、Tykerb(ラパチニブジトシル酸塩)、Unituxin(ジヌツキシマブ)、ウリジン三酢酸塩、VAC、バルルビシン、Valstar(バルルビシン)、バンデタニブ、VAMP、Varubi(ロラピタント塩酸塩)、Vectibix(パニツムマブ)、VeIP、Velban(ビンブラスチン硫酸塩)、Velcade(ボルテゾミブ)、Velsar(ビンブラスチン硫酸塩)、ベムラフェニブ、Venclexta(ベネトクラクス)、ベネトクラクス、Verzenio(アベマシクリブ)、Viadur(ロイプロリド酢酸塩)、Vidaza(アザシチジン)、ビンブラスチン硫酸塩、Vincasar PFS(ビンクリスチン硫酸塩)、ビンクリスチン硫酸塩、ビンクリスチン硫酸塩リポソーム剤、ビノレルビン酒石酸塩、VIP、ビスモデジブ、Vistogard(ウリジン三酢酸塩)、Voraxaze(グルカルピダーゼ)、ボリノスタット、Votrient(パゾパニブ塩酸塩)、Vyxeos(ダウノルビシン塩酸塩およびシタラビンリポソーム剤)、Wellcovorin(ロイコボリンカルシウム)、Xalkori(クリゾチニブ)、ゼローダ(カペシタビン)、XELIRI、XELOX、Xgeva(デノスマブ)、Xofigo(ラジウム223二塩化物)、Xtandi(エンザルタミド)、Yervoy(イピリムマブ)、Yescarta(アキシカブタゲン・シロロイセル)、Yondelis(トラベクトジン)、Zaltrap(Ziv-アフリベルセプト)、Zarxio(フィルグラスチム)、Zejula(ニラパリブトシル酸塩一水和物)、Zelboraf(ベムラフェニブ)、Zevalin(イブリツモマブチウキセタン)、Zinecard(デキスラゾキサン塩酸塩)、Ziv-アフリベルセプト、Zofran(オンダンセトロン塩酸塩)、Zoladex(ゴセレリン酢酸塩)、ゾレドロン酸、Zolinza(ボリノスタット)、Zometa(ゾレドロン酸)、Zydelig(イデラリシブ)、Zykadia(セリチニブ)、およびZytiga(アビラテロン酢酸塩)から選択されうる。
検出法
本発明はまた、VISTA、またはVISTA(例えば、MDSC)を発現する細胞を検出、位置特定、またはイメージングする方法における使用のための、本発明の物品も提供する。本明細書で記載される抗原結合性分子は、VISTAに対する抗原結合性分子を伴う方法において使用されうる。このような方法は、抗原結合性分子とVISTAとの結合複合体の検出を伴いうる。
対象
本明細書で記載される、本発明の態様に従う対象は、任意の動物またはヒトでありうる。対象は、好ましくは、哺乳動物、より好ましくは、ヒトである。対象は、非ヒト哺乳動物でもありうるが、より好ましくは、ヒトである。対象は、雄の場合もあり、雌の場合もある。対象は、患者でありうる。対象は、処置を要求する疾患または状態(例えば、がん)を伴うと診断されている場合もあり、このような疾患/状態を有することが疑われる場合もあり、このような疾患/状態を発症する/このような疾患/状態に罹患する危険性がある場合もある。
キット
本発明の一部の態様では、本明細書で記載される部材キットが提供される。一部の実施形態では、キットは、所定数量の、本明細書で記載される、抗原結合性分子、ポリペプチド、CAR、核酸(または複数の核酸)、発現ベクター(または複数の発現ベクター)、細胞、または組成物を有する、少なくとも1つの容器を有しうる。
配列同一性
本明細書で使用される、「配列同一性」とは、配列の間で、最大の配列同一性パーセントを達成するように、配列をアライメントし、必要な場合は、ギャップを導入した後で、参照配列内のヌクレオチド/アミノ酸残基と同一な、対象配列内のヌクレオチド/アミノ酸残基のパーセントを指す。2つ以上のアミノ酸配列または核酸配列の間の配列同一性パーセントを決定することを目的とする、対での、複数の配列アライメントは、例えば、ClustalOmega(Soding、J.2005、Bioinformatics、21、951~960)、T-coffee(Notredameら、2000、J.Mol.Biol.(2000)、302、205~217)、Kalign(LassmannおよびSonnhammer、2005、BMC Bioinformatics、6(298))、およびMAFFT(KatohおよびStandley、2013、Molecular Biology and Evolution、30(4)、772~780)ソフトウェアなど、市販のコンピュータソフトウェアを使用して、当業者に公知の、多様な形で達成されうる。このようなソフトウェアを使用する場合、例えば、ギャップペナルティーおよび伸長ペナルティーについての、デフォルトのパラメータを使用することが好ましい。
配列
以下の番号付けされた項目(para)は、本発明の関連で想定される、特色および特色の組合せについての言明をさらに提示する:
1.Fc媒介性機能に依存せずに、VISTAに結合し、VISTA媒介性シグナル伝達を阻害することが可能な抗原結合性分子、任意選択で、単離抗原結合性分子。
配列番号305のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号306のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号307のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号308のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号309のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号295のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号300のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号277のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号286のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号300のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から8のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号42のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号67のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号53のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号34のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号35のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号58のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号73のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号74のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号80のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号81のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号82のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号88のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号89のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号90のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号96のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号97のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号98のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号88のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号89のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号90のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号137のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号138のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号139のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号33のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号107のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号108のアミノ酸配列を有するHC-CDR3、
またはHC-CDR1、HC-CDR2、もしくはHC-CDR3のうちの1つもしくは複数における、1つもしくは2つもしくは3つのアミノ酸が、別のアミノ酸で置換された、これらの変異体を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号114のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号67のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号115のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号120のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号121のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号122のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号127のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号128のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号129のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号144のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号145のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号146のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号151のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号152のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号153のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号158のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号159のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号160のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号165のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号152のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号153のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号169のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号170のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号171のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号177のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号179のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号246のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号247のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号185のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号189のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項または項目26に記載の抗原結合性分子。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号195のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号197のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項または項目26に記載の抗原結合性分子。
配列番号72のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号184のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号200のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号203のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号178のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号190のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、項目1から6のいずれか一項または項目26に記載の抗原結合性分子。
配列番号310のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号294のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号297のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号299のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号301のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号302のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号303のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号276のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号282のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号285のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号287のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
配列番号32のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号40のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号52のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号57のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号62のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号66のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号48のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号50のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号87のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号95のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号106のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号113のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号143のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号150のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号157のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号164のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号71のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号79のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号102のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号104のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号119のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号126のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号183のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号188のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号194のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号196のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号199のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号202のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号133のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号136のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域;
または
配列番号168のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号176のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域
を含む、項目1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子。
VISTA標的のデザインおよび抗VISTA抗体ハイブリドーマの作製
本発明者らは、VISTA結合性モノクローナル抗体を惹起するために、ヒトVISTA(配列番号3)の細胞外領域内の領域を選択した。
1.1 ハイブリドーマの作製
約6週齢の、雌BALB/cマウスは、InVivos(Singapore)から得た。動物は、特定の無病原体条件下で飼育し、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)ガイドラインに準拠して処置した。
1.2 抗体可変領域の増幅およびシーケンシング
製造元のプロトコールを使用する、TRIzol試薬(Life Technologies,Inc.、USA)を使用して、全RNAを、ハイブリドーマ細胞から抽出した。製造元の指示書に従い、SMARTer RACE 5’/3’キット(Clontech(商標)、USA)を使用して、二本鎖cDNAを合成した。略述すると、5’-RACE CDSプライマー(キット内に提供された)、および5’アダプター(SMARTer II Aプライマー)を使用して、全長cDNAを作出するのに、1μgの全RNAを使用し、次いで、製造元の指示書に従い、各cDNAへと組み込んだ。cDNA合成反応物は、5倍濃度のFirst-Strand緩衝液、DTT(20mM)、dNTPミックス(10 mM)、RNアーゼ阻害剤(40U/μl)、およびSMARTScribe逆転写酵素(100U/μl)を含有した。
抗体の作製および精製
2.1 VHおよびVLの、発現ベクターへのクローニング:
ヒト-マウスキメラ抗体を構築するために、抗VISTA抗体クローンの、重および軽鎖可変領域をコードするDNA配列を、pmAbDZ_IgG1_CHおよびpmAbDZ_IgG1_CL(InvivoGen、USA)の真核生物発現ベクターへとサブクローニングした。
2.2 哺乳動物細胞内の、抗体の発現
製造元の指示書に従い、1)Expi293一過性発現系キット(Life Technologies、USA)、または2)HEK293-6E一過性発現系(CNRC-NRC、Canada)を使用して、抗体を発現させた。
1)Expi293一過性発現系:
細胞株の維持:
HEK293F細胞(Expi293F)は、Life Technologies,Inc(USA)から得た。細胞は、37℃、8%CO2、振とう型プラットフォームを伴う、80%の加湿式インキュベーター内の、50IU/mlのペニシリン50μg/mlのストレプトマイシン(Gibco、USA)を補充した、無血清、無タンパク質の既知組成培地(Expi293発現培地、Thermo Fisher、USA)中で培養した。
トランスフェクション:
Expi293F細胞に、その製造元のプロトコールに従い、ExpiFectamine 293試薬キット(Gibco、USA)を使用して、発現プラスミドをトランスフェクトした。略述すると、培養物をスピンダウンすることにより、抗生剤を除去するように、維持状態の細胞を、培地交換にかけ、細胞ペレットを、トランスフェクションの1日前に、抗生剤を伴わない新鮮培地中に再懸濁させた。トランスフェクション日に、各トランスフェクションのために、1ml当たりの生存細胞2.5×106個を、シェーカーフラスコ内に播種した。細胞へと添加する前に、血清低減培地である、Opti-MEM(Gibco、USA)中、室温で、25分間にわたり、DNA-ExpiFectamine複合体を形成した。トランスフェクションの16~18時間後に、転写促進因子を、トランスフェクトされた細胞へと添加した。トランスフェクションの4日後に、等量の培地を、トランスフェクタントの上にかけ、細胞の凝集を防止した。トランスフェクタントを、4000×gで、15分間にわたる、7日目により採取し、0.22μmの滅菌フィルターユニットを通して濾過した。
2)HEK293-6E一過性発現系
細胞株の維持:
HEK293-6E細胞は、National Research Council Canadaから得た。細胞は、37℃、5%CO2、振とう型プラットフォームを伴う、80%の加湿式インキュベーター内の、0.1%のKolliphor-P188および4mMのL-グルタミン(Gibco、USA)および25μg/mlのG-418を補充した、無血清、無タンパク質、既知組成のFreestyle F17培地(Invitrogen、USA)中で培養した。
トランスフェクション:
HEK293-6E細胞に、その製造元のプロトコールに従い、PEIpro(商標)(Polyplus、USA)を使用して、発現プラスミドをトランスフェクトした。略述すると、遠心分離により、抗生剤を除去するように、維持状態の細胞を、培地交換にかけ、細胞ペレットを、トランスフェクションの1日前に、抗生剤を伴わない新鮮培地と共に再懸濁させた。トランスフェクション日に、各トランスフェクションのために、1ml当たりの生存細胞1.5~2×106個を、シェーカーフラスコ内に播種した。DNAとPEIpro(商標)とを、1:1の比で混合し、細胞へと添加する前に、RTで、5分間にわたり、F17培地中で、複合体を形成させた。トランスフェクションの24~48時間後に、0.5%(w/v)のTryptone N1を、トランスフェクタントへとフィードした。トランスフェクタントを、4000×gで、15分間にわたる、6~7日目により採取し、上清を、0.22μmの滅菌フィルターユニットを通して濾過した。
アフィニティー精製、緩衝液交換、および保管:
トランスフェクトされた細胞により、培養物上清へと分泌された抗体は、液体クロマトグラフィーシステムである、AKTA Start(GE Healthcare、UK)を使用して精製した。具体的には、上清を、HiTrapプロテインGカラム(GE Healthcare、UK)へと、5ml/分の結合速度でロードするのに続き、カラムを、10カラム容量の洗浄緩衝液(20mMのリン酸ナトリウム、pH7.0)で洗浄した。結合したmAbを、溶出緩衝液(0.1Mのグリシン、pH2.7)により溶出させ、溶出液を、適量の中和緩衝液(1Mのトリス、pH9)を含有する回収チューブへと分画した。カットオフ分子量(MWCO)30Kタンパク質濃縮器(Thermo Fisher、USA)またはMWCO 3,5K透析カセット(Thermo Fisher、USA)を使用して、精製されたmAbを含有する、中和溶出緩衝液を、PBSへと交換した。0.22μmのフィルターを通すことにより、モノクローナル抗体を滅菌し、アリコート分割し、保管のために、-80℃で凍結させた。
2.4 抗体純度解析
サイズ除外クロマトグラフィー(SEC):
抗体純度を、AKTA Explorer液体クロマトグラフィーシステム(GE Healthcare、UK)上の、PBSランニング緩衝液中で、Superdex 200 10/30 GLカラム(GE Healthcare、UK)を使用する、サイズ除外クロマトグラフィー(SEC)により解析した。500μlのPBS pH7.2中に、150μgの抗体を、室温、0.75ml/分の流量で、カラムへと注入した。タンパク質を、それらの分子量に従い溶出させた。
ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE):
抗体純度もまた、標準的な方法に従う、還元条件下および非還元条件下における、SDS-PAGEにより解析した。略述すると、Mini-Protean Electrophoresisシステム(Bio-Rad、USA)を使用して、タンパク質を分解するのに、4%~20%のTGXタンパク質ゲル(Bio-Rad、USA)を使用した。非還元条件のために、ゲルへとロードする前に、2倍濃度のLaemmli試料緩衝液(Bio-Rad、USA)と混合することにより、タンパク質試料を変性させ、95℃で、5~10分間にわたり煮沸した。還元条件のために、5%のβ-メルカプトエタノール(βME)または40mMのDTT(ジチオトレイトール)を含有する、2倍濃度の試料緩衝液を使用した。電気泳動は、150Vの一定電圧下、SDSランニング緩衝液(25mMのトリス、192mMのグリシン、1%のSDS、pH8.3)中、1時間にわたり行った。
ウェスタンブロット:
タンパク質試料(30μg)を、上記で記載した通りに、SDS-PAGEにより分画し、ニトロセルロース膜へと転写した。次いで、膜をブロッキングし、4℃で、一晩にわたり、抗体による免疫ブロットにかけた。次いで、PBS-Tween中、3回にわたり洗浄した後、膜を、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)コンジュゲート二次抗体と共に、室温で、1時間にわたりインキュベートした。結果は、化学発光による、Pierce ECL基質ウェスタンブロット検出システム(Thermo Scientific、USA)によって視覚化し、オートラジオグラフィーフィルム(Kodak XARフィルム)へと曝露した。
生物物理的特徴付け
3.1 フローサイトメトリーによる、細胞表面における抗原結合についての解析
野生型HEK293細胞(高レベルのVISTAを発現させない)、およびヒトVISTAをコードするベクターをトランスフェクトされたHEK293細胞(すなわち、HEK 293 HER O/E細胞)を、20μg/mlの抗VISTA抗体またはアイソタイプ対照抗体と共に、4℃で、1時間にわたりインキュベートした。WO2015/097536において記載された、抗VISTA抗体クローンである、VSTB112を、陽性対照として、解析に組み入れた。
3.2 Octet QK384システムを使用する、グローバルアフィニティー研究
Octet QK384システム(ForteBio)を使用して、バイオレイヤー干渉法(BLI)実験を実施した。抗5×HIS(HIS1K)でコーティングされたバイオセンサーチップ(Pall ForteBio、USA)を使用して、Hisタグ付けした、ヒト、カニクイザル、またはマウスVISTAを捕捉した(270nM)。全ての測定は、25℃、1000rpmで攪拌しながら実施した。抗原への結合についての反応速度の測定は、抗VISTA抗体を、異なる濃度(図に表示の)で、120秒間にわたりロードするのに続き、120秒間の解離時間を置き、バイオセンサーを、アッセイ緩衝液を含有するウェルへと導入することにより実施した。緩衝液効果について、センサーグラムを参照し、次いで、Octet QK384ユーザーソフトウェア(Pall ForteBio、USA)を使用して当てはめた。反応速度応答は、1部位結合モデルを使用するグローバルフィッティングにかけて、会合速度定数(kon)、解離速度定数(koff)、および平衡解離定数(KD)についての値を得た。ソフトウェアにより、信頼できる形で(R2>0.90)当てはめうる曲線だけを、解析に組み入れた。
3.3 抗体の特異性を決定するためのELISA
ELISAを使用して、抗体の結合特異性を決定した。抗VISTA抗体を、ヒトVISTAポリペプチド、それぞれの、マウスおよびカニクイザルの相同体、ならびにヒトPD-L1およびヒトHER3(Sino Biological Inc.、China)への結合について解析した。
3.4 示差走査蛍光測定法による、熱安定性についての解析
略述すると、0.2mg/mLの、3連の抗体反応ミックス、およびSYPRO Orange色素(ThermoFisher)を、25μLのPBS中で調製し、MicroAmp Optical 96ウェル反応プレート(ThermoFisher)のウェルへと移し、MicroAmp Optical Adhesive Film(ThermoFisher)でシーリングした。TAMRAを、レポーターとして選択し、ROXを、受動参照として選択して、溶融曲線解析を、7500 fast Real-Time PCRシステム(Applied Biosystems)において実行した。熱プロファイルは、傾斜率を1.2%として、25℃で、2分間の初期ステップと、99℃で、2分間の最終ステップとを含んだ。生データの一次微分を、温度の関数としてプロットして、微分溶融曲線を得た。抗体の溶融温度(Tm)は、微分曲線のピークから抽出した。
機能的特徴付け
4.1 VISTAとVSIG-3との相互作用
本発明者らは、VSIG-3が、VISTAに対するリガンドとして振る舞うのかどうかについて、Octet QK384システム(ForteBio)を使用する、バイオレイヤー干渉法(BLI)解析により調べた。略述すると、抗ヒトFc捕捉バイオセンサーを使用して、100nMの濃度の、Fcタグ付けVSIG-3を捕捉し、捕捉されたVSIG-3の、3000nMから始まり、3つの系列希釈を後続させる濃度で適用されたVISTAとの会合を測定し、PBS対照と比較した。
4.2 VISTAと、PSGL-1との相互作用
本発明者らは、次に、PSGL-1が、VISTAに対するリガンドとして振る舞うのかどうかについて、フローサイトメトリーベースのアッセイにおいて調べた。
4.3 VISTA媒介性シグナル伝達の阻害
本発明者らは、抗VISTA抗体クローンである、13D5pが、VISTA媒介性シグナル伝達を阻害しうるのかどうかについて、混合リンパ球反応(MLR)アッセイを使用する解析により調べた。
in vivoにおける解析
in vivo研究のために、4M2-C12を、マウスIgG2aフォーマットで作製した。分子は、配列番号248に示された配列を有する、重鎖ポリペプチドと、配列番号250に示された配列を有する、軽鎖ポリペプチドとのヘテロマーである。4M2-C12 mIgG2aは、CHO細胞内の、重鎖ポリペプチドをコードする核酸と、軽鎖ポリペプチドをコードする核酸との共発現により作製し、その後、精製した。
約6~8週齢のC57BL/6マウスは、特定の無病原体条件下で飼育し、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)ガイドラインに準拠して処置した。
5.2 in vivoにおける、がんを処置する有効性についての解析
約6~8週齢の、雌BALB/cまたはC57BL/6マウスを、InVivos(Singapore)から購入した。動物は、特定の無病原体条件下で飼育し、Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)ガイドラインに準拠して処置した。
5.2.1 CT26細胞モデル
図13は、抗VISTA抗体クローンである、V4(実施例5の[17])の抗がん効果を、抗PD-L1抗体クローンである、10F.9G2の抗がん効果と、CT26細胞株に由来する、同系マウス結腸癌モデルにおいて比較する実験において得られた結果を示す。モデルは、CT26細胞100,000個の、Balb/cマウス(処置群1つ当たりのマウスのn=8)の右脇腹への皮下注入により確立した。
5.2.2 LL2細胞モデル
LL2モデルは、LL2細胞200,000個の、Balb/cマウス(処置群1つ当たりのマウスのn=8)の右脇腹への皮下注入により確立し、その後、マウスに、隔週で、600μgの、抗VISTA抗体クローンである、V4(実施例5の[17])、または陰性対照としての、等容量の溶媒を投与した。
5.2.3 B16-BL6細胞モデル
B16-BL6モデルは、B16-BL6細胞200,000個の、C57BL/6マウス(処置群1つ当たりのマウスのn=8)の右脇腹への皮下注入により確立し、その後、マウスに、隔週(合計6回の投与にわたる)で、600μgの抗VISTA抗体クローンである、V4(実施例5の[17])、200μgの抗PD-1抗体である、RMP1-14(Bio X Cell)、600μgの抗VISTA抗体クローンである、V4+200μgの抗PD-1抗体、または陰性対照としての、等容量の溶媒を投与した。
5.2.4 4T1細胞モデル
4T1細胞株に由来する、同系マウス乳癌モデルは、Balb/cマウスにおける、4T1細胞250,000個の、右脇腹への皮下注入により確立した。
5.3 安全性についての薬理学、毒性学、および免疫毒性
抗VISTA抗体クローンである、V4、ならびにヒト化バージョンである、V4H1およびV4H2を、IMGT DomainGapAlign(Ehrenmannら、Nucleic Acids Res.、38、D301~307(2010))およびIEDB脱免疫化(Dhandaら、Immunology.(2018)、153(1):118~132)ツールを使用して、コンピュータにより、安全性および免疫原性について解析した。
5.4 進行性充実性腫瘍の処置
ヒトにおける第一段階
標準治療による処置の後で、疾患の進行または処置の不忍容を示すが、十分な臓器機能およびECOG PSを示す、進行性または転移性の充実性腫瘍を伴う患者を、安全性補正型「Minimal Anticipated Biological Effect Level」(MABEL)法に従い計算された用量における、抗VISTA抗体である、V4(実施例2.2の[1])、V4H1(実施例2.2の[3])、またはV4H2(実施例2.2の[4])の静脈内注射により処置する。投与後28日間にわたり、患者をモニタリングする。
用量漸増:単剤療法
標準治療による処置の後で、疾患の進行または処置の不忍容を示すが、十分な臓器機能およびECOG PSを示す、進行性または転移性の充実性腫瘍を伴う患者(n=18~24)を、3+3モデルベースの、escalation with overdose control(EWOC)型用量漸増に従う、抗VISTA抗体である、V4(実施例2.2の[1])、V4H1(実施例2.2の[3])、またはV4H2(実施例2.2の[4])の静脈内注射により処置する。
用量漸増:組合せ療法
標準治療による処置の後で、疾患の進行または処置の不忍容を示すが、十分な臓器機能およびECOG PSを示す、進行性または転移性の充実性腫瘍を伴う患者(n=9)を、抗PD-1または抗PD-L1抗体(3mg/kg)を伴う、3+3モデルベースの漸増に従い、抗VISTA抗体である、V4(実施例2.2の[1])、V4H1(実施例2.2の[3])、またはV4H2(実施例2.2の[4])により処置する。
用量拡大
処置された患者を、全応答率、腫瘍マーカーの発現、循環腫瘍細胞、無増悪生存期間、全生存期間、安全性、および忍容性について解析する。
5.5 リンパ腫の処置
ヒトにおける第一段階
リンパ腫(NHLおよびHL)を伴う患者であって、第一選択の化学療法から利益を得なかった患者、同種幹細胞移植を施されたことがなく、リツキシマブ(NHL)およびニボルマブまたはペムブロリズマブ(HL)に応答する可能性が高い患者を、安全性補正型「Minimal Anticipated Biological Effect Level」(MABEL)法に従い計算された用量における、抗VISTA抗体である、V4(実施例2.2の[1])、V4H1(実施例2.2の[3])、またはV4H2(実施例2.2の[4])の静脈内注射により処置する。投与後28日間にわたり、患者をモニタリングする。
用量漸増:単剤療法
リンパ腫(NHLおよびHL)を伴う患者であって、第一選択の化学療法から利益を得なかった患者、同種幹細胞移植を施されたことがなく、リツキシマブ(NHL)およびニボルマブまたはペムブロリズマブ(HL)に応答する可能性が高い患者を、3+3モデルベースの、escalation with overdose control(EWOC)型用量漸増に従う、抗VISTA抗体である、V4(実施例2.2の[1])、V4H1(実施例2.2の[3])、またはV4H2(実施例2.2の[4])の静脈内注射により処置する。
用量漸増:組合せ療法
リンパ腫(NHLおよびHL)を伴う患者であって、第一選択の化学療法から利益を得なかった患者、同種幹細胞移植を施されたことがなく、リツキシマブ(NHL)およびニボルマブまたはペムブロリズマブ(HL)に応答する可能性が高い患者を、抗PD-L1抗体を伴う、3+3モデルベースの漸増に従う、抗VISTA抗体である、V4(実施例2.2の[1])、V4H1(実施例2.2の[3])、またはV4H2(実施例2.2の[4])の静脈内注射により処置する。
用量拡大
処置された患者を、全応答率、がん細胞マーカーの発現、循環がん細胞、無増悪生存期間、全生存期間、安全性、および忍容性について解析する。
異なるFc領域を含む、VISTA結合性抗体の作製および特徴付け
6.1 異なるFc領域を含む、VISTA結合性抗体の作製および特徴付け
4M2-C12を、マウスIgG2a LALA PGフォーマットで作製した。分子は、配列番号249に示された配列を有する、重鎖ポリペプチドと、配列番号250に示された配列を有する、軽鎖ポリペプチドとのヘテロマーである。重鎖配列は、配列番号253に従い番号付けされた4および5位における、CH2領域内の、ロイシン(L)からアラニン(A)への置換と、配列番号253に従い番号付けされた99位における、プロリン(P)からグリシン(G)への置換とを含む。これらの置換は、文献において、L234A、L235A、およびP329Gと称され、例えば、参照によりその全体において本明細書に組み込まれる、Loら、J.Biol.Chem(2017)、292(9):3900~3908の、マウスIgG2a Fcにおいて記載されている。4M2-C12 mIgG2a LALA PGは、CHO細胞内の、重鎖ポリペプチドをコードする核酸と、軽鎖ポリペプチドをコードする核酸との共発現により作製し、その後、精製した。
異なる抗体フォーマットの4M2-C12の、ヒト、カニクイザル、およびマウスのVISTAタンパク質への結合は、ELISAを介して査定し、マウスFcγ受容体およびマウスFcRnへの結合は、Pall ForteBio Octet QK 384システムを使用する、BLIにより査定した。
異なるFc領域を含む、VISTA結合性抗体についての、in vivoにおける解析
4M2-C12-mIgG2aおよび4M2-C12-mIgG2a LALA PG(実施例6.1を参照されたい)を、in vivoの、同系EL4 T細胞白血病/リンパ腫モデルにおいて、がんを処置する有効性について評価した。
抗体が結合するVISTAのエピトープについての解析
抗VISTA抗体が、VISTAへの結合について、互いと競合するのかどうかを決定するように、それらを評価した。
・IgG1フォーマットにおける、4M2-C12(V4)(実施例2.2の[1])
・IgG1フォーマットにおける、4M2-C12の、ヒト化/アフィニティー成熟型変異体(V4-C1)(実施例13の[21])
・IGN175A IgG1(IGN175A HC(配列番号267)+IGN175A LC(配列番号268)を含む)
・VSTB112 IgG1(VSTB112 HC(配列番号269)+VSTB112 LC(配列番号270)を含む)
について解析した。
VISTA結合性抗体が、T細胞の増殖を、VISTA媒介性阻害からレスキューする能力についての解析
抗VISTA抗体が、VISTA媒介性シグナル伝達の阻害作用からレスキューする能力を、in vitroアッセイにおいて解析した。
VISTA結合性抗体が、LPSに応答する、THP1細胞による、IL-6の産生を促進する能力についての解析
VISTA結合性抗体が、LPS刺激に応答する、THP1細胞による、IL-6の産生を促進する能力を、in vitroアッセイにおいて解析した。
in vivoにおける、VISTA結合性抗体が、IL-6の産生を促進する能力についての解析
4M2-C12による処置に応答する、IL-6の産生を、in vivoにおいて調べた。
単独の、または抗PD-1/PD-L1抗体と組み合わせた、VISTA結合性抗体についての、in vivoにおける解析
12.1 CT26細胞モデル
T細胞白血病/リンパ腫の同系モデルは、CT26細胞1×105個を、Balb/cマウスの右脇腹へと、皮下注入することにより作出した。
・600μgの4M2-C12 IgG2a(実施例5の[17])
・200μgの抗PD-1抗体(クローンである、RMP1-14(Bioxcell))
・600μgの4M2-C12 IgG2a+200μgの抗PD-1抗体
・PBSだけ
を、3日ごと、合計7回の投与にわたり、腹腔内投与した。
・CD4細胞:CD45+CD4+;
・CD8 T細胞:CD45+CD8+;
・Treg細胞:CD45+CD4+CD25+;
・顆粒球型MDSC(g-MDSC):CD45+CD11b+Ly6G+Ly6Clo/-
・単球型MDSC(m-MDSC):CD45+CD11b+Ly6G-Ly6Chi/+
へと分類した。
12.2 B16-BL6細胞モデル
図40Aおよび40Bは、上記の実施例5.2.3で記載された研究(結果は、図17に示される)の、18日間への拡張の結果を示す。抗VISTA抗体である、4M2-C12および抗PD-1による組合せ療法は、いずれかの薬剤が、単剤療法として使用される場合より大きな程度で、腫瘍増殖を阻害した。
12.3 EL4細胞モデル
T細胞白血病/リンパ腫の同系モデルは、EL4細胞2×105個を、C57BL/6マウスの右脇腹へと、皮下注入することにより確立した。
・600μgの4M2-C12 IgG2a(実施例5の[17])
・200μgの抗PD-1抗体(クローンである、RMP1-14(Bioxcell))
・600μgの4M2-C12 IgG2a+200μgの抗PD-1抗体
・PBSだけ
を、3日ごと、合計5回の投与にわたり、腹腔内投与した。
12.4 結論
PD-1/PD-L1によるシグナル伝達の阻害が、CT26、B16-BL6、およびEL4モデルにおいて、腫瘍浸潤性CD45+細胞の中の、g-MDSCの比率を増大させるのに対し、4M2-C12による処置は、g-MDSCの拡大を抑制する。
VISTA結合性抗体についての、さらなる特徴付け
さらなるVISTA結合性抗原結合性分子を作製した。
13.1 BLIによる、結合アフィニティーの解析
V4-C1、V4-C9、V4-C24、V4-C26、V4-C27、V4-C28、V4-C30、およびV4-C31(すなわち、[21]~[28])の、ヒトおよびマウスのVISTAタンパク質ならびにヒトPD-L1への結合を、Pall ForteBio Octet QK 384システムを使用する、BLIにより査定した。
13.2 ELISAによる結合アフィニティーの解析
ELISAを使用して、異なる抗体の、ヒトVISTAおよびマウスVISTAへの結合について評価した。ELISAは、上記の実施例3.3に記載した通りに実施した。
・4M2-C12 IgG1(実施例2.2の[1];図では、「V4pr」と称される)
・V4-C1 IgG1(実施例13の[21])
・V4-C9 IgG1(実施例13の[22])
・V4-C24 IgG1(実施例13の[23])
・V4-C26 IgG1(実施例13の[24])
・V4-C27 IgG1(実施例13の[25])
・V4-C28 IgG1(実施例13の[26])
・V4-C30 IgG1(実施例13の[27])
・V4-C31 IgG1(実施例13の[28])
・VSTB112 IgG1(VSTB112 HC(配列番号269)+VSTB112 LC(配列番号270)を含む)
・アテゾリズマブ
・ヒトIgG1アイソタイプ対照
について解析した。
13.3 フローサイトメトリーによる、VISTA発現細胞への結合についての解析
抗VISTA抗体を、本質的に、上記の実施例3.1に記載した通りに、VISTA発現細胞に結合する、それらの能力について解析した。
・4M2-C12 IgG1(実施例2.2の[1];図では、「V4P」と称される)
・V4-C24 IgG1(実施例13の[23])
・V4-C26 IgG1(実施例13の[24])
・V4-C27 IgG1(実施例13の[25])
・V4-C28 IgG1(実施例13の[26])
・V4-C30 IgG1(実施例13の[27])
・V4-C31 IgG1(実施例13の[28])
・VSTB112 IgG1(VSTB112 HC(配列番号269)+VSTB112 LC(配列番号270)を含む)
・ヒトIgG1アイソタイプ対照
について解析した。
13.4 示差走査蛍光測定法による、熱安定性についての解析
異なる抗体の熱安定性を、上記の実施例3.4に記載した通りに、示差走査蛍光測定解析により評価した。
免疫組織化学における、VISTA結合性抗体の使用
抗VISTA抗体である、4M2-C12 mIgG2a(実施例5の[17])を、ヒトVISTAタンパク質を検出するために、免疫組織化学で使用される、その能力について評価した。
さらにVISTA結合性抗体が、T細胞の増殖および炎症促進性サイトカインの産生を、VISTA媒介性阻害からレスキューする能力についての解析
抗VISTA抗体を、T細胞を、VISTA媒介性抑制から解放する能力について特徴付けた。
薬理学、毒性学、および免疫毒性についての、さらなる解析
急性投与研究では、ラットに、10mg/kg、25mg/kg、100mg/kg、または250mg/kgの、4M2-C12-hIgG1(実施例2.2の[1])または4M2-C12-hIgG4(実施例15の[29])の単回投与を行った。
Claims (21)
- VISTAに結合し、VISTA媒介性シグナル伝達を阻害することが可能な抗原結合性分子であって、
(i)以下のCDR:
配列番号290のアミノ酸配列を有するHC-CDR1
配列番号291のアミノ酸配列を有するHC-CDR2
配列番号278のアミノ酸配列を有するHC-CDR3
を組み込んだ重鎖可変(VH)領域;および
(ii)以下のCDR:
配列番号41のアミノ酸配列を有するLC-CDR1
配列番号295のアミノ酸配列を有するLC-CDR2
配列番号43のアミノ酸配列を有するLC-CDR3
を組み込んだ軽鎖可変(VL)領域
を含む、抗原結合性分子。 - 配列番号289のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVH領域;および
配列番号297のアミノ酸配列に対する、少なくとも70%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むVL領域
を含む、請求項1に記載の抗原結合性分子。 - 以下のフレームワーク領域(FR):
配列番号63のアミノ酸配列を有するHC-FR1
配列番号292のアミノ酸配列を有するHC-FR2
配列番号293のアミノ酸配列を有するHC-FR3
配列番号281のアミノ酸配列を有するHC-FR4
を組み込んだVH領域を含む、請求項1または2に記載の抗原結合分子。 - 以下のフレームワーク領域(FR):
配列番号288のアミノ酸配列を有するLC-FR1
配列番号298のアミノ酸配列を有するLC-FR2
配列番号284のアミノ酸配列を有するLC-FR3
配列番号47のアミノ酸配列を有するLC-FR4
を組み込んだVL領域を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗原結合分子。 - IgG4の重鎖定常配列を含む、請求項1から4のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- 配列番号211の軽鎖定常配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗原結合分子。
- (i)請求項1から6のいずれか一項に記載の抗原結合性分子、および(ii)VISTA以外の抗原に結合することが可能な抗原結合性分子を含む、抗原結合性分子。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子を含む、キメラ抗原受容体(CAR)。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子、もしくは請求項8に記載のCARをコードする、1つの核酸または複数の核酸。
- 請求項9に記載の1つの核酸または複数の核酸を含む、1つの発現ベクターまたは複数の発現ベクター。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子、請求項8に記載のCAR、請求項9に記載の1つの核酸もしくは複数の核酸、または請求項10に記載の1つの発現ベクターもしくは複数の発現ベクターを含む、細胞。
- 請求項9に記載の1つの核酸もしくは複数の核酸、または請求項10に記載の1つの発現ベクターもしくは複数の発現ベクターを含む細胞を、抗原結合性分子もしくはCARの、核酸(複数可)または発現ベクター(複数可)からの発現に適する条件下で培養するステップを含む方法。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子、請求項8に記載のCAR、請求項9に記載の1つの核酸もしくは複数の核酸、請求項10に記載の1つの発現ベクターもしくは複数の発現ベクター、または請求項11に記載の細胞を含む、組成物。
- VISTA以外の免疫チェックポイント分子により媒介されるシグナル伝達を阻害することが可能な薬剤をさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- がんまたは感染性疾患を処置するまたは防止する方法における使用のための医薬の製造における、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子、請求項8に記載のCAR、請求項9に記載の1つの核酸もしくは複数の核酸、請求項10に記載の1つの発現ベクターもしくは複数の発現ベクター、請求項11に記載の細胞、または請求項13もしくは請求項14に記載の組成物の使用。
- がんが、VISTAを発現する細胞を含むがん、VISTAを発現する細胞の浸潤を含むがん、VISTAを発現するがん細胞を含むがん、血液がん、白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、中皮腫、充実性腫瘍、肺がん、非小細胞肺癌、胃がん、胃癌、結腸直腸がん、結腸直腸癌、結腸直腸腺癌、子宮がん、子宮体内膜癌、乳がん、トリプルネガティブ浸潤性乳癌、肝がん、肝細胞癌、膵がん、膵管腺癌、甲状腺がん、胸腺腫、皮膚がん、黒色腫、皮膚黒色腫、腎がん、腎細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部がん、頭頸部扁平上皮がん(SCCHN)、卵巣がん、卵巣癌、卵巣漿液性嚢胞腺癌、前立腺がん、および/または前立腺腺癌から選択される、請求項15に記載の使用。
- 方法が、VISTA以外の免疫チェックポイント阻害剤により媒介されるシグナル伝達を阻害することが可能な薬剤の投与をさらに含む、請求項15または請求項16に記載の使用。
- VISTAに結合した、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子を含むin vitro複合体。
- VISTAを含有するか、またはこれを含有することが疑われる試料を、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子とin vitroにおいて接触させるステップと、抗原結合性分子の、VISTAとの複合体の形成を検出するステップとを含む、VISTAを検出するための方法。
- 対象を、VISTAターゲティング剤による処置のために選択または層別化するための組成物であって、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子を含む、前記組成物。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の抗原結合性分子を含む、in vitroにおける診断または予後診断剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022076578A JP7545438B2 (ja) | 2018-03-29 | 2022-05-06 | Vista抗原結合性分子 |
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2018/058258 WO2019185163A1 (en) | 2018-03-29 | 2018-03-29 | Vista antigen-binding molecules |
EPPCT/EP2018/058258 | 2018-03-29 | ||
GB1814562.3 | 2018-09-07 | ||
GBGB1814562.3A GB201814562D0 (en) | 2018-09-07 | 2018-09-07 | Vista antigen-binding molecules |
US16/180,949 US20190300610A1 (en) | 2018-03-29 | 2018-11-05 | Vista antigen-binding molecules |
US16/180,949 | 2018-11-05 | ||
PCT/EP2019/058036 WO2019185879A1 (en) | 2018-03-29 | 2019-03-29 | Vista antigen-binding molecules |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022076578A Division JP7545438B2 (ja) | 2018-03-29 | 2022-05-06 | Vista抗原結合性分子 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021511818A JP2021511818A (ja) | 2021-05-13 |
JP7118332B2 true JP7118332B2 (ja) | 2022-08-16 |
Family
ID=68056817
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2020552406A Active JP7118332B2 (ja) | 2018-03-29 | 2019-03-29 | Vista抗原結合性分子 |
JP2022076578A Active JP7545438B2 (ja) | 2018-03-29 | 2022-05-06 | Vista抗原結合性分子 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022076578A Active JP7545438B2 (ja) | 2018-03-29 | 2022-05-06 | Vista抗原結合性分子 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20190300610A1 (ja) |
EP (2) | EP3645570B1 (ja) |
JP (2) | JP7118332B2 (ja) |
KR (2) | KR20240015156A (ja) |
CN (2) | CN114507285A (ja) |
AU (1) | AU2019240906A1 (ja) |
CA (1) | CA3095417A1 (ja) |
DK (1) | DK3645570T3 (ja) |
ES (1) | ES2869549T3 (ja) |
PL (1) | PL3645570T3 (ja) |
PT (1) | PT3645570T (ja) |
SG (1) | SG11202009515RA (ja) |
TW (1) | TWI828673B (ja) |
WO (1) | WO2019185879A1 (ja) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3998285A1 (en) | 2016-03-25 | 2022-05-18 | Biomunex Pharmaceuticals | Binding molecules to cd38 and pd-l1 |
JP7258556B2 (ja) * | 2016-04-28 | 2023-04-17 | ビオミューネクス・ファルマシューティカル | Egfr及びher2をターゲティングする二重特異性抗体 |
KR20230132603A (ko) | 2017-01-11 | 2023-09-15 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Psgl-1 길항제 및 그의 용도 |
CN110740749A (zh) | 2017-03-14 | 2020-01-31 | 戊瑞治疗有限公司 | 在酸性pH下与VISTA结合的抗体 |
JP7432365B2 (ja) | 2017-03-27 | 2024-02-16 | ビオミューネクス・ファルマシューティカル | 安定な多重特異性抗体 |
GB201814562D0 (en) | 2018-09-07 | 2018-10-24 | Hummingbird Bioscience Pte Ltd | Vista antigen-binding molecules |
CA3104536A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic ph |
GB201913079D0 (en) | 2019-09-11 | 2019-10-23 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte Ltd | Treatment and prevention of cancer using her3 antigen-binding molecules |
KR20230118864A (ko) * | 2020-11-23 | 2023-08-14 | 스카우트 바이오, 인코포레이티드 | 항원 결합 분자 및 이의 용도 |
GB202108446D0 (en) | 2021-06-14 | 2021-07-28 | Hummingbird Bioscience Holdings Pte Ltd | Cells expressing VISTA antigen-binding molecules |
TW202328196A (zh) * | 2021-09-16 | 2023-07-16 | 新加坡商蜂鳥生物科技私人有限公司 | 使用vista抗原結合分子的癌症之治療及預防 |
WO2023046979A1 (en) | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Hummingbird Bioscience Pte. Ltd. | Treatment and prevention of cancer using vista antigen-binding molecules |
WO2024062073A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Hummingbird Bioscience Pte. Ltd. | Treatment and prevention of cancer using vista antigen-binding molecules |
CN116819103B (zh) * | 2023-08-28 | 2023-11-07 | 成都大熊猫繁育研究基地 | 一种大熊猫tsh酶联免疫检测方法及单克隆抗体 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014039983A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | The Trustees Of Dartmouth College | Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer |
WO2015097536A2 (en) | 2013-12-24 | 2015-07-02 | Janssen Pharmaceutical Nv | Anti-vista antibodies and fragments |
WO2017137830A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-vista (b7h5) antibodies |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
US20050266008A1 (en) * | 2004-03-29 | 2005-12-01 | Medarex, Inc. | Human anti-IRTA-5 antibodies |
CA3079122A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Trustees Of Dartmouth College | Vista regulatory t cell mediator protein, vista binding agents and use thereof |
AU2012266487B2 (en) | 2011-06-06 | 2016-12-08 | Novo Nordisk A/S | Therapeutic antibodies |
FI3421486T3 (fi) * | 2012-06-22 | 2023-12-15 | Dartmouth College | Uusia vista-ig-rakenteita ja vista-ig:n käyttö autoimmuuni-, allergia- ja tulehdushäiriöiden hoitamiseksi |
RU2015140915A (ru) | 2013-02-26 | 2017-04-03 | Роше Гликарт Аг | Биспецифические антигенсвязывающие молекулы, активирующие т-клетки |
NZ714765A (en) * | 2013-06-06 | 2021-12-24 | Pf Medicament | Anti-c10orf54 antibodies and uses thereof |
JP6997619B2 (ja) * | 2014-06-11 | 2022-01-17 | キャシー・エイ・グリーン | 液性免疫の抑制または増進のための、vistaアゴニスト及びvistaアンタゴニストの使用 |
CN107148430B (zh) * | 2014-08-19 | 2021-08-27 | 默沙东公司 | 抗tigit抗体 |
CA2969730A1 (en) | 2014-12-05 | 2016-06-09 | Immunext, Inc. | Identification of vsig8 as the putative vista receptor and its use thereof to produce vista/vsig8 modulators |
AU2016303485A1 (en) | 2015-07-31 | 2018-03-01 | Tarveda Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for immunomodulation |
WO2017021911A1 (en) * | 2015-08-04 | 2017-02-09 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | Combination treatments and uses and methods thereof |
EP3448412A4 (en) * | 2016-04-15 | 2020-03-25 | Immunext Inc. | ANTI-HUMAN-VISTA ANTIBODIES AND USE THEREOF |
KR20230132603A (ko) | 2017-01-11 | 2023-09-15 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Psgl-1 길항제 및 그의 용도 |
CN110740749A (zh) * | 2017-03-14 | 2020-01-31 | 戊瑞治疗有限公司 | 在酸性pH下与VISTA结合的抗体 |
GB201814562D0 (en) * | 2018-09-07 | 2018-10-24 | Hummingbird Bioscience Pte Ltd | Vista antigen-binding molecules |
US20230192860A1 (en) * | 2019-09-19 | 2023-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies Binding to Vista at Acidic pH |
-
2018
- 2018-11-05 US US16/180,949 patent/US20190300610A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-03-29 CA CA3095417A patent/CA3095417A1/en active Pending
- 2019-03-29 JP JP2020552406A patent/JP7118332B2/ja active Active
- 2019-03-29 KR KR1020247002424A patent/KR20240015156A/ko active Application Filing
- 2019-03-29 TW TW108111311A patent/TWI828673B/zh active
- 2019-03-29 WO PCT/EP2019/058036 patent/WO2019185879A1/en unknown
- 2019-03-29 PT PT197146541T patent/PT3645570T/pt unknown
- 2019-03-29 EP EP19714654.1A patent/EP3645570B1/en active Active
- 2019-03-29 KR KR1020207031017A patent/KR102629403B1/ko active IP Right Grant
- 2019-03-29 PL PL19714654T patent/PL3645570T3/pl unknown
- 2019-03-29 US US17/042,855 patent/US20210380697A1/en active Pending
- 2019-03-29 SG SG11202009515RA patent/SG11202009515RA/en unknown
- 2019-03-29 CN CN202210352325.0A patent/CN114507285A/zh active Pending
- 2019-03-29 EP EP21151388.2A patent/EP3868786A1/en active Pending
- 2019-03-29 ES ES19714654T patent/ES2869549T3/es active Active
- 2019-03-29 CN CN201980036745.4A patent/CN112513080B/zh active Active
- 2019-03-29 DK DK19714654.1T patent/DK3645570T3/da active
- 2019-03-29 AU AU2019240906A patent/AU2019240906A1/en active Pending
-
2022
- 2022-05-06 JP JP2022076578A patent/JP7545438B2/ja active Active
-
2023
- 2023-11-22 US US18/518,192 patent/US20240158538A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014039983A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | The Trustees Of Dartmouth College | Vista modulators for diagnosis and treatment of cancer |
WO2015097536A2 (en) | 2013-12-24 | 2015-07-02 | Janssen Pharmaceutical Nv | Anti-vista antibodies and fragments |
WO2017137830A1 (en) | 2016-02-12 | 2017-08-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anti-vista (b7h5) antibodies |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3868786A1 (en) | 2021-08-25 |
EP3645570B1 (en) | 2021-02-17 |
CN114507285A (zh) | 2022-05-17 |
JP2021511818A (ja) | 2021-05-13 |
SG11202009515RA (en) | 2020-10-29 |
JP2022128604A (ja) | 2022-09-02 |
CA3095417A1 (en) | 2019-10-03 |
US20210380697A1 (en) | 2021-12-09 |
WO2019185879A1 (en) | 2019-10-03 |
TW202003568A (zh) | 2020-01-16 |
AU2019240906A1 (en) | 2020-10-29 |
DK3645570T3 (da) | 2021-04-26 |
PL3645570T3 (pl) | 2021-08-02 |
PT3645570T (pt) | 2021-05-13 |
JP7545438B2 (ja) | 2024-09-04 |
KR20240015156A (ko) | 2024-02-02 |
KR20200138324A (ko) | 2020-12-09 |
US20240158538A1 (en) | 2024-05-16 |
US20190300610A1 (en) | 2019-10-03 |
CN112513080A (zh) | 2021-03-16 |
TWI828673B (zh) | 2024-01-11 |
KR102629403B1 (ko) | 2024-01-25 |
EP3645570A1 (en) | 2020-05-06 |
ES2869549T3 (es) | 2021-10-25 |
CN112513080B (zh) | 2022-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7118332B2 (ja) | Vista抗原結合性分子 | |
US11873346B2 (en) | VISTA antigen-binding molecules | |
JP7118331B2 (ja) | Her3抗原結合性分子 | |
US20220153870A1 (en) | Treatment and prevention of cancer using her3 antigen-binding molecules | |
JP2021500926A (ja) | Cd47抗原結合分子 | |
WO2019185163A1 (en) | Vista antigen-binding molecules | |
WO2023046979A1 (en) | Treatment and prevention of cancer using vista antigen-binding molecules | |
WO2024062073A1 (en) | Treatment and prevention of cancer using vista antigen-binding molecules | |
JP2024535053A (ja) | Vista抗原結合性分子を使用する、がんの処置および防止 | |
KR20240058149A (ko) | Vista 항원-결합 분자를 사용한 암의 치료 및 예방 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210212 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210212 |
|
A871 | Explanation of circumstances concerning accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A871 Effective date: 20210212 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210225 |
|
A975 | Report on accelerated examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971005 Effective date: 20210311 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220202 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220404 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20220502 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220506 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7118332 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |