JP7101354B2 - 上部消化管内菌叢改善剤 - Google Patents
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Description
本発明は、上部消化管内菌叢を改善するための上部消化管内菌叢改善剤等に関する。具体的には、上部消化管ビフィズス菌を低減させるための上部消化管内ビフィズス菌低減剤及び／又は上部消化管内プレボテラ菌を増加させるための上部消化管内プレボテラ菌増加剤に関する。
従来、内視鏡診断の進歩にも拘わらず、上腹部痛や不快感、食後の胃もたれ感、上腹部膨満感、悪心・嘔吐、心窩部痛、心窩部灼熱感等の上部消化器症状の訴えに対して、症状を説明できない所見の症例が多く見られる。このような消化器症状の訴えがありながら、内視鏡を含む一般検査により器質的疾患は見られず、症状を解明する所見が得られない状態をＦＤ（機能性ディスペプシア（functional dyspepsia）、上腹部不定愁訴、食後愁訴、心窩部痛あるいは機能性胃腸症）と称している。
これらの症状は、器質的疾患に現れないことから、その症状を見過ごされたり、誤診されたりすることがある。このため、このような不快感を伴いながらも明確な病名の診断がなされない機能性消化管障害を持っている人のＱＯＬは低下する。
これらの症状を改善する方法として、セロトニンや一酸化窒素を遊離するための薬物投与を行うことが知られている。しかし、これらの薬物投与は副作用を伴うため、副作用の伴わない方法で機能性消化管障害の予防や改善を行うことが期待されていた。
これらの症状は、器質的疾患に現れないことから、その症状を見過ごされたり、誤診されたりすることがある。このため、このような不快感を伴いながらも明確な病名の診断がなされない機能性消化管障害を持っている人のＱＯＬは低下する。
これらの症状を改善する方法として、セロトニンや一酸化窒素を遊離するための薬物投与を行うことが知られている。しかし、これらの薬物投与は副作用を伴うため、副作用の伴わない方法で機能性消化管障害の予防や改善を行うことが期待されていた。
副作用の伴わない方法で機能性消化管障害の予防や改善を行うために、これまで種々の提案がなされている。
例えば、特許文献１及び特許文献２には、グルタミン酸、５’－ヌクレオチド等を投与することで機能性消化管障害が改善したことが記載されている（各請求項１）。
例えば、特許文献１及び特許文献２には、グルタミン酸、５’－ヌクレオチド等を投与することで機能性消化管障害が改善したことが記載されている（各請求項１）。
特許文献３には、グルタミン酸とアルギニン等を有効成分として含有する機能性消化管障害予防・改善剤が記載されている。この予防・改善剤は、簡便に製造でき、低コストで安全性が高く、特に腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の機能性胃腸症（ＦＤ）や、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）などの上部消化管障害に有効であるとされている（要約）。
また、乳酸菌を用いて機能性消化管障害の予防や改善を行う技術として、例えば、特許文献４には、ヘリコバクター・ピロリ（以下、ピロリ菌と称する場合がある。）の除菌作用を有し、発酵乳飲料中のような好気条件下でも高い生残性のあるビフィドバクテリウム・ビフィダム（以下、ビフィズス菌と称する場合がある。）についての記載があり、このビフィズス菌を含有する発酵乳飲料を摂取することで、胃不定愁訴症候群を改善したことが示されている（段落００１１，００９６）。
特許文献５には、ラクトバチルス・ガセリＭＣＣ１１８３株にピロリ菌の除菌作用があることが示され、この知見を応用した胃炎の予防又は治療に用いられる抗炎症剤、抗潰瘍剤、及び胃もたれに適した飲食品についての記載がある（段落００２３，００５２）。
特許文献６には、ラクトバチルス・アシドフィルス（ラクトバチルス・ガセリ）などのラクトバチルス属乳酸菌と、ストレプトコッカス・フェーカリスなどのストレプトコッカス属乳酸菌、及びアロエを含む胃腸機能亢進剤が記載されており（請求項１，２，段落００１２）、胃腸機能亢進には胃もたれや腹部膨満感の改善も含まれていることが記載されている（段落００４３）。
すなわち、ビフィズス菌などの乳酸菌を含有する発酵乳飲料により、ピロリ菌を除菌して機能性消化管障害を改善する技術は、既に知られていた。また、ラクトバチルス・ガセリＭＣＣ１１８３株を用いてピロリ菌を除菌し、胃もたれを改善することも、既に提案されていた。さらに、ラクトバチルス属乳酸菌とストレプトコッカス属乳酸菌、及びアロエを含有する胃腸機能亢進剤により、胃もたれや腹部膨満感を改善することも、既に提案されていた。
一方、本出願人は、特許文献７に記載の通り、ピロリ菌の除菌能の高い乳酸菌であるラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株を有効成分とするピロリ菌の除菌及び／又は感染防御医薬剤について特許権を有している。本文献には、当該医薬剤が、抗胃炎剤又は抗潰瘍剤として用いられることが記載されている（請求項１，３）。
また、本出願人は、特許文献８に記載の通り、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が機能性消化管障害の予防及び／又は改善に有効であることを見いだした。
しかしながら、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が、機能性消化管障害予防及び／又は改善剤として、具体的にどのような機構で有効であるか否かは明らかではなかった。
また、本出願人は、特許文献８に記載の通り、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が機能性消化管障害の予防及び／又は改善に有効であることを見いだした。
しかしながら、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が、機能性消化管障害予防及び／又は改善剤として、具体的にどのような機構で有効であるか否かは明らかではなかった。
そこで、本発明者らは、鋭意研究し、機能性消化管障害患者の上部消化管内のうち、胃内に、健常者では存在しえないビフィズス菌が存在することを見いだし、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が上部消化管内ビフィズス菌の低減に有効であることを見いだした。
また、本発明者らは、鋭意研究し、機能性消化管障害患者の胃内において、健常者の上部消化管内（胃内）と比較して、プレボテラ菌の菌数が少ないことを見いだし、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が上部消化管内プレボテラ菌の菌数の増加に有効であることを見いだした。
また、このとき、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株による上部消化管内ビフィズス菌低減効果と、上部消化管内プレボテラ菌増加効果について研究した結果、驚くべきことに、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株によるピロリ菌の除菌とは関係ないことが見いだされた。
さらに、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株は、ピロリ菌陰性者に対しても、上部消化管内ビフィズス菌の低減と、上部消化管内プレボテラ菌の増加もできることが見いだされた。
また、本発明者らは、鋭意研究し、機能性消化管障害患者の胃内において、健常者の上部消化管内（胃内）と比較して、プレボテラ菌の菌数が少ないことを見いだし、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株が上部消化管内プレボテラ菌の菌数の増加に有効であることを見いだした。
また、このとき、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株による上部消化管内ビフィズス菌低減効果と、上部消化管内プレボテラ菌増加効果について研究した結果、驚くべきことに、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株によるピロリ菌の除菌とは関係ないことが見いだされた。
さらに、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株は、ピロリ菌陰性者に対しても、上部消化管内ビフィズス菌の低減と、上部消化管内プレボテラ菌の増加もできることが見いだされた。
すなわち、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ２７１６株は、ピロリ菌の陽性者のみならず、ピロリ菌の陰性者に対しても、上部消化管内ビフィズス菌低減効果と、上部消化管内プレボテラ菌増加効果を奏することが明らかとなった。
ビフィズス菌は通常、腸内には存在するが、胃内をはじめとする上部消化管に存在しないことが技術常識であり、ましてや器質的疾患とは無関係の機能性消化管障害患者の胃内には存在しないと考えられたことが技術常識であったが、今回は、それを覆す知見が得られた。また、さらに胃内をはじめとする上部消化管内プレボテラ菌に関しても、器質的疾患とは無関係の機能性消化管障害に罹患しても、その菌数が減少することはないと考えられたことが技術常識であったが、今回は、それを覆す知見が得られた。
ビフィズス菌は通常、腸内には存在するが、胃内をはじめとする上部消化管に存在しないことが技術常識であり、ましてや器質的疾患とは無関係の機能性消化管障害患者の胃内には存在しないと考えられたことが技術常識であったが、今回は、それを覆す知見が得られた。また、さらに胃内をはじめとする上部消化管内プレボテラ菌に関しても、器質的疾患とは無関係の機能性消化管障害に罹患しても、その菌数が減少することはないと考えられたことが技術常識であったが、今回は、それを覆す知見が得られた。
本発明は、上記の事情に鑑みなされたものであり、ピロリ菌の陽性者及び陰性者用の両方に対して、上部消化管内菌叢改善剤、具体的には上部消化管内ビフィズス菌を低減させるための上部消化管内ビフィズス菌低減剤、又は上部消化管内プレボテラ菌を増加させるための上部消化管内プレボテラ菌増加剤等の提供を目的とする。
上記目的を達成するため、本発明の上部消化管内菌叢改善剤は、ヘリコバクター・ピロリの陽性者及び陰性者用であり、乳酸菌を有効成分として含有する構成となっている。
また、本発明は、乳酸菌として、ラクトバチルス属乳酸菌を用いることが好ましく、ラクトバチルス属乳酸菌として、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を用いることがより好ましい。
さらに、本発明は、ピロリ菌の陰性者用の上部消化管内菌叢改善剤とすることが好ましい。
また、本発明は、乳酸菌として、ラクトバチルス属乳酸菌を用いることが好ましく、ラクトバチルス属乳酸菌として、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を用いることがより好ましい。
さらに、本発明は、ピロリ菌の陰性者用の上部消化管内菌叢改善剤とすることが好ましい。
さらに、本発明は、前記乳酸菌の菌数のヒトに対する１日当たりの投与量を、２×１０７～５×１０１０個とすることが好ましく、前記乳酸菌の培養物１ｇ当たりに１０７個以上の乳酸菌を含める場合、前記乳酸菌の培養物のヒトに対する１日当たりの投与量を、５～１０００ｇとすることが好ましい。
また、本発明の上部消化管内菌叢改善剤は速効性を有し、その速効性は、摂取後４週間で上部消化管内菌叢改善効果を奏するものとなっている。
さらに、上部消化管内菌叢改善としては、例えば、上部消化管内ビフィズス菌低減、上部消化管内プレボテラ菌増加等を挙げることができる。
より具体的には、上部消化管内菌叢改善としては、例えば、胃内ビフィズス菌低減、胃内プレボテラ菌増加を挙げることができる。
また、これら本発明の上部消化管内菌叢改善剤を、飲食品、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等の機能性食品として供される構成とすることも好ましい。
また、本発明の上部消化管内菌叢改善剤は速効性を有し、その速効性は、摂取後４週間で上部消化管内菌叢改善効果を奏するものとなっている。
さらに、上部消化管内菌叢改善としては、例えば、上部消化管内ビフィズス菌低減、上部消化管内プレボテラ菌増加等を挙げることができる。
より具体的には、上部消化管内菌叢改善としては、例えば、胃内ビフィズス菌低減、胃内プレボテラ菌増加を挙げることができる。
また、これら本発明の上部消化管内菌叢改善剤を、飲食品、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等の機能性食品として供される構成とすることも好ましい。
本発明によれば、ピロリ菌の陽性者及び陰性者用の両方に対して、上部消化管内菌叢改善剤等を提供することが可能となる。
以下、本発明の好ましい実施形態について詳細に説明する。
本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤は、ピロリ菌の陽性者及び陰性者用であり、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする。
本発明の実施形態によって、一般的に食習慣があり、副作用の殆どない乳酸菌を有効成分とする上部消化管内菌叢改善剤を提供することが可能となる。例えば、本発明の実施形態によれば、ピロリ菌の陰性者に対しても、上部消化管内菌叢改善剤を提供することができる。
本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤は、ピロリ菌の陽性者及び陰性者用であり、乳酸菌を有効成分として含有することを特徴とする。
本発明の実施形態によって、一般的に食習慣があり、副作用の殆どない乳酸菌を有効成分とする上部消化管内菌叢改善剤を提供することが可能となる。例えば、本発明の実施形態によれば、ピロリ菌の陰性者に対しても、上部消化管内菌叢改善剤を提供することができる。
乳酸菌は、ヨーグルト、チーズ、バター、漬物などの発酵食品に使用されているのが一般的であり、慣れ親しんだ風味を有しているものもあり、摂取しやすい。
本発明の実施形態における乳酸菌は、糖類を資化して乳酸を生成するものであれば、その属や種や由来などは任意である。中でも、ラクトバチルス属の乳酸菌、特にラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri）が好ましく、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を好適に用いることができる。
本発明の実施形態における乳酸菌は、糖類を資化して乳酸を生成するものであれば、その属や種や由来などは任意である。中でも、ラクトバチルス属の乳酸菌、特にラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri）が好ましく、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を好適に用いることができる。
本発明の実施形態における上部消化管内菌叢とは、ヘリコバクター・ピロリを除く上部消化管内の菌を指す。本発明の実施形態において、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）の摂取により、上部消化管内ビフィズス菌を低減させること、及び／又は、上部消化管内プレボテラ菌を増加させることで、健常者の上部消化管内菌叢に近づけられることを見いだした。ビフィズス菌は通常、腸内には存在するが、胃内をはじめとする上部消化管内に存在しないことが技術常識であり、ましてや器質的疾患とは無関係の機能性消化管障害患者の胃内には存在しないと考えられたことが技術常識であり、今回は、それを覆す知見が得られた。また、さらに胃内をはじめとする上部消化管内プレボテラ菌に関しても、器質的疾患とは無関係の機能性消化管障害に罹患しても、その菌数が減少することはないと考えられたことが技術常識であり、今回は、それを覆す知見が得られた。
本発明の実施形態における機能性消化管障害とは、消化性潰瘍やガン症状のような器質的疾患が認められず、消化感、胃もたれ感、腹部膨満感、悪心・嘔吐、上腹部痛、食欲不振あるいは便通異常等の上腹部不定愁訴の続く病態を言い、消化管の器質的疾患が見られなくても、患者のＱＯＬを低下させる再現性のある消化器症状が認められる症状をいう。このような機能性消化管障害は、これまで慢性胃炎や胃炎として診断されてきた疾患であり、腹部痛、胃もたれ、胸やけ等の症状を呈することを特徴とする。また、このような機能性消化管障害は、消化管の器質的疾患が見られないため、その原因として、ストレスなどによる神経系の異常伝達、内視鏡などでは検出できない程度の微小な炎症の存在、消化管の運動機能の低下などの諸説があるが、明確にはなっていない。
なお、消化管とは、口腔から肛門までの一連の消化に携わる管腔臓器をいい、例えば、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸が挙げられる。また、上部消化管とは、咽頭、食道、胃、十二指腸をいう。
なお、消化管とは、口腔から肛門までの一連の消化に携わる管腔臓器をいい、例えば、咽頭、食道、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸が挙げられる。また、上部消化管とは、咽頭、食道、胃、十二指腸をいう。
また、本発明の実施形態では、ヒトに対して１日あたり、その有効量（摂取量）として、上部消化管内菌叢改善剤に有効成分の乳酸菌の菌数を、好ましくは２×１０７～５×１０１０個、より好ましくは５×１０７～５×１０１０個、さらに好ましくは１×１０８～５×１０１０個、もっと好ましくは５×１０８～５×１０１０個、一層好ましくは５×１０８～２×１０１０個で摂取されるように含有させることが望ましい。
上部消化管内菌叢改善剤に乳酸菌の菌数を２×１０７よりも少なく摂取されるように含有させると、ヒトの機能性消化管障害の予防及び／又は改善効果が得られ難くなり、上部消化管内菌叢改善剤に乳酸菌の菌数を５×１０１０個よりも多く摂取されるように含有させても、その効果に大きな変化が見られないためである。
上部消化管内菌叢改善剤に乳酸菌の菌数を２×１０７よりも少なく摂取されるように含有させると、ヒトの機能性消化管障害の予防及び／又は改善効果が得られ難くなり、上部消化管内菌叢改善剤に乳酸菌の菌数を５×１０１０個よりも多く摂取されるように含有させても、その効果に大きな変化が見られないためである。
また、本発明の実施形態では、ヒトに対して１日あたり、その有効量（摂取量）として、乳酸菌の培養物１ｇ当たりに１０７個以上の乳酸菌を含める場合、上部消化管内菌叢改善剤に乳酸菌の培養物を、好ましくは５～１０００ｇ、より好ましくは１０～１０００ｇ、さらに好ましくは５０～５００ｇ、もっと好ましくは７０～３００ｇ、一層好ましくは７０～２５０ｇ、特に好ましくは８０～２００ｇで摂取されるように含有させることが望ましい。ここで、本発明の実施形態において、ヒトに対して１日あたり、その有効量（摂取量）を１回で摂取してもよく、２回以上の複数回で摂取してもよい。
乳酸菌の培養物１ｇ当たりに含める乳酸菌の菌数は１０７個以上であればよく、１０７や１０８個、１０９個等であってもよい。乳酸菌の培養物１ｇ当たりに含める乳酸菌の菌数を増加させれば、上部消化管内菌叢改善剤に有効量の乳酸菌の菌数を含めつつ、乳酸菌の培養物の有効量を低減させることができ、乳酸菌の培養物をより少量摂取することで、同等のヒトの上部消化管内菌叢改善効果を得ることが可能となる。
乳酸菌の培養物１ｇ当たりに含める乳酸菌の菌数は１０７個以上であればよく、１０７や１０８個、１０９個等であってもよい。乳酸菌の培養物１ｇ当たりに含める乳酸菌の菌数を増加させれば、上部消化管内菌叢改善剤に有効量の乳酸菌の菌数を含めつつ、乳酸菌の培養物の有効量を低減させることができ、乳酸菌の培養物をより少量摂取することで、同等のヒトの上部消化管内菌叢改善効果を得ることが可能となる。
本発明の実施形態における乳酸菌の培養物は、公知の培地成分で乳酸菌を培養（増殖）させて得ることができる。また、得られた乳酸菌の培養液を遠心分離することなどにより、培養液の単位重量あたりの乳酸菌の数を高めることができる。本発明の実施形態における乳酸菌は、培養（増殖）させたばかりの状態でもよく、凍結保護剤などと混合して凍結させた状態でもよく、凍結乾燥させた状態でもよい。また、本発明の実施形態における乳酸菌は、生菌でも死菌であってもよく、好ましくは生菌である。
また、本発明の実施形態における乳酸菌が含有されている市販商品を便宜的に使用してもよい。例えば、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）の場合、株式会社明治が販売している「明治プロビオヨーグルトＬＧ２１」を便宜的に用いることができる。当該市販品は、そのまま摂取してもよく、さらに加工してもよい。本発明の実施形態における乳酸菌と、その他の摂取可能な成分を一緒に摂取する場合、その他の摂取可能な成分に制限はないが、例えば乳性成分が好適に用いられる。乳性成分とは、乳そのもの又は乳を加工した乳成分を含む組成物を意味し、例えば、生乳（牛乳など）、還元乳（粉乳、クリーム、バター）、発酵乳（ヨーグルト、チーズ）、乳調製品（ホエイ、カゼイン、乳糖、乳清ミネラル、パーミエイト）などの乳成分を含んでいる全ての成分を含み、その由来や形態は特に限定されない。
また、本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤は、速効性を有し、特に４週間で上部消化管内菌叢改善効果を奏することを特徴とする。もちろん、これは、本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤を、４週間より長く継続して摂取することを制限しているわけではなく、４週間以上継続して摂取することが好ましく、８週間以上継続して摂取することがより好ましく、１２週間以上継続して摂取することがさらに好ましく、１６週間以上継続して摂取することがもっと好ましく、２０週間以上継続して摂取することが一層好ましい。
さらに、本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤は、その摂取方法及び摂取頻度に特段の制限はない。後述する実施例では、一例として上部消化管内菌叢改善剤を毎日摂取しており、また上記実施形態において１日あたりの乳酸菌の好ましい菌数を示しているが、必ず毎日摂取しなければ本発明の実施形態による上部消化管内菌叢改善効果が認められないわけではない。その効果が認められる限り、摂取頻度を、例えば２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、７日（１週間）に１回、１０日に１回、１月に１回等、適宜調整することができる。
さらに、本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤は、その摂取方法及び摂取頻度に特段の制限はない。後述する実施例では、一例として上部消化管内菌叢改善剤を毎日摂取しており、また上記実施形態において１日あたりの乳酸菌の好ましい菌数を示しているが、必ず毎日摂取しなければ本発明の実施形態による上部消化管内菌叢改善効果が認められないわけではない。その効果が認められる限り、摂取頻度を、例えば２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、７日（１週間）に１回、１０日に１回、１月に１回等、適宜調整することができる。
本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤は、１食当たりの単位包装形態からなるものとすることができ、該単位包装あたりに有効な乳酸菌の個数を含めた形態とすることもできる。
例えば、該単位包装あたりに有効成分である乳酸菌を、２×１０７～５×１０１０個で摂取されるように含有させることが好ましく、５×１０７～５×１０１０個で摂取されるように含有させることがより好ましく、１×１０８～５×１０１０個で摂取されるように含有させることがさらに好ましく、５×１０８～５×１０１０個で摂取されるように含有させることがもっと好ましく、５×１０８～２×１０１０個で摂取されるように含有させることが一層好ましい。
また、例えば、乳酸菌の培養物１ｇ当たりに１０７個以上の乳酸菌を含める場合、単位包装あたりに有効成分である乳酸菌の培養物を５～１０００ｇで摂取されるように含有させることが好ましく、１０～１０００ｇで摂取されるように含有させることがよりに好ましく、５０～５００ｇで摂取されるように含有させることがさらに好ましく、７０～３００ｇで摂取されるように含有させることがもっと好ましく、７０～２５０ｇで摂取されるように含有させることが一層好ましく、８０～２００ｇで摂取されるように含有させることが特に好ましい。
例えば、該単位包装あたりに有効成分である乳酸菌を、２×１０７～５×１０１０個で摂取されるように含有させることが好ましく、５×１０７～５×１０１０個で摂取されるように含有させることがより好ましく、１×１０８～５×１０１０個で摂取されるように含有させることがさらに好ましく、５×１０８～５×１０１０個で摂取されるように含有させることがもっと好ましく、５×１０８～２×１０１０個で摂取されるように含有させることが一層好ましい。
また、例えば、乳酸菌の培養物１ｇ当たりに１０７個以上の乳酸菌を含める場合、単位包装あたりに有効成分である乳酸菌の培養物を５～１０００ｇで摂取されるように含有させることが好ましく、１０～１０００ｇで摂取されるように含有させることがよりに好ましく、５０～５００ｇで摂取されるように含有させることがさらに好ましく、７０～３００ｇで摂取されるように含有させることがもっと好ましく、７０～２５０ｇで摂取されるように含有させることが一層好ましく、８０～２００ｇで摂取されるように含有させることが特に好ましい。
本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤は、単位包装あたりで包装する場合に、公知の包装を使用することができる。例えば、紙、プラスチック、ガラス、ナイロン、ステンレス、アルミニウム、鉄、銅、銀、竹、など特に制限はない。ただし、乳酸菌は通性嫌気性菌であることも鑑み、空気や酸素に触れない形態とすることが好ましい。例えば、本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤の製造工程や包装工程において、酸素に触れる可能性を除去する工程を設けることが好ましく、また包装後の保存において包装内部に酸素が透過しない包装材を選択することが好ましい。
本発明の実施形態では、上部消化管内菌叢改善剤を摂取する方法は特に限定されず、経口、経管、経腸、血管注射、塗薬、座薬等の公知の摂取する形態の全部が適用でき、特に経口摂取を好適に用いることができる。
本発明の実施形態において、上部消化管内菌叢改善剤を摂取するときの上部消化管内菌叢改善剤の温度を、－３０～５０℃とすることが好ましく、－２０～４５℃とすることがより好ましく、０～４５℃とすることがさらに好ましく、０～３０℃とすることがもっと好ましく、０～２０℃とすることが一層好ましく、０～１０℃とすることが特に好ましい。
本発明の実施形態では、上部消化管内菌叢改善剤に乳酸菌以外の成分として、その他の摂取可能な成分、各種の添加物、飲食品、医薬品の原材料等を含有させてもよい。
本発明の実施形態において、上部消化管内菌叢改善剤を摂取するときの上部消化管内菌叢改善剤の温度を、－３０～５０℃とすることが好ましく、－２０～４５℃とすることがより好ましく、０～４５℃とすることがさらに好ましく、０～３０℃とすることがもっと好ましく、０～２０℃とすることが一層好ましく、０～１０℃とすることが特に好ましい。
本発明の実施形態では、上部消化管内菌叢改善剤に乳酸菌以外の成分として、その他の摂取可能な成分、各種の添加物、飲食品、医薬品の原材料等を含有させてもよい。
また、本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤を、飲食品、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等の機能性食品として供される構成とすることも好ましい。ここで、機能性食品とは、食品の機能のうちの第三次機能である体調調節機能を有する食品である。そして、健康補助食品とは、財団法人 日本健康・栄養食品協会（ＪＨＦＡ）が認定した健康食品であり、保健機能食品とは、消費者庁の所管の特定保健用食品及び栄養機能食品である。そして、飲食品は、機能性食品に該当しない飲食品も含む。さらに、本発明の実施形態に係る上部消化管内菌叢改善剤を、飽きることなく継続して摂取できるようにするために、飲料、ヨーグルト、チーズ、デザートなどにすると共に、その風味及び／又は物性をその形態に適したものに加工することなども可能である。
以下、本発明の実施形態の効果を確認するために実施した試験について詳細に説明するが、本発明は、以下の構成に限定されるものではない。
（実施例１）
ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を有効成分として含有する固形状の上部消化管内菌叢改善剤は、以下の方法で調製した。原料乳、脱脂粉乳、及び水を用いて、乳脂肪分３．０重量％、無脂乳固形分９．２重量％となるように適宜調製し、得られた混合物を通常の方法により均質化して、殺菌、冷却処理を行った。その後、株式会社明治「明治プロビオヨーグルトＬＧ２１」から分離したラクトバチルス・ブルガリカスとストレプトコッカス・サーモフィラスとラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を接種して、通常の方法で培養し、得られた培養物を実施例１（上部消化管内菌叢改善剤）とした。なお、この上部消化管内菌叢改善剤は、便宜的に有効成分を含む乳酸菌をそのまま摂取するものとしてある。
この上部消化管内菌叢改善剤において、１ｇ当たりのラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）乳酸菌の菌数は、およそ１０７個であった。
ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を有効成分として含有する固形状の上部消化管内菌叢改善剤は、以下の方法で調製した。原料乳、脱脂粉乳、及び水を用いて、乳脂肪分３．０重量％、無脂乳固形分９．２重量％となるように適宜調製し、得られた混合物を通常の方法により均質化して、殺菌、冷却処理を行った。その後、株式会社明治「明治プロビオヨーグルトＬＧ２１」から分離したラクトバチルス・ブルガリカスとストレプトコッカス・サーモフィラスとラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を接種して、通常の方法で培養し、得られた培養物を実施例１（上部消化管内菌叢改善剤）とした。なお、この上部消化管内菌叢改善剤は、便宜的に有効成分を含む乳酸菌をそのまま摂取するものとしてある。
この上部消化管内菌叢改善剤において、１ｇ当たりのラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）乳酸菌の菌数は、およそ１０７個であった。
（試験方法１）
実施例１の上部消化管内菌叢改善剤（以下、これを試験試料と称する場合がある。）を使用し、介入試験を実施した。
具体的には、器質的疾患がないピロリ菌陰性の機能性消化管障害を有する患者２４名を対象とした。また、コントロールとして、器質的疾患がなく、ピロリ菌陰性の健常者２１名を対象とした。
そして、上記の機能性消化管障害を有する患者２４名には上部消化管内菌叢改善剤をそれぞれ1日１１８gずつ１２週間連続で摂取させた。
さらに、上記の機能性消化管障害を有する患者２４名の胃液を、上部消化管内菌叢改善剤の摂取前、及び１２週間連続で摂取させた後に、ナソ－ガストリックチューブ（naso-gastric tube）を通じて、一晩経過した状態で胃から直接に摂取した。同様に、上記の健常者２１名の胃液も、ナソ－ガストリックチューブ（naso-gastric tube）を通じて、一晩経過した状態で胃から直接に摂取した。
実施例１の上部消化管内菌叢改善剤（以下、これを試験試料と称する場合がある。）を使用し、介入試験を実施した。
具体的には、器質的疾患がないピロリ菌陰性の機能性消化管障害を有する患者２４名を対象とした。また、コントロールとして、器質的疾患がなく、ピロリ菌陰性の健常者２１名を対象とした。
そして、上記の機能性消化管障害を有する患者２４名には上部消化管内菌叢改善剤をそれぞれ1日１１８gずつ１２週間連続で摂取させた。
さらに、上記の機能性消化管障害を有する患者２４名の胃液を、上部消化管内菌叢改善剤の摂取前、及び１２週間連続で摂取させた後に、ナソ－ガストリックチューブ（naso-gastric tube）を通じて、一晩経過した状態で胃から直接に摂取した。同様に、上記の健常者２１名の胃液も、ナソ－ガストリックチューブ（naso-gastric tube）を通じて、一晩経過した状態で胃から直接に摂取した。
（胃液内菌叢の特定）
得られた胃液から細菌のＤＮＡをUltra Clean Soil DNA Isolation Kit（Mo Bio Laboratories、Carlsbad、CA）での定法に従い、抽出した。抽出した細菌のＤＮＡをＰＣＲ法により増幅し、ビフィズス菌、乳酸桿菌、プレボテラ菌、クロストリジウム属クラスターＩＶ、クロストリジウム属サブクラスターＸＩＶａ、クロストリジウム属クラスターＩＸ、クロストリジウム属クラスターＸＩ、クロストリジウム属クラスターＸＶＩＩＩ、その他細菌の割合を特定した。
得られた胃液から細菌のＤＮＡをUltra Clean Soil DNA Isolation Kit（Mo Bio Laboratories、Carlsbad、CA）での定法に従い、抽出した。抽出した細菌のＤＮＡをＰＣＲ法により増幅し、ビフィズス菌、乳酸桿菌、プレボテラ菌、クロストリジウム属クラスターＩＶ、クロストリジウム属サブクラスターＸＩＶａ、クロストリジウム属クラスターＩＸ、クロストリジウム属クラスターＸＩ、クロストリジウム属クラスターＸＶＩＩＩ、その他細菌の割合を特定した。
（胃液内のビフィズス菌）
上記の方法において、胃液内のビフィズス菌の割合を特定したところ、上記の健常者では０．０％（ｎ＝２１）であったのに対し、上記の機能性消化管障害を有する患者では、上部消化管内菌叢改善剤の摂取前では２．５％（ｎ＝２４）であり、上部消化管内菌叢改善剤の摂取後では０．４％（ｎ＝２４）であった。
「健常者の胃液内のビフィズス菌の割合（ｎ＝２１）」と「上記患者の上部消化管内菌叢改善剤の摂取前のビフィズス菌の割合（ｎ＝２４）」との間で有意差検定を行ったところ、Ｐ値は０．００１未満であり、有意差ありと判定した。
また、「健常者の胃液内のビフィズス菌の割合（ｎ＝２１）」と「上記患者の上部消化管内菌叢改善剤の摂取後のビフィズス菌の割合（ｎ＝２４）」との間で有意差検定を行ったところ、Ｐ値は０．００３であり、有意差ありと判定した。
以上より、機能性消化管障害を有する患者の胃液には、健常者では存在しないビフィズス菌が存在することが明らかとなった。また、機能性消化管障害を有する患者に対し、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）乳酸菌入りのヨーグルト、すなわち実施例１を１２週間継続的に摂取することで、胃内のビフィズス菌を低下させ、健常者に近い状態にできることが明らかとなった。
上記の方法において、胃液内のビフィズス菌の割合を特定したところ、上記の健常者では０．０％（ｎ＝２１）であったのに対し、上記の機能性消化管障害を有する患者では、上部消化管内菌叢改善剤の摂取前では２．５％（ｎ＝２４）であり、上部消化管内菌叢改善剤の摂取後では０．４％（ｎ＝２４）であった。
「健常者の胃液内のビフィズス菌の割合（ｎ＝２１）」と「上記患者の上部消化管内菌叢改善剤の摂取前のビフィズス菌の割合（ｎ＝２４）」との間で有意差検定を行ったところ、Ｐ値は０．００１未満であり、有意差ありと判定した。
また、「健常者の胃液内のビフィズス菌の割合（ｎ＝２１）」と「上記患者の上部消化管内菌叢改善剤の摂取後のビフィズス菌の割合（ｎ＝２４）」との間で有意差検定を行ったところ、Ｐ値は０．００３であり、有意差ありと判定した。
以上より、機能性消化管障害を有する患者の胃液には、健常者では存在しないビフィズス菌が存在することが明らかとなった。また、機能性消化管障害を有する患者に対し、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）乳酸菌入りのヨーグルト、すなわち実施例１を１２週間継続的に摂取することで、胃内のビフィズス菌を低下させ、健常者に近い状態にできることが明らかとなった。
（胃液内のプレボテラ菌）
上記の方法において、胃液内のプレボテラ菌の割合を特定したところ、上記の健常者では３７．４％（ｎ＝２１）であったのに対し、上記の機能性消化管障害を有する患者では、胃内菌叢改善剤の摂取前では２８．３％（ｎ＝２４）であり、上部消化管内菌叢改善剤の摂取後では３９．８％（ｎ＝２４）であった。
「健常者の胃液内のプレボテラ菌の割合（ｎ＝２１）」と「上記患者の上部消化管内菌叢改善剤の摂取前のプレボテラ菌の割合（ｎ＝２４）」との間で有意差検定を行ったところ、Ｐ値は０．００４であり、有意差ありと判定した。
また、「健常者の胃液内のプレボテラ菌の割合（ｎ＝２１）」と「上記患者の上部消化管内菌叢改善剤の摂取後のプレボテラ菌の割合（ｎ＝２４）」との間で有意差検定を行ったところ、Ｐ値は０．００１であり、有意差ありと判定した。
以上より、機能性消化管障害を有する患者の胃液には、健常者よりもプレボテラ菌の割合が少ないことが明らかとなった。また、機能性消化管障害を有する患者に対し、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）乳酸菌入りのヨーグルト、すなわち実施例１を１２週間継続的に摂取することで、胃内のプレボテラ菌を増加させ、健常者に近い状態にできることが明らかとなった。
上記の方法において、胃液内のプレボテラ菌の割合を特定したところ、上記の健常者では３７．４％（ｎ＝２１）であったのに対し、上記の機能性消化管障害を有する患者では、胃内菌叢改善剤の摂取前では２８．３％（ｎ＝２４）であり、上部消化管内菌叢改善剤の摂取後では３９．８％（ｎ＝２４）であった。
「健常者の胃液内のプレボテラ菌の割合（ｎ＝２１）」と「上記患者の上部消化管内菌叢改善剤の摂取前のプレボテラ菌の割合（ｎ＝２４）」との間で有意差検定を行ったところ、Ｐ値は０．００４であり、有意差ありと判定した。
また、「健常者の胃液内のプレボテラ菌の割合（ｎ＝２１）」と「上記患者の上部消化管内菌叢改善剤の摂取後のプレボテラ菌の割合（ｎ＝２４）」との間で有意差検定を行ったところ、Ｐ値は０．００１であり、有意差ありと判定した。
以上より、機能性消化管障害を有する患者の胃液には、健常者よりもプレボテラ菌の割合が少ないことが明らかとなった。また、機能性消化管障害を有する患者に対し、ラクトバチルス・ガセリＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）乳酸菌入りのヨーグルト、すなわち実施例１を１２週間継続的に摂取することで、胃内のプレボテラ菌を増加させ、健常者に近い状態にできることが明らかとなった。
上記に本発明の実施形態及び／又は実施例を幾つか詳細に説明したが、当業者は、本発明の新規な教示及び効果から実質的に離れることなく、これら例示である実施形態及び／又は実施例に多くの変更を加えることが容易である。従って、これらの多くの変更は本発明の範囲に含まれる。
この明細書に記載の文献及び本願のパリ優先の基礎となる日本出願明細書の内容を全てここに援用する。
この明細書に記載の文献及び本願のパリ優先の基礎となる日本出願明細書の内容を全てここに援用する。
Claims (3)
- ヘリコバクター・ピロリの陽性者及び陰性者用であり、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を有効成分として含有することを特徴とする上部消化管内菌叢改善剤であって、
前記上部消化管内菌叢改善が胃内ビフィズス菌低減及び／又は胃内プレボテラ菌増加であり、
前記ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri） ＯＬＬ ２７１６（ＦＥＲＭ ＢＰ－６９９９）を２×１０７～５×１０１０個含む、上部消化管内菌叢改善剤 。 - ヘリコバクター・ピロリの陰性者用であることを特徴とする請求項１に記載の上部消化管内菌叢改善剤。
- 摂取後４週間で上部消化管内菌叢改善効果を奏することを特徴とする請求項１又は２に記載の上部消化管内菌叢改善剤。
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