JP7100670B2 - 非接触のスライド上流体混合 - Google Patents
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Description
[0001]本出願は、その開示が参照により全体が本明細書に組み込まれている、2017年5月26日に出願した米国仮特許出願第62/511,390号の出願日の利益を主張するものである。
[0048]逆のことが別途明確に示されない限り、1つを超えるステップまたは行為を含む本明細書において特許請求されるいかなる方法においても、方法のステップまたは行為の順序は、方法のステップまたは行為が列挙される順序に必ずしも限定されないということも理解されたい。
[0058]本明細書で使用される場合、用語「試薬」は、液体または液体組成物をスライドに添加することを伴う標本処理動作において使用される任意の液体または液体組成物を指す。試薬および処理液体の例としては、溶液、乳濁液、懸濁液、および溶媒(純物、またはそれらの混合物のいずれか)が挙げられる。これらの例および他の例は、水性または非水性であってもよい。さらなる例としては、特異結合実体の溶液または懸濁液、抗体、核酸プローブの溶液または懸濁液、および染料または染色分子の溶液または懸濁液(例えば、H&E染色溶液、Pap染色溶液など)が挙げられる。依然としてさらなる例としては、パラフィン包埋した生物標本を脱パラフィンするための溶媒および/または溶液、水性洗浄溶液、ならびに炭化水素(例えば、アルカン、イソアルカン、およびキシレンなどの芳香族化合物)が挙げられる。
[0068]デバイスおよびシステム
[0069]いかなる特定の理論にも拘束されることを望むものではないが、顕微鏡スライド上の流体の非接触のスライド上分布、補充、および/または混合は、染色品質を改善し、総アッセイ時間を低減し、より低い濃度の試薬(例えば、抗体)が必要とされることにより費用を節約し、相互汚染リスクを除去することができると考えられている。このことを念頭に、本開示の1つの態様は、スライド支持部材と、顕微鏡スライドの表面上に存在する1つまたは複数の流体が非接触で混合されるように、スライド支持部材と連通している顕微鏡スライドに弾性波を導入するための少なくとも1つの音響源とを備える、顕微鏡スライドホルダである。いくつかの実施形態において、顕微鏡スライドは、細胞および/または組織を含む生物試料を含み、弾性波を用いた混合は、試料内の細胞および/または組織を損傷することなく発生する。いくつかの実施形態において、混合は、顕微鏡スライドの表面上に存在する任意の流体の温度を実質的に増大させることなく、および/または試料の温度を増大させることなく(例えば、流体または試料の温度を10度超増大させることなく)発生する。
[00100]図3を参照すると、本開示はまた、複数の顕微鏡スライド10を保持するように構成されたスライドトレイ100を企図し、トレイ100内のそれぞれ個々の顕微鏡スライド10は、隣接するスライドに対して別々の水平位置に(しかし同じ平面内に)保持され、それぞれ個々の顕微鏡スライド10は、顕微鏡スライド上に存在する1つまたは複数の流体の非接触混合を可能にするために音響源30と連通している。いくつかの実施形態において、スライドトレイ内の各位置は、図1A~図1G、図2A~図2C、図4A~図4C、図5A~図5B、または図6のいずれかに例証されるものなど、音響源を有するスライドホルダを備え得る。実際、スライドトレイ内の各位置は、上記のように、スライド支持部材、1つまたは複数の保持部材、および少なくとも1つの音響源を備え得る。好適なスライドトレイは、任意の好適な形状を有し得、所与のスライドトレイ内に保持された顕微鏡スライドは、任意の好適な数のスライド、例えば、5以上のスライド、または10以上のスライド、または20以上のスライド、または30以上のスライドを保持するために任意の好適な様式で配置され得る。異なる形状および保持能力のスライドトレイのいくつかの例は、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第7,468,161号に開示されている。
[0102]本開示の別の態様は、本明細書に説明されるように、流体をスライドに分注するように構成された少なくとも1つの流体分注器と、非接触混合のための少なくとも1つの音響源を備えるスライドホルダまたはスライドトレイとを備えるスライド処理装置である。当然ながら、当業者は、音響源を組み込む、上記のものなどのスライドトレイが、米国特許第8,663,991号、同第8,048,373号、および同第7,468,161号、ならびに米国特許公開第2016/0282239号に記載されている染色システムおよび標本処理装置において利用され得ることを理解するものとし、これら特許各々の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
[0117]図1Aを参照すると、トランスデューサ30は、コントローラ60により制御され得る。いくつかの実施形態において、また図1Eに描写されるように、トランスデューサは、スイッチもしくはタイマ61、増幅器62、および/または信号発生器63に通信可能に連結され得る。いくつかの実施形態において、制御システムは、増幅器および信号発生器を含む印刷装置回路基板組立体(PCBA)を備える。いくつかの実施形態において、制御システムは、信号発生器による使用のための電気入力を用意する電力サブシステムを備える。いくつかの実施形態において、信号発生器は、音響源(例えば、トランスデューサ)を駆動するのに十分な振幅および周波数の発振電気信号を発生させる。いくつかの実施形態において、音響源(例えば、トランスデューサ)は、信号発生器によって供給される電気信号を音響振動に変換する。いくつかの実施形態において、制御システムは、ケーシング内に含まれる。いくつかの実施形態において、制御システムは、コンピュータ64に通信可能に連結され得る。いくつかの実施形態において、トランスデューサのための制御システムは、自動染色装置を制御するために使用されるコントローラである。
[0121]本開示の別の態様は、低周波数弾性波(例えば、細胞を損傷しない周波数、2000Hsを下回る周波数など)を顕微鏡スライドに導入することによって、顕微鏡スライドの表面上の流体を分布および/または混合する方法を提供する。いくつかの実施形態において、弾性波の導入は、顕微鏡スライドの表面上に提供された生物試料上への流体の実質的に均一な分布の形成を促進する。例えば、流体は、顕微鏡スライドの表面上の予め定められた領域に分注され得、音響源の有効化および弾性波の導入の際、この流体は、分注の最初の領域を超えて分布され得る。いくつかの実施形態において、弾性波の導入による顕微鏡スライドの表面上の流体の分布は、スライドの表面上に装填された生物試料上への流体(例えば、試薬)の補充を促進するために使用され得る。例えば、生物試料は、表面上に堆積された試薬を吸収し得(または、試薬を不均等に吸収し得)、最終的に、生物試料と接触している試薬の量は、実質的に枯渇し得る(または、試料の特定の領域または部分から枯渇する)。音響源の有効化は、生物試料への試薬の別のアリコートの分布を促進し得、このようして生物試料と接触している試薬を補充する。音響源の有効化はまた、拡散手段より速く、スライドの他の領域から生物試料への試薬の再分布を促進し得、このようして生物試料と接触している試薬を補充する。
[0136]一般的な実験プロトコル
[0137]スライド上の流体を混合するために、45mm直径のトランスデューサ(4ohm、5W、Adafruit.com製品ID=1784)を使用した。トランスデューサに電力供給するために、増幅器ICボード(Adafruit製品ID=1552、TPA2012)が必要であった。増幅器への入力は、信号発生器正弦波であり、トランスデューサへの増幅器出力は、PWM波である。増幅器IC、TPA2012D2は、図3に示される、2×2.1出力を有するステレオD級オーディオ増幅器である。ボードには、増幅器のゲインを調整するためにピンが付属しており、すべての実験は、24dBゲインで実行した。PRISMボードおよびAtlasソフトウェアを介してトランスデューサをオン/オフにするために、2つのシャットダウンピン(SDRおよびSDL)を使用した。これは、混合する時間の長さを特定し、トランスデューサオン:オフ比および期間時間長さがどのように混合に影響を与えたかを理解するという利点をもたらした。使用した信号発生器は、Agilent33512Bであった。信号発生器のチャネル1は、特定の周波数および振幅を有する正弦波を出力するために使用した。周波数は、組立体の共鳴であった。
[0142]概要
[0143]合計500μLの流体体積、フルオレセイン染料、および塩緩衝液を、混合のためにスライド上にピペットした。信号発生器は、トランスデューサを垂直に上下に作動させ、それによりスライド上の流体の混合を可能にするために、約150Hzおよび約100mVppの正弦波を発生させるように構成した。
[0146]1.スライドとSPS加熱板との連結を向上するため、15μLの液体カバースリップ(LCS)を、SPS加熱板上にピペットする。
[0148]3.ラベル側を上にして、スライドを加熱板の上に置く。スライドのラベル端をスライド整列板上の加工マークまでテープで貼り付ける。
[0150]5.トランスデューサを150Hzおよび100mVppで駆動し、スライド上で流体を混合するために信号発生器をオンにする。
[0152]結果
[0153]実験の設定パラメータは、表1に示される。
[0156]本実験の動機は、染色領域における混合の度合いを経時的に定量化することであった。流体にわたる振動波によって引き起こされるリップル、波、および、シャドーイングに起因して、画素値が干渉を含まないフレームを捕捉するためにトランスデューサをオフにすることが必要であった。
[0159]本実験の動機は、45~90mVppの異なる入力電圧でスライド上の流体内の波伝搬を視覚化して観察することであった。トランスデューサをオンにし、電圧を、45mVpp、50mVpp、55mVpp、60mVpp、および90mVppの5つの異なる入力値で連続して掃引した。電圧が増大すると、スライドにわたる定常波の面積が増大することが観察された(図9を参照されたい)。45mVppでは、定常波は、スライドの1つの角に限られたが、90mVppでは、定常波は、スライド全体にわたって存在した。50mVppでは、定常波は、垂直に最も自由に進んだスライドの端で見られた。これは、スライドが、片持ちとして機能する可能性を示唆した(片持ち設計を採用する実施形態については、本明細書内の図4を参照されたい)。
[0161]この実施形態のセットでは、試験されたスライド上の流体体積は、被覆および混合を観察するために300μLおよび100μLであった。トランスデューサ電子設定および手順は、本明細書内の実施例1に説明されるようなものであった。トランスデューサへの入力は、150Hz(共鳴)および100mVppであった。混合および被覆を観察するために使用される染料は、フルオレセインであった。染料は、スライド上の総流体体積の10%であった。
[0164]この実験セットの目的は、最も高速の混合を実証するトランスデューサの場所を定性的に決定するために、SPS加熱板に沿ったトランスデューサ位置を掃引することであった。図5Bに例証されるものなど、4つの場所を試験した。これらの実験の設定および手順は、実施例1に説明されるようなものである。混合を視覚化するために、フルオレセインを染料として使用し、合計50μLのフルオレセインを、450μLの塩緩衝液体積内に、一部分10μLで、スライドの4角および中央に分布した。
[0167]トランスデューサを用いた先の混合実験においては、トランスデューサをオンおよびオフにすることにより、それぞれ、スライド上で流体を、広げる(外側に押す)、および収縮(緩和)するようであったことが観察された。これらの実験は、この広がりおよび収縮が混合を強化する可能性があるかどうかを検討した。
Claims (46)
- スライド支持体、および前記スライド支持体と連通している少なくとも1つのトランスデューサを備える、標本を含む顕微鏡スライド上で流体を非接触で混合するためのスライドホルダであって、前記少なくとも1つのトランスデューサが、約1Hz以上約1kHz以下の範囲にわたる周波数で動作する、スライドホルダ。
- 前記少なくとも1つのトランスデューサが、前記スライド支持体の下面と連通している、請求項1に記載のスライドホルダ。
- 前記少なくとも1つのトランスデューサが、前記標本を含む顕微鏡スライドの標本端の中央に実質的に対応する領域において、前記スライド支持体に沿って位置付けられる、請求項1または2に記載のスライドホルダ。
- 少なくとも2つのトランスデューサが、前記スライド支持体と連通している、請求項1から3のいずれか一項に記載のスライドホルダ。
- 前記少なくとも2つのトランスデューサの各々が、前記少なくとも2つのトランスデューサのうちの第1のトランスデューサによって供給される第1の弾性波が、前記少なくとも2つのトランスデューサのうちの第2のトランスデューサによって供給される第2の弾性波によって相殺されないように構成される、請求項4に記載のスライドホルダ。
- 前記少なくとも2つのトランスデューサが、互いと位相がずれている、請求項5に記載のスライドホルダ。
- 前記少なくとも1つのトランスデューサの周波数が、約1Hz以上約500Hz以下の範囲にわたる、請求項1から6のいずれか一項に記載のスライドホルダ。
- 前記少なくとも1つのトランスデューサの周波数が、約50Hz以上約500Hz以下の範囲にわたる、請求項1から7のいずれか一項に記載のスライドホルダ。
- 前記少なくとも1つのトランスデューサの周波数が、約100Hz以上約200Hz以下の範囲にわたる、請求項1から8のいずれか一項に記載のスライドホルダ。
- 前記少なくとも1つのトランスデューサに供給される電力が、約40mVpp以上約350mVpp以下の範囲にわたる、請求項1から9のいずれか一項に記載のスライドホルダ。
- 前記スライド支持体が、前記標本を含む顕微鏡スライドの裏面の少なくとも一部分を支持するように構成された支持面を有し、前記裏面が、標本を含む面の反対側である、請求項1から10のいずれか一項に記載のスライドホルダ。
- 前記スライド支持体が、加熱素子をさらに備える、請求項11に記載のスライドホルダ。
- 前記少なくとも1つのトランスデューサと電気通信しているコントローラをさらに備える、請求項1から12のいずれか一項に記載のスライドホルダ。
- 前記コントローラが、増幅器および信号発生器を含む、請求項13に記載のスライドホルダ。
- スライド支持体と、顕微鏡スライドの表面上に存在する1つまたは複数の流体が非接触で混合されるように前記顕微鏡スライドに低周波数振動を導入するための少なくとも1つの音響源とを備え、前記低周波数振動が、約1Hz以上約1Khz以下の範囲にわたる周波数を有する、スライドホルダ。
- 前記低周波数振動が弾性波である、請求項15に記載のスライドホルダ。
- 前記低周波数振動を導入するための前記音響源が、機械トランスデューサ、圧電トランスデューサ、および表面弾性波デバイスからなる群から選択される、請求項15または16に記載のスライドホルダ。
- 請求項1から17のいずれか一項に記載のスライドホルダを複数備えるトレイであって、前記複数のスライドホルダの各スライドホルダが、実質的に水平および同一平面上の離間した位置に位置付けられる、トレイ。
- 標本を含むスライドを処理する方法であって、(i)前記標本を含むスライド上の試料を第1の試薬と接触させるステップと、(ii)前記標本を含むスライドに低周波数弾性波を導入することによって、前記標本を含むに前記第1の試薬を均一に分布するステップとを含み、前記低周波数弾性波が、約1Hz以上約1Khz以下の範囲にわたる周波数を有する、方法。
- 前記低周波数弾性波が、前記標本を含むスライドと連通している少なくとも1つのトランスデューサによって生成される、請求項19に記載の方法。
- 前記第1の試薬が、前記標本を含むスライド上に存在する既存の流体に分注され、前記少なくとも1つのトランスデューサによって生成された前記弾性波が、前記既存の流体内の前記第1の試薬を均一に混合する、請求項20に記載の方法。
- 前記既存の流体が緩衝液である、請求項21に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのトランスデューサが、約1Hz以上約500Hz以下の範囲にわたる周波数で動作するように構成される、請求項20に記載の方法。
- 前記周波数が、約50Hz以上約500Hz以下の範囲にわたる、請求項23に記載の方法。
- 前記周波数が、約100Hz以上約200Hz以下の範囲にわたる、請求項23に記載の方法。
- 弾性波が、約1秒以上約120秒以下の範囲にわたる時間間隔の間、前記試料に導入される、請求項19から25のいずれか一項に記載の方法。
- 前記時間間隔が、約1秒以上約60秒以下の範囲にわたる、請求項26に記載の方法。
- 前記時間間隔が、約1秒以上約30秒以下の範囲にわたる、請求項26に記載の方法。
- 前記時間間隔が、約2秒以上約15秒以下の範囲にわたる、請求項26に記載の方法。
- 前記標本を含むスライドの底面が、基板と少なくとも部分的に接触しており、前記少なくとも1つのトランスデューサが、前記基板に結合されている、請求項20に記載の方法。
- 前記第1の試薬が、前記試料内の第1の標的に特有の第1の検出プローブである、請求項21に記載の方法。
- 前記第1の検出プローブの検出を促進するために、前記試料を第1の検出試薬と接触させるステップをさらに含む、請求項31に記載の方法。
- 前記試料を第2の標的に特有の第2の検出プローブと接触させるステップをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記第2の検出プローブが、前記第1の検出プローブと同時に導入され、前記少なくとも1つのトランスデューサが、前記第1の検出プローブおよび前記第2の検出プローブを混合する、請求項33に記載の方法。
- 前記第1の検出プローブおよび前記第2の検出プローブが、抗体である、請求項33に記載の方法。
- 試料を染色する方法であって、(a)試料を含む顕微鏡スライド上に存在する流体だまりに試薬を分注するステップと、(b)低周波数弾性波を前記スライドに導入することによって、前記試薬を前記流体だまりに非接触で分注するステップとを含み、前記試薬を分注するステップが、前記試料内の細胞または組織を損傷することなく発生し、前記低周波数弾性波が、約1Hz以上約1Khz以下の範囲にわたる周波数を有する、方法。
- 前記試薬が、前記低周波数弾性波を導入した後約30秒以内に前記流体だまり内に実質的に均一に分注される、請求項36に記載の方法。
- 前記低周波数弾性波を導入するための音響源が、機械トランスデューサ、圧電トランスデューサ、および表面弾性波デバイスからなる群から選択される、請求項36または37に記載の方法。
- 前記音響源が、約100Hz以上約200Hz以下の範囲にわたる周波数で動作する、請求項38に記載の方法。
- 前記試薬が、特異結合部位である、請求項36から39のいずれか一項に記載の方法。
- 前記特異結合部位が、抗体を含む、請求項40に記載の方法。
- 第2の試薬を前記流体だまりに分注するステップをさらに含む、請求項40に記載の方法。
- 1つまたは複数の、請求項1に記載のスライドホルダと、標本を含む顕微鏡スライドの標本を含む表面に1つまたは複数の流体を導入することができる少なくとも1つの分注器とを備える、染色装置。
- 前記標本を含む顕微鏡スライドの表面に導入された前記1つまたは複数の流体の混合を監視するためのフィードバック制御デバイスをさらに備える、請求項43に記載の染色装置。
- 前記1つまたは複数の流体を分注するステップが、前記だまりまたは試料をいかなる混合装置またはガス流とも接触させることなく発生する、請求項43または44に記載の染色装置。
- 前記標本を含む顕微鏡スライドの表面上の流体だまりに接触する能動的な混合装置をさらに備える、請求項43または44に記載の染色装置。
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