JP7089841B2

JP7089841B2 - 新規なコアシェル型ナノ粒子およびその製造方法

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Publication number: JP7089841B2
Application number: JP2016170637A
Authority: JP
Inventors: 英明新納; 信也前之園; 諒一北浦; 麻里高橋
Original assignee: Asahi Kasei Corp
Current assignee: Asahi Kasei Corp
Priority date: 2016-09-01
Filing date: 2016-09-01
Publication date: 2022-06-23
Anticipated expiration: 2036-09-01
Also published as: JP2018035406A

Description

本発明は、新規なコアシェル型ナノ粒子およびその製造方法に関する。

磁性材料からなるナノ粒子は、外部磁場によってマニピュレートできることやナノ粒子が発する磁気シグナルを利用し、磁気分離、磁気免疫診断、ＭＲＩ造影等への応用が期待されている。一方、金属ナノ粒子は、バルク金属とは異なる物理的、化学的特性を有しており、基礎・応用双方の観点から極めて重要な物質である。特に金属ナノ粒子のうち、ＡｕやＡｇなどの貴金属のナノ粒子は、局在表面プラズモン共鳴や表面増強ラマン散乱といった特異な光学的効果を発現する興味深い物質である。

近年、磁性－プラズモニック複合ナノ粒子（Magnetic-plasmonic hybrid nanoparticles）が、プラズモニックイメージングと磁性を利用したマニュピレーションを同時に行うことができる有望な材料として注目されている。非特許文献１は、磁性－プラズモニック複合ナノ粒子として、Ａｇで構成されるコアと、ＦｅＣｏで構成される磁性のシェルと、さらにその外側にＡｇで構成されるシェルを有する（Ａｇ＠ＦｅＣｏ＠Ａｇと表される。）ナノ粒子について報告する。また非特許文献２は、ＡｇＡｕ＠ＦｅＣｏ＠ＡｇＡｕ型のナノ粒子の酸化に対する耐性を、Ａｇ＠ＦｅＣｏ＠Ａｇ型のナノ粒子と比較し、報告する。

一方、金属ナノ粒子の製造方法として、金属塩の還元による方法がよく知られている。金属塩としては、ハロゲン化物や硝酸塩等が主に用いられる。前掲非特許文献２においては、ポリオール法とホットインジェクション法を組み合わせた製造方法により、ナノ粒子を合成している。ここでは、硝酸銀、オレイルアミン、オレイン酸、１，２－ヘキサデカンジオール、およびテトラエチレングリコールの混合溶液に、昇温した後、鉄（III）アセチルアセトナート、コバルト（II）アセチルアセトナート、オレイルアミン、およびトルエンの混合溶液を添加し、さらに昇温後に、硝酸銀、オレイルアミン、およびトルエンの混合溶液（ＡｇＡｕ＠ＦｅＣｏ＠ＡｇＡｕ型を合成する場合はさらに酢酸金（III）を含む。）を添加することにより、所望のナノ粒子を得たことが報告されている。

Ｓ．Ｎｉｓｈｉｍｕｒａｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃ１１６（２０１２）４５１１Ｍ．ＴａｋａｈａｓｈｉｅｔＡｌ．，２０１６ＭＲＳＳｐｒｉｎｇＭｅｅｔｉｎｇ＆ＥｘｈｉｂｉｔＪ．Ｐ．１３（Ｍａｒｃｈ２８－Ａｐｒｉｌ１，２０１６）

本発明は、飽和磁化の経時変化を抑制することが可能であり、そのため経時変化後の飽和磁化をより高く維持することが可能な、新規なナノ粒子を提供することを課題としてなされたものである。

今般、本発明者らは、新規な製造方法により、Ａｕで構成されるコアとＦｅＣｏ合金で構成されるシェルからなるナノ粒子、Ａｕ＠ＦｅＣｏナノ粒子を合成した。従来のＡｇ＠ＦｅＣｏ＠Ａｇナノ粒子においては、ＦｅＣｏで構成される中間シェルの酸化が、ＡｇコアからＦｅＣｏシェルへの電子移動によりある程度抑制されているが、実際に使用される場面を想定すると、空気中での長期間の化学的安定性が十分ではないおそれがある。この点、Ａｕ＠ＦｅＣｏナノ粒子は、ＡｕがＡｇよりも電気陰性度が大きく、そのためコアからシェルへの電子移動の度合いがより大きいことから、飽和磁化の経時的な低下が抑制可能であり、実用上、Ａｇ＠ＦｅＣｏ系よりも優れた酸化耐性を有することが期待できる。

本発明は、以下を提供する。
［１］（ａ）Ａｕを含むコアと、
（ｂ）Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つを含むシェルと、
を含むコアシェル型ナノ粒子。
［２］部分（ａ）が、Ａｕからなる、１に記載のナノ粒子。
［３］部分（ｂ）が、ＦｅおよびＣｏを含む、１または２のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［４］磁性を有する、１から３のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［５］部分（ｂ）が、Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つの金属状態のものを含む、１から４のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［６］部分（ｂ）が、Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つを含む酸化物を有する、１から５のいずれか１項に記載のナノ粒子。
［７］酢酸金（ＩＩＩ）を還元して部分（ａ）を得る工程を含む、１から６のいずれか１項に記載のナノ粒子を製造する方法。
［８］酢酸金（ＩＩＩ）を、Ｆｅ塩およびＣｏ塩の存在下で還元する、７に記載の製造方法。

本発明により、新規なコアシェル型ナノ粒子、およびその製造方法が提供される。

得られたＡｕ＠ＦｅＣｏナノ粒子のＴＥＭ画像得られたＡｕ＠ＦｅＣｏナノ粒子のＸＲＤパターン

本発明により、飽和磁化の経時変化を抑制することが可能であり、そのため経時変化後の飽和磁化をより高く維持することが可能な、新規な構造を有するコアシェル型ナノ粒子が提供される。

＜ナノ粒子＞
本発明は、下記の部分（ａ）および部分（ｂ）を含む、コアシェル型ナノ粒子を提供する。
（ａ）Ａｕを含むコア
（ｂ）Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つを含むシェル

＜部分（ａ）＞
ナノ粒子における部分（ａ）は、少なくとも金（Ａｕ）を含む。ＡｕはＡｇ（銀）より電気陰性度が大きく、そのためコアからシェルへの電子移動の度合いがより大きいことから、Ａｇ＠ＦｅＣｏ系よりも優れた酸化耐性を有すると考えられるからである。部分（ａ）は、Ａｕ以外の貴金属である、Ａｇ、白金（Ｐｔ）、パラジウム（Ｐｄ）、ロジウム（Ｒｈ）、イリジウム（Ｉｒ）、ルテニウム（Ｒｕ）、およびオスミウム（Ｏｓ）からなる群より選択される少なくとも一つ、またはＡｕおよびＡｇと同じく１１属同族元素であり、それらと性質の似た、銅（Ｃｕ）を含んでいてもよい。これらの材料は、不活性かつ安定であることから、Ａｕと同様、ナノ粒子の酸化に対する安定性を高めることができる。また、プラズモン吸収等による着色により、ナノ粒子の存在の検出や、吸光度測定による粒子濃度の定量が可能であるという利点も有する。好ましい態様において部分（ａ）は、部分（ｂ）がいずれの材料であっても、Ａｕ、またはＡｇとＡｕの合金からなる（Ａｕ単体、すなわち実質的にＡｕのみからなるか、または実質的にＡｇとＡｕの合金のみからなる）ことが好ましく、Ａｕ単体であることがより好ましい。プラズモン吸収による着色が強く、液中で濃度が低い場合であっても吸光度を測定することで、粒子濃度を決定することが容易だからである。

＜部分（ｂ）＞
ナノ粒子における部分（ｂ）は、Ｆｅ（鉄）、Ｃｏ（コバルト）、およびＮｉ（ニッケル）からなる群より選択される少なくとも１つを含む材料で構成される。

好ましい態様において部分（ｂ）は、部分（ａ）がいずれの材料であっても、ＦｅおよびＣｏを含む。その理由は、ＦｅおよびＣｏを含むと、ＦｅＣｏ合金を形成するなどして、高い飽和磁化、および高い透磁率を示すからである。一般に、ＦｅへのＣｏの添加は飽和磁化を高くすることが知られており、より好ましい態様において部分（ｂ）は、Ｆｅ_30-70とＣｏとの合金で構成され、さらに好ましい態様において部分（ｂ）はＦｅ_40-60とＣｏの合金、例えばＦｅ₅₀Ｃｏ₅₀を含む磁性材料で構成される。

部分（ｂ）は、Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つの金属状態のものを含んでもよい。これらを含んでいると、飽和磁化が大きくなる傾向にあり、好ましい。また部分（ｂ）は、Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つを含む酸化物を含んでもよい。酸化物を有していると、経時によるナノ粒子の酸化による着色や磁性等の諸物性の変化が小さくなり、実用上好ましい。特に、マグネタイト（Ｆｅ₃Ｏ₄）、マグヘマイト（γ－Ｆｅ₂Ｏ₃）ＣｏＦｅ₂Ｏ₄やＮｉＦｅ₂Ｏ₄等のフェライト類の酸化物等、酸化物が磁性を有していると、経時的に磁性が変化した場合であっても高い飽和磁化を示すため、実用上特に好ましい。Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つの金属状態のものの例は、ＦｅＣｏである。Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つの酸化物の例は、ＮｉＯ、ＮｉＯ₂等ニッケルの酸化物、ＣｏＯ、ＣｏＯ₂、ＣｏＯ₃、Ｃｏ₃Ｏ₄等コバルトの酸化物、ＦｅＯ、Ｆｅ₂Ｏ₃、Ｆｅ₃Ｏ₄、Ｆｅ₄Ｏ₅等鉄の酸化物、Ｃｏ_xＦｅ_1-xＯ、Ｃｏ_xＦｅ_2-xＯ₄、ＣｏＦｅ ₂ Ｏ ₄等コバルトと鉄の複合酸化物、Ｎｉ_xＦｅ_1-xＯ、Ｎｉ_xＦｅ_2-xＯ₄、Ｎｉ₂ＦｅＯ₄等ニッケルと鉄の複合酸化物、ＣｏＮｉ₂Ｏ₄等ニッケルとコバルトの複合酸化物、Ｃｏ_0.5Ｎｉ_0.5Ｆｅ₂Ｏ₄等ニッケル、コバルト、鉄の複合酸化物である。特に好ましい例は、ＣｏＦｅ₂Ｏ₄，Ｆｅ₃Ｏ₄である。Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つの金属状態のものが含まれることは、ＸＰＳ（Ｘ線光電子分光法）測定により確認することができ、Ｆｅ、Ｃｏ、およびＮｉからなる群より選択される少なくとも１つを含む酸化物が含まれることは、ＸＲＤ（Ｘ線回折）測定により確認することができる。

部分（ｂ）を構成する材料として、磁性材料から適宜選択すると、ナノ粒子に磁性を付与することができ、好ましい。公知の磁性材料としては、例えば、Ｆｅ単体、Ｃｏ単体、Ｎｉ単体、マグネタイト（Ｆｅ₃Ｏ₄）、マグヘマイト（γ－Ｆｅ₂Ｏ₃）等これらの酸化物、またはＦｅ、ＣｏおよびＮｉから選択される２以上の元素を含む磁性材料が挙げられる。Ｆｅ、ＣｏおよびＮｉから選択される２以上の元素を含む磁性材料としては、例えば、ＦｅＣｏ合金、ＦｅＮｉ合金、ＣｏＮｉ合金、ＦｅＣｏＮｉ合金等や、ＣｏＦｅ₂Ｏ₄、ＮｉＦｅ₂Ｏ₄等のフェライト類の酸化物等が挙げられる。

部分（ｂ）を構成する材料は、さらに他の元素を含んでいてもよい。他の元素の例は、窒素（Ｎ）もしくは炭素（Ｃ）、またはＭｇ、Ａｌ、Ｓｉ、Ｃａ、Ｚｒ、Ｔｉ、Ｈｆ、Ｚｎ、Ｍｎ、Ｂａ、Ｓｒ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ａｇ、Ｇａ、Ｓｃ、Ｖ、Ｙ、Ｎｂ、Ｐｂ、Ｃｕ、Ｉｎ、Ｓｎ、希土類元素から選ばれる少なくとも１つの非磁性金属であり得る。

＜コア、シェル、ダブルシェル＞
本発明のナノ粒子は、コアシェル型であるが、部分（ａ）がコアであり、かつ部分（ｂ）がシェルである。好ましい態様においては、ナノ粒子は、シェルの外側に第二のシェルを有するダブルシェル型であってもよい。本発明でコアシェル型というときは、特に記載した場合を除き、ダブルシェル型を含み、またシェルというときは、第二のシェル（「ダブルシェル」ともいう。）を含む。なお本発明に関し、ナノ粒子の構成を「＠」を用いて表す場合、特に記載した場合を除き、より内側のものを左側により外側のものを右側に示している。例えば「Ａｕ＠ＦｅＣｏ＠Ａｇ」は、ダブルシェル型（コア―シェル―第二のシェル型）のナノ粒子であって、Ａｕで構成されるコアと、ＦｅおよびＣｏを含む材料で構成されるシェルと、Ａｇで構成される最外側のシェル（ダブルシェル）を含む、ナノ粒子を表す。

本発明のナノ粒子におけるコアの平均粒径は、特に限定されないが、例えば１ｎｍ以上５００ｎｍ以下であり、２ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることが好ましく、４ｎｍ以上１００ｎｍ以下であることがより好ましい。また、本発明のナノ粒子における、ダブルシェル型でない場合の最外側シェル、およびダブルシェル型である場合の、内側のシェルの平均厚さも特に限定されないが、例えば０．５ｎｍ以上２５０ｎｍ以下であり、１ｎｍ以上１００ｎｍ以下であることが好ましく、２ｎｍ以上５０ｎｍ以下であることがより好ましい。さらに、本発明のナノ粒子における、ダブルシェル型である場合の最外側シェルの平均厚さも特に限定されないが、例えば０．５ｎｍ以上２０ｎｍ以下であり、０．７ｎｍ以上１０ｎｍ以下であることが好ましく、１ｎｍ以上５ｎｍ以下であることがより好ましい。

ナノ粒子全体の平均粒径もまた、特に限定されないが、ダブルシェル型でない場合であってもダブルシェル型である場合であっても、例えば３ｎｍ以上１０００ｎｍ以下であり、５ｎｍ以上５００ｎｍ以下であることが好ましく、８ｎｍ以上２００ｎｍ以下であることがより好ましい。

ナノ粒子のコアの平均粒子径およびシェルの平均厚さは、次のようにして求めることができる。エタノール等適切な溶媒で希釈したナノ粒子試料をマイクログリット上に滴下し、乾燥させてＴＥＭ観察用サンプルを作製する。その後、サンプルのＳＴＥＭ－ＨＡＡＤＦ画像を撮影する。このとき、併せて、ＥＤＸ（Energy Dispersive X-ray spectroscopy）装置等を用いて構成元素の定性分析を行うこともできる。得られたＳＴＥＭ－ＨＡＡＤＦ画像におけるナノ粒子の面積範囲を画像解析ソフトを用いて処理し、複合ナノ粒子に含まれるコアの粒径（円面積相当径）とシェルの厚みを測定して平均値を算出し、値に基づき、コアの平均粒子径およびシェルの厚さを求める。なお、試料によっては、ＴＥＭ画像から、コアシェル構造を確認できる場合がある。またナノ粒子の平均粒径は、以下のようにして測定することができる。まず、視野内に十分多数のナノ粒子を含むＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）写真を用意する。次に、このＴＥＭ写真において、複数個、好ましくは３００～５００個のナノ粒子の粒径をそれぞれ測定する。ナノ粒子の形状が真円ではない場合、長軸径を測定する。測定した粒径の平均値を算出し、これをナノ粒子の平均粒子径とする。

＜磁性＞
ナノ粒子は、磁性を有することが好ましい。ナノ粒子が強磁性、フェリ磁性、または超常磁性を有すると、磁気を利用してナノ粒子を分離・泳動することができ、またナノ粒子の存在を磁気シグナルに基づき検出することができるからである。ナノ粒子は、超常磁性を有することがより好ましい。外部磁場が存在しない場合、ナノ粒子が磁気モーメントを有さないため、ナノ粒子の凝集を抑制できるからである。ナノ粒子が強磁性、フェリ磁性、または超常磁性を有することは、ナノ粒子の磁気特性を超伝導量子干渉磁束計（ＳＱＵＩＤ）を備えた磁気特性測定装置により測定することで、確認することができる。

磁性を有する本発明のナノ粒子は、実用的な使用条件において、飽和磁化の経時変化が抑制されている。そのため経時変化した場合であっても、ナノ粒子は、従来のものより高い飽和磁化を維持することが可能である。飽和磁化の経時変化が抑制されているかどうかは、合成直後の粒子の磁化の測定を行ったナノ粒子を、実用的な条件（例えば、２５℃、相対湿度５０％の雰囲気）で、数日～数週間保存し、保存後のナノ粒子について測定された磁化の値に基づき、飽和磁化の維持率（維持率（％）＝（保存後の飽和磁化）／（合成直後の飽和磁化）×１００）を求めることにより、判断できる。維持率は、１０％以上であることが好ましく、１５％以上であることがより好ましく、２０％以上であることがさらに好ましい。

＜原子組成比＞
本発明においては、次式で表されるナノ粒子に含まれるＡｕの、Ｆｅ、ＣｏおよびＮｉに対する原子組成比、すなわち（ナノ粒子におけるＡｕ原子濃度）：（ナノ粒子におけるＦｅ、ＣｏおよびＮｉの合計の原子濃度）を、１以上９９以下：９９以下１以上の範囲とすることができる。ただし（ナノ粒子におけるＡｕ原子濃度）＋（ナノ粒子におけるＦｅ、ＣｏおよびＮｉの合計の原子濃度）＝１００である。原子組成比は、好ましくは２以上８０以下：９８以下２０以上であり、より好ましくは３以上６０以下：９７以下４０以上であり、さらに好ましくは５以上５０以下：９５以下５０以上である。

原子組成比は、対象となるナノ粒子を王水等の適切な酸に溶解し、プラズマ発光分光分析装置を用いて組成分析を行い、得られた測定値に基づき、算出できる。

本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、当該原子組成比が、上記の範囲であると、ナノ粒子表面における酸化還元等の反応活性を促進しうることを見出した。この理由は明らかではないが、部分（ａ）と部分（ｂ）のフェルミエネルギーや電気陰性度の違いから、電荷分離が促進されてナノ粒子表面物質への電子供与が起こり、酸化還元等の反応活性を促進するためであると推察される。また、原子組成比が上記の範囲であると、部分（ｂ）が磁性材料で構成される場合、磁性を十分に維持しつつ、部分（ａ）の作用により、液中でのナノ粒子の分散安定性を保つことができ、またナノ粒子の酸化に対する安定性を十分に高めることができる点でも好ましい。

当該原子組成比は、好ましくは２以上８０以下であり、より好ましくは３以上６０以下であり、さらに好ましくは５以上５０以下である。

＜ナノ粒子の製造方法＞
本発明のナノ粒子の製造方法としては特に限定されず、種々の物理的な方法（気相蒸着、レーザーアブレーション等）や、化学的方法（金属塩の還元、ゾルゲル法、ミセル、熱分解）等を用いることができる。特に好ましい製造方法の一つは、金属塩の還元を用いる方法である。

（出発原料）
本発明におけるナノ粒子の出発原料となる金属塩としては、目的とする金属イオンの各種の塩、金属のアルコキシド、有機金属錯体等の、金属の化合物を用いればよい。

Ａｕ塩（金化合物）としては、種々のものを用いることができる。例えば、塩化金（Ｉ
）、ヨウ化金（Ｉ）、シアン化金（Ｉ）、クロロカルボニル金（Ｉ）、シアン化金（Ｉ）
カリウム、シアン化金（Ｉ）ナトリウム、硫化金（Ｉ）、臭化金（ＩＩＩ）、塩化金（Ｉ
ＩＩ）、ヨウ化金（ＩＩＩ）、酢酸金（ＩＩＩ）、ジメチル（アセチルアセトナート）金（ＩＩＩ）、塩化金酸（ＩＩＩ）４水和物、塩化金酸（ＩＩＩ）３水和物、塩化金酸（ＩＩＩ）ナトリウム２水和物、塩化金酸カリウム（ＩＩＩ）、硫化金（ＩＩＩ）等を用いることができる。特に、酢酸金（ＩＩＩ）を用いることが、本発明のナノ粒子を得ることが容易であるため、生産性の観点から好ましい。本発明者らの検討によると、塩化金や塩化金酸等その他のＡｕ塩からは、本発明のナノ粒子を得ることは困難である場合が多い。なお前掲非特許文献２においては、酢酸金（ＩＩＩ）を用いてＡｇＡｕ合金＠ＦｅＣｏ＠ＡｇＡｕ合金であるナノ粒子を製造することが試みられている。

また、金原料として、金コロイドを使用することができる。金コロイドの粒径としては特に限定されないが、分散安定性の観点から２ｎｍ以上１００ｎｍ以下が好ましい。

Ａｇ塩（銀化合物）としては、種々のものを用いることができる。例えば、硫酸銀、炭酸銀、硝酸銀、酢酸銀、ヨウ化銀、過塩素酸銀、燐酸銀、安息香酸銀、テトラフルオロホウ酸銀、トリフルオロ酢酸銀、ヘキサフルオロアセチルアセトン酸銀等を用いることができる。

Ｆｅ塩（鉄化合物）としては、種々のものを用いることができる。例えば、酢酸鉄（ＩＩ）、水酸化酢酸鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）、塩化鉄（ＩＩＩ）６水和物、塩化鉄（ＩＩ）４水和物、硫酸鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩ）７水和物、硫酸鉄（ＩＩＩ）アンモニウム、臭化鉄（ＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、硫酸鉄（ＩＩＩ）９水和物、硫酸鉄（ＩＩ）水和物、硝酸鉄（ＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）、硝酸鉄（ＩＩＩ）９水和物、過塩素酸鉄（ＩＩＩ）、ピロ燐酸鉄（ＩＩＩ）、リン酸鉄（ＩＩＩ）、リン酸鉄（ＩＩ）８水和物、リン酸鉄（ＩＩＩ）ｎ水和物、クエン酸鉄（ＩＩ）、クエン酸鉄（ＩＩＩ）水和物、クエン酸鉄（ＩＩＩ）アンモニウム、シュウ酸鉄（ＩＩ）、シュウ酸鉄（ＩＩ）水和物、シュウ酸鉄（ＩＩＩ）アンモニウム３水和物、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸カリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウム３水和物、ヘキサシアノ鉄（ＩＩＩ）酸ナトリウム１０水和物、フマル酸鉄（ＩＩ）、乳酸鉄（ＩＩ）、乳酸鉄（ＩＩ）３水和物、グルコン酸鉄（ＩＩ）２水和物、鉄（ＩＩ）エトキシド、アセチルアセトン鉄（ＩＩ）、アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート）、トリスジジピバリン酸鉄（ＩＩＩ）、カルボニル鉄Ｆｅ（ＣＯ）₅、Ｆｅ₃（ＣＯ）₁₂、Ｆｅ₂（ＣＯ）₉、硫酸アンモニウム鉄（ＩＩ）６水和物、ペンタシアノニトロシル鉄（ＩＩＩ）酸ナトリウム２水和物等を用いることができる。

Ｃｏ塩（コバルト化合物）としては、種々のものを用いることができる。例えば、酢酸コバルト（ＩＩ）、酢酸コバルト（ＩＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）、塩化コバルト（ＩＩ）６水和物、塩化アンモニウムコバルト（ＩＩ）６水和物、硫酸コバルト（ＩＩ）７水和物、炭酸コバルト、臭化コバルト（ＩＩ）、臭化コバルト（ＩＩ）６水和物、ヨウ化コバルト（ＩＩ）、炭酸コバルト（ＩＩ）、硫酸コバルト（ＩＩＩ）９水和物、硫酸コバルト（ＩＩ）７水和物、硫酸コバルト（ＩＩ）アンモニウム６水和物、硝酸コバルト（ＩＩ）、硝酸コバルト（ＩＩ）６水和物、硝酸コバルト（ＩＩＩ）、硝酸コバルト（ＩＩＩ）９水和物、亜硝酸コバルト（ＩＩＩ）ナトリウム、過塩素酸コバルト（ＩＩ）、燐酸コバルト（ＩＩＩ）、シュウ酸コバルト（ＩＩ）２水和物、クエン酸コバルト（ＩＩＩ）４水和物、シュウ酸アンモニウムコバルト（ＩＩＩ）３水和物、ステアリン酸コバルト、オレイン酸コバルト、フマル酸コバルト（ＩＩ）、グルコン酸コバルト（ＩＩ）２水和物、コバルト（ＩＩ）エトキシド、アセチルアセトンコバルト（ＩＩ）（コバルト（ＩＩ）アセチルアセトナート）、アセチルアセトンコバルト（ＩＩＩ）、アセチルアセトンコバルト（ＩＩ）２水和物、トリスジピバリン酸コバルト（ＩＩＩ）、硫酸アンモニウムコバルト（ＩＩ）６水和、チオシアン酸コバルト（ＩＩ）、ヘキサアミンコバルト（ＩＩＩ）塩化物、カルボニルコバルト、ナフテン酸コバルト、ヘキサニトロコバルト（ＩＩＩ）酸ナトリウム等を用いることができる。

Ｎｉ塩（ニッケル化合物）としては、種々のものを用いることができる。例えば、酢酸ニッケル、塩化ニッケル、塩化ニッケル６水和物、塩化ニッケル４水和物、硫酸ニッケル７水和物、硫酸ニッケルアンモニウム６水和物、炭酸ニッケル、ヨウ化ニッケル、臭化ニッケル、臭化ニッケル３水和物、沃化ニッケル、硫酸ニッケル、硫酸ニッケル６水和物、硝酸ニッケル、硝酸ニッケル６水和物、過塩素酸ニッケル６水和物、燐酸ニッケル、酢酸ニッケル４水和物、シアン化ニッケルカリウム１水和物、シュウ酸ニッケル２水和物、安息香酸ニッケル、クエン酸ニッケル水和物、アンモニウムシュウ酸ニッケル３水和物、フマル酸ニッケル、グルコン酸ニッケル２水和物、アセチルアセトン酸ニッケル、アセチルアセトン酸ニッケル２水和物、ビスジジピバリン酸ニッケル、アンモニウム硫酸ニッケル６水和、ヘキサアミンニッケル塩化物、シクロへキサンブチルニッケル、２－エチルシクロへキサンニッケル、オクタン酸ニッケル、トリフルオロメタンスルホン酸ニッケル、ジ亜リン酸ニッケル６水和物等を用いることができる。

製造に際しては、金属塩の還元のために、還元作用のある種々の成分を用いることができる。例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリメチレングリコール、プロピレングリコール、テトラエチレングリコール、１，２－ヘキサデカンジオールなどの１，２－アルカンジオールの１種または２種以上を用いることができる。これらのポリオールは加熱下で熱分解して酸化される際に還元作用を示す。

ポリオールの量（２種以上用いる場合は合計の量）は、金属塩に対するモル比で０．１～１０であることが好ましい。

製造に際しては、必要により分散剤を用いてもよい。分散剤としては、アミン系、ジアミン系、エタノールアミン系、アルコキシアミン系、ジアミンアルコール系、ジアミノアルコキシ系、環状アミン系、アルキルチオール系、カルボン酸系又は高分子系分散剤から選ばれる１種又は２種以上を用いることができる。特に好ましい例は、アミン系、およびカルボン酸系である。アミン系では、例えば、オレイルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、イソブチルアミン、ジイソブチルアミン、ヘキシルアミン、Ｎ－メチルヘキシルアミン、ジ－Ｎ－オクチルアミン、トリ－Ｎ－オクチルアミン、２－エチルヘキシルアミン、ジ（２－エチルヘキシル）アミン、アリルアミン、ジアリルアミン、３－ペンチルアミン、２－オクチルアミン等を用いることができる。カルボン酸系では、例えばポリカルボン酸、ポリカルボン酸アンモニウム塩、ポリカルボン酸ナトリウム塩、オレイン酸、ラウリン酸、ステアリン酸、クエン酸等を用いることができる。

分散剤の添加量（２種以上を用いる場合は合計の添加量）は、金属塩に対するモル比で０．１～１０であることが好ましい。

本発明においては、溶媒としては、水、極性溶剤としてアルコール、ジオキサン、テトラエチレングリコール等、非極性溶剤としてｎ－ヘキサン、シクロへキサン、オクタン、デカン、ドデカン等、芳香族系溶剤としてトルエン、キシレン等、高沸点系溶剤としてジオクチルエーテル等である。

（製造条件）
本発明のナノ粒子を製造する上で、酢酸金を、Ｆｅ塩、Ｃｏ塩およびＮｉ塩からなる群より選択されるいずれか（以下、「Ｆｅ塩等」という。）と混合し、加熱還元する順序は特に限定されないが、１）室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製した後、加熱しても良いし、２）室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製し、加熱した後、酢酸金を混合しても良いし、３）酢酸金溶液を事前に加熱した後、Ｆｅ塩等を混合しても良いし、４）酢酸金溶液を事前に加熱した後、Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液を混合しても良いし、５）Ｆｅ塩等の混合溶液を調製し、加熱した後、酢酸金溶液を混合しても良いし、６）Ｆｅ塩等の混合溶液を調製し、加熱した後、Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液を混合しても良いし、７）室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製し、加熱した後、Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液を混合しても良いし、８）室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製し、加熱した後、Ｆｅ塩等を混合しても良いし、９）酢酸金溶液を事前に加熱した後、Ｆｅ塩等を混合し、さらに酢酸金を混合しても良いし、１０）Ｆｅ塩等の混合溶液を調製し、加熱した後、酢酸金溶液を混合し、さらにＦｅ塩等を混合しても良いし、１１）室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製し、加熱した後、酢酸金を混合し、さらにＦｅ塩等を混合しても良い。室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製した後に加熱すると、本発明のナノ粒子が収率よく得られるため、生産性の観点から好ましい。酢酸金の代わりに金コロイドを用いる場合、金コロイドは酢酸金と同様、Ｆｅ塩等と種々の段階で混合し、加熱することで、本発明のナノ粒子を製造することができる。また他のＡｕ塩も、酢酸金と同様、Ｆｅ塩等と種々の段階で混合し、加熱することで、本発明のナノ粒子を製造することが可能な場合がある。

Ａｇを含むナノ粒子を製造する場合、Ａｇ塩を混合し、加熱還元する順序は特に限定されないが、１）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を調製し、加熱した後、ａ）Ｆｅ塩等、もしくはｂ）Ｆｅ塩等とＡｇ塩の混合溶液、もしくはｃ）Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液、もしくはｄ）Ｆｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、２）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を調製し、加熱し、Ｆｅ塩等を混合した後、さらにａ）酢酸金、もしくはｂ）Ａｇ塩、もしくはｃ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、３）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を調製し、加熱し、Ｆｅ塩等とＡｇ塩の混合溶液を混合した後、さらにａ）酢酸金、もしくはｂ）Ａｇ塩、もしくはｃ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、４）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を調製し、加熱し、Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液を混合した後、さらにａ）酢酸金、もしくはｂ）Ａｇ塩、もしくはｃ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、５）酢酸金溶液を事前に加熱し、Ｆｅ塩等を混合した後、さらにａ）Ａｇ塩、もしくはｂ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合してもよいし、６）酢酸金溶液を事前に加熱し、Ａｇ塩を混合した後、さらにａ）Ｆｅ塩等、もしくはｂ）Ｆｅ塩等とＡｇ塩の混合溶液、もしくはｃ）Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液、もしくはｄ）Ｆｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、７）酢酸金溶液を事前に加熱し、Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液を混合した後、さらにａ）Ａｇ塩、もしくはｂ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、８）酢酸金溶液を事前に加熱し、Ｆｅ塩等とＡｇ塩の混合溶液を混合した後、さらにａ）酢酸金、もしくはｂ）Ａｇ塩、もしくはｃ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、９）酢酸金溶液を事前に加熱した後、Ｆｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合してもよいし、１０）酢酸金溶液を事前に加熱しＦｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合した後、さらにａ）酢酸金、もしくはｂ）Ａｇ塩、もしくはｃ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、１１）Ｆｅ塩等の混合溶液を調製し、加熱し、酢酸金を混合した後、さらにａ）Ａｇ塩、もしくはｂ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合してもよいし、１２）Ｆｅ塩等の混合溶液を調製し、加熱した後、酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合してもよいし、１３）Ｆｅ塩等の混合溶液を調製し、加熱し、Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液を混合した後、さらにａ）Ａｇ塩、もしくはｂ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合してもよいし、１４）Ｆｅ塩等の混合溶液を調製し、加熱した後、Ｆｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合してもよいし、１５）室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製し、加熱した後、ａ）Ａｇ塩、もしくはｂ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合してもよいし、１６）室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製し、加熱した後、Ａｇ塩を混合し、さらに酢酸金を混合してもよいし、１７）室温でＦｅ塩等と酢酸金の混合溶液を調製し、加熱し、さらに酢酸金を混合した後、Ａｇ塩を混合しても良いし、１８）Ａｇ塩溶液を事前に加熱し、酢酸金を混合した後、さらにａ）Ｆｅ塩等、もしくはｂ）Ｆｅ塩等とＡｇ塩の混合溶液、もしくはｃ）Ｆｅ塩等と酢酸金の混合溶液、もしくはｄ）Ｆｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、１９）室温でＦｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を調製した後、加熱しても良いし、２０）室温でＦｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を調製し、加熱した後、ａ）酢酸金、もしくはｂ）Ａｇ塩、もしくはｃ）酢酸金とＡｇ塩の混合溶液、もしくはｄ）Ｆｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を混合しても良いし、２１）室温でＦｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を調製し、加熱した後、酢酸金を混合し、さらにＡｇ塩を混合しても良いし、２２）室温でＦｅ塩等と酢酸金とＡｇ塩の混合溶液を調製し、加熱した後、Ａｇ塩を混合し、さらにＡｇ塩を混合しても良い。金コロイドは酢酸金と同様、Ｆｅ塩等やＡｇ塩と種々の段階で混合し、加熱することで、本発明のナノ粒子を製造することができる。また別のＡｕ塩も、酢酸金と同様、Ｆｅ塩等やＡｇ塩と種々の段階で混合し、加熱することで、本発明のナノ粒子を製造することが可能な場合がある。

本発明のナノ粒子を製造する上で、酢酸金やその他のＡｕ塩と、Ｆｅ塩等を混合する際には、それぞれを前述の溶媒に溶解した溶液を用いて混合することが好ましい。Ａｇ塩を混合する場合も同様である。Ａｕ塩、Ｆｅ塩等、Ａｇ塩いずれの溶液も、さらに前述のポリオール等還元作用を有する化合物や、アミン系等の分散剤を添加した後、混合してもよい。

典型的な合成においては、ポリオール（例えば、テトラエチレングリコールおよび１，２－ヘキサデカンジオール）、オレイルアミン、オレイン酸、Ｆｅ塩、Ｃｏ塩、酢酸金（ＩＩＩ）の混合溶液を調製して用いる。製造条件は、これに限定されるものではないが、例えば、該溶液をアルゴン雰囲気下撹拌しながら加熱し、８０～１２０℃に数分～数十分間保持することにより、酢酸金（ＩＩＩ）を、Ｆｅ塩およびＣｏ塩の存在下で還元してコア部を形成させることができる。次いで、シェルを形成させるため反応混合物の温度を２５０～３３０℃に上昇させ、数分～数十分間保持する。その後、加熱をやめ、系を時間をかけて降温する。

降温後の反応溶液をアセトンで希釈し、遠心分離機により、ナノ粒子を沈殿させることができる遠心加速度で遠心分離を行う。遠心分離後、上澄みを捨て、沈殿したナノ粒子にヘキサンを加え、超音波で分散させた後、再度アセトンで希釈し、遠心分離し、上澄みを捨て、得られた沈殿を真空乾燥することにより、Ａｕ＠ＦｅＣｏナノ粒子が得られる。このようにして得られたナノ粒子は、１，２－ヘキサデカンジオールやテトラエチレングリコールの還元作用により、金属状態のＡｕ、Ｆｅ、Ｃｏを有している。得られた乾燥粒子は、水分散性を向上する分散剤等により修飾することで、水等の適当な分散媒中に再分散させることができる。

得られたナノ粒子の平均サイズおよびサイズ分布は、ＴＥＭにより決定することができる。また、ナノ粒子の化学的組成はＩＣＰ－ＯＥＳ、ＥＤＳおよびＸＰＳを用いて分析することができる。また、ナノ粒子の磁性特性におけるエイジングの効果は、ＳＱＵＩＤ磁性メータ―を用いて解析することができる。

なお得られたナノ粒子の濃度（粒子数／ｍＬ、またはμｇ／ｍＬ等を単位とすることができる。）は、ナノ粒子を含む液の光学濃度（ＯＤ、吸収度合を対数で表示したもの。）または吸光度のピークが液中のナノ粒子の濃度に直線的に相関することを利用して、各サイズの粒子に応じてあらかじめ求めた係数を用いて計算することができる。

＜ナノ粒子の用途＞
本発明のナノ粒子は、様々な用途にもちいることができる。本発明のナノ粒子は、磁性－プラズモニック複合ナノ粒子とすることができ、特にライフサイエンス分野において、物質の分離・精製、病気の検査、診断、イメージング、温熱療法、ドラッグデリバリー等への適用が期待できる。

以下に実施例による本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲は、これらの実施例に限定されるものではない。

［Ｘ線回折（ＸＲＤ）測定］
ナノ粒子を真空乾燥し、株式会社リガク製Ｘ線回折装置ＭｉｎｉＦｌｅｘ６００を使用し、Ｘ線源はＣｕＫαを利用して、Ｘ線回折（ＸＲＤ）の測定を行った。測定範囲は２θ＝２０°～９０°とした。得られたピークの結晶相への帰属には、Ａｕ相としてはＰＤＦカード番号００－００４－０７８４のデータを、Ｃｏ₅₀Ｆｅ₅₀相としてはＰＤＦカード番号００－０４９－１５６７のデータを、ＣｏＦｅ₂Ｏ₄相としてはＰＤＦカード番号００－０２２－１０８６のデータを、Ｆｅ₃Ｏ₄相としてはＰＤＦカード番号００－０１９－０６２９のデータを用いた（粉末回折データベースＰＤＦ－２、販売元：株式会社ライトストーン）。

［透過電子顕微鏡（ＴＥＭ）観察］
試料をヘキサンで希釈して、マイクログリット上に滴下後乾燥してＴＥＭ観察用サンプルとし、株式会社日立ハイテクノロジーズ製透過電子顕微鏡Ｈ－７６５０によりＴＥＭ観察を行った。

［磁性測定］
合成直後のナノ粒子を真空乾燥し、カンタム・デザイン社製の磁気特性測定装置ＭＰＭＳにより温度３００Ｋで、磁場－５０～５０（ｋＯｅ）の範囲で磁化の測定を行ない、飽和磁化を表１の合成直後の欄に記載した。また、測定後のナノ粒子を２５℃相対湿度５０％の雰囲気で２１日保持後、温度３００Ｋで、磁場－５０～５０（ｋＯｅ）の範囲で磁化の測定を行ない、飽和磁化を表１の２１日後の欄に記載した。

また、２１日間の飽和磁化の維持率を、下式により求め、表１の２１日後の維持率の欄に記載した。
維持率（％）＝（２１日後の飽和磁化）／（合成直後の飽和磁化）×１００

［実施例］
Ａｕ＠ＦｅＣｏナノ粒子の合成：
５０ｍＬ三つ口フラスコを使用し、０．０７０６ｇの鉄（III）アセチルアセトナート（Ｆｅ（ａｃａｃ）₃）と、０．０５１４ｇのコバルト（II）アセチルアセトナート（Ｃｏ（ａｃａｃ）₂）と、０．０１８７ｇの酢酸金（III）、０．１２９ｇの１，２－ヘキサデカンジオール、２．１５ｍＬのオレイルアミン、１．２８ｍＬのオレイン酸、５ｍＬのテトラエチレングリコールの混合溶液を、アルゴン雰囲気に置換後、撹拌しながら加熱して、１００℃１０分保持した。

その後、２９０℃まで加熱し、１５分間保持した後、加熱をやめて、室温まで自然冷却した。

反応溶液を２本の５０ｍＬ遠沈管（１）に均等に取り分け、そこヘアセトンを全量が４５ｍＬとなるようにそれぞれに加えた。そして遠心分離機により、２０℃で遠心加速度３７６０（×ｇ）で５分間遠心分離を行った。遠心分離後、上澄みを捨て、ヘキサンを４００μＬずつそれぞれの遠沈管（１）へ加え、沈殿した粒子を超音波で分散させた後、新しい４本の遠沈管（２）ヘ２本の遠沈管（１）からそれぞれ２００μＬの粒子分散液を分注した。これら４本の遠沈管（２）に対してアセトンを全量が４５ｍＬとなるまで加え、遠心分離機により、２０℃で遠心加速度３７６０（×ｇ）で５分間遠心分離を行った。最後に上澄みを捨て、得られた沈殿を真空乾燥機し、Ａｕ＠ＦｅＣｏナノ粒子を得た。

得られたナノ粒子のＴＥＭ画像、およびＸＲＤパターンを図１、および図２に示す。これらの結果から、得られたナノ粒子は、明確なコア―シェル構造を有すること、および結晶構造としてＡｕ相とＦｅ₅₀Ｃｏ₅₀相の他に、酸化物相としてＣｏＦｅ₂Ｏ₄およびＦｅ₃Ｏ₄に帰属される相を有していることが分かった。

また合成直後の飽和磁化、２１日保持後の飽和磁化と維持率を表１に示す。

［比較例］
Ａｇ＠ＦｅＣｏ＠Ａｇナノ粒子の合成：
５０ｍＬ三つ口フラスコを使用し、０．０１７０ｇのＡｇＮＯ₃、０．２５８ｇの１，２－ヘキサデカンジオール、２．６８ｇのオレイルアミン、２．２６ｇのオレイン酸、１０ｍＬのテトラエチレングリコールの混合溶液を、アルゴン雰囲気に置換後、撹拌しながら加熱して、１００℃１０分保持した。

その後、１７０℃まで加熱し、０．０５１４ｇのコバルト（II）アセチルアセトナート（Ｃｏ（ａｃａｃ）₂）と、０．０７０６ｇの鉄（III）アセチルアセトナート（Ｆｅ（ａｃａｃ）₃）と、２ｍＬのオレイルアミンおよび２ｍＬのトルエンからなる混合溶液をゆっくり添加した。

続いて、温度を更に２５０℃まで上げ、０．０１７０ｇのＡｇＮＯ₃と、１ｍＬのオレイルアミンと、１ｍＬのトルエンからなる混合溶液を素早く添加した。添加後、温度を２３０℃まで１０分かけて降温し、その後は加熱をやめ、室温まで自然冷却した。

反応溶液を２本の５０ｍＬ遠沈管（１）に均等に取り分け、そこヘアセトンを全量が４５ｍＬとなるようにそれぞれに加えた。そして遠心分離機により、遠心加速度３７６０（×ｇ）で５分間遠心分離を行った。遠心分離後、上澄みを捨て、ヘキサンを４００μＬずつそれぞれの遠沈管（１）へ加え、沈殿した粒子を超音波で分散させた後、新しい４本の遠沈管（２）ヘ２本の遠沈管（１）からそれぞれ２００μＬの粒子分散液を分注した。これら４本の遠沈管（２）に対してアセトンを全量が４５ｍＬとなるまで加え、遠心分離機により、遠心加速度３７６０（×ｇ）で５分間遠心分離を行った。最後に上澄みを捨て、得られた沈殿を真空乾燥機し、Ａｇ＠ＦｅＣｏ＠Ａｇナノ粒子を得た。

Ａｇ＠ＦｅＣｏ＠Ａｇナノ粒子の合成直後の飽和磁化、２１日保持後の飽和磁化と維持率を表１に示す。

本発明によれば、新規なコアシェル型ナノ粒子は、磁性－プラズモニック複合ナノ粒子とすることができ、特にライフサイエンス分野において、物質の分離・精製、病気の検査、診断、イメージング、温熱療法、ドラッグデリバリー等への適用が期待できる。

Claims

（ａ）Ａｕからなるコアと、
（ｂ）ＦｅとＣｏの合金で構成されるシェルと、
を含むコアシェル型ナノ粒子。
ＦｅとＣｏの合金が、Ｆｅ₅₀Ｃｏ₅₀である、請求項１に記載のナノ粒子。
さらに、シェルが、ＦｅＯ、Ｆｅ₂Ｏ₃、Ｆｅ₃Ｏ₄、Ｆｅ₄Ｏ₅、Ｃｏ_xＦｅ_1-xＯ、Ｃｏ_xＦｅ_2-xＯ₄、およびＣｏＦｅ ₂ Ｏ ₄からなる群より選択される少なくとも１つの酸化物を有する、請求項１または２に記載のナノ粒子。
酸化物として、Ｆｅ₃Ｏ₄およびＣｏＦｅ ₂ Ｏ ₄を有する、請求項３に記載のナノ粒子。
酢酸金（ＩＩＩ）を還元してコアを得る工程を含む、請求項１から４のいずれか１項に記載のナノ粒子を製造する方法。
酢酸金（ＩＩＩ）を、Ｆｅ塩およびＣｏ塩の存在下で還元する、請求項５に記載の製造方法。