JP7086008B2 - ガレクチンに関連する疾患を予防および処置するためのセレノガラクトシド化合物およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は2016年3月4日に出願された米国特許仮出願番号62/303,872号の利益および優先権を主張するものであり、全体の開示は、その全体の参照により本明細書に包含させる。
本発明の態様は化合物、医薬組成物、化合物の製造方法および1以上のガレクチンにより少なくとも一部が媒介される様々な障害を処置する方法に関する。
Xはセレンであり;
Zは炭水化物またはO、N、S、CH2、NH、CH2、Se、アミノ酸から成るR2およびR3への結合であり;
WはO、N、S、CH2、NHおよびSeから成る群から選択され;
YはO、S、C、NH、CH2、Se、アミノ酸およびそれらの組合せから成る群から選択され、
R1、R2およびR3は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、約50~200Dの分子量のヘテロ環式置換基を含む疎水性鎖状および環状炭化水素から成る群から選択される〕
を有する単量体セレンポリヒドロキシル化シクロアルカン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
XはSe、Se-SeまたはSe-Sであり;
Zは独立して、炭水化物(例えば、オリゴマーSe-ガラクトシドを構成する)またはO、S、C、NH、CH2、Seおよびアミノ酸から成るR3およびR4への結合から選択され;
WはO、N、S、CH2、NHおよびSeから成る群から選択され;
YはO、S、C、NH、CH2、Seおよびアミノ酸から成る群から選択され;
R1、R2、R3およびR4は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、および約50~200Dの分子量のヘテロ環式置換基を含む疎水性鎖状および環状炭化水素から成る群から選択される〕
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
n≦24であり;
XはSe、Se-SeまたはSe-Sであり;
WはO、N、S、CH2、NHおよびSeから成る群から選択され;
YおよびZは独立して、O、S、C、NH、CH2、Seおよびアミノ酸から成る群から選択され;
R1およびR2は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、限定されないが、
a)少なくとも4炭素のアルキル基、少なくとも4炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、および少なくとも1以上のハロゲン置換されたアルキル基;
b)少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、
c)ナフチル基、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基;および
d)ヘテロアリール基、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基、
e)サッカライド;置換サッカライド;D-ガラクトース;置換D-ガラクトース;C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース;水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロ環および誘導体;アミノ基、置換アミノ基、イミノ基または置換イミノ基
を含む約50~200Dの分子量のヘテロ環式置換基を含む疎水性鎖状および環状炭化水素から成る群から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
本発明の詳細な実施態様は本明細書に開示される。しかしながら、開示される実施態様は、様々な形態で具現化され得る本発明の説明にすぎないと解されるべきである。さらに、様々な本発明の実施態様に関連して与えられる各々の例は説明を意図するものであり、限定を意図するものではない。さらに、図は必ずしも一定の規模ではなく、いくつかの図は特定の構成要素の詳細を示すために強調され得る。さらに、図に示されるあらゆる測定値、明細などは説明を意図するものであり、限定を意図するものではない。従って、本明細書に開示される特定の構造的および機能的詳細は、限定するものと理解されず、本発明を多様に利用することを当業者に教示するための代表的な基礎にすぎないと理解される。
ガレクチン(ガラプチンまたはS-レクチンとしても知られる)はβ-ガラクトシドに結合するレクチンのファミリーである。一般名としてのガレクチンは、動物性レクチンのファミリーについて1994年に提唱された(Barondes, S. H., et al.: Galectins: a family of animal beta-galactoside-binding lectins. Cell 76, 597-598, 1994)。β-ガラクトシドに対する親和性を有する少なくとも1個の特徴的な炭水化物認識ドメイン(CRD)を有し、特定の配列要素を共有することにより定義される。さらなる構造特徴化は、ガレクチンを(1)単一のCRDを有するガレクチン、(2)リンカーペプチドにより結合された2つのCRDを有するガレクチンおよび(3)異なるタイプのN末端ドメインに結合した1つのCRDを有する、あるガレクチン(ガレクチン-3)を有する群を含む3つのサブグループに分類する。ガレクチン炭水化物認識ドメインは約135個のアミノ酸のβ-サンドイッチである。2つのシートがS面とも称される凹面を形成する6個の鎖およびF面とも称される凹面を形成する5個の鎖とともにわずかに折れ曲がっている。凹面は炭水化物が結合する溝を形成する(Leffler H, Carlsson S, Hedlund M, Qian Y, Poirier F (2004). "Introduction to galectins". Glycoconj. J. 19 (7-9): 433-40)。
ガレクチン-1および/またはガレクチン-3に結合することができる天然のオリゴサッカライドリガンド、例えば、ペクチンおよびグアーガムに由来するガラクトマンナンの修飾体が記載されている(国際公開第WO2013040316号、米国特許第20110294755号、国際公開第2015138438号)。肺線維症他の線維性疾患に有効なラクトース、N-アセチルラクトースアミン(LacNAc)およびチオラクトースのような合成ジガラクトシド(参照により本明細書に包含させる国際公開第2014067986A1号)。
セレンは5つの可能性のある酸化状態(-2、0、+2、+4および+6)を有し、従って多様な化学的性質を有する多様な化合物においてよく代表される。さらに、セレンは実質的に全ての硫黄化合物(無機ならびに有機)の硫黄の代替で存在し得る。
本発明の態様は、ピラノシルおよび/またはフラノシルのアノマー炭素上のセレン原子に結合したピラノシルおよび/またはフラノシル構造を含む化合物に関する。
いくつかの実施態様において、化合物は式(1)または式(2):
Xはセレンであり;
Zは炭水化物またはアミノ酸から成るR2およびR3への結合であり;
WはO、N、S、CH2、NHおよびSeから成る群から選択され;
YはO、S、C、NH、CH2、Se、アミノ酸および前記の組合せから成る群から選択され;
R1、R2およびR3は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、限定されないが、
a)少なくとも4炭素のアルキル基、少なくとも4炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、および少なくとも1以上のハロゲン置換されたアルキル基;。ハロゲンはフルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基であり得る。
b)少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、
c)ナフチル基、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基;
d)ヘテロアリール基、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基;および
e)サッカライド;置換サッカライド;D-ガラクトース;置換D-ガラクトース;C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース;水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロ環および誘導体;アミノ基、置換アミノ基、イミノ基または置換イミノ基。
を含む50~200Dの分子量のヘテロ環式置換基を含む疎水性直鎖状および環状炭化水素から成る群から選択される〕
を有する単量体セレンポリヒドロキシル化シクロアルカン化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
いくつかの実施態様において、化合物は二量体ポリヒドロキシル化シクロアルカン化合物である。
XはSe、Se-SeまたはSe-Sであり;
WはO、N、S、CH2、NHおよびSeから成る群から選択され;
YおよびZはO、S、C、NH、CH2、Seおよびアミノ酸から成る群から選択され;
R1、R2、R3およびR4は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、限定されないが、
a)少なくとも4炭素のアルキル基、少なくとも4炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、および少なくとも1以上のハロゲン置換されたアルキル基;
b)少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基、
c)ナフチル基、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基;
d)ヘテロアリール基、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基;および
e)サッカライド;置換サッカライド;D-ガラクトース;置換D-ガラクトース;C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース;水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロ環および誘導体;アミノ基、置換アミノ基、イミノ基または置換イミノ基
を含む約50~200Dの分子量のヘテロ環式置換基を含む疎水性直鎖状および環状炭化水素から成る群から選択される〕
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有する。
いくつかの実施態様において、化合物は3以上の単位を有するオリゴマーセレンポリヒドロキシル化シクロアルカン化合物である。いくつかの実施態様において、化合物は以下の一般式(6)および(7):
n≦24であり;
XはSe、Se-SeまたはSe-Sであり;
WはO、N、S、CH2、NHおよびSeから成る群から選択され;
YおよびZは独立して、O、S、C、NH、CH2、Se、アミノ酸から成る群から選択され;
R1およびR2は独立して、CO、SO2、SO、PO2、PO、CH、水素、限定されないが、
a)少なくとも4炭素のアルキル基、少なくとも4炭素のアルケニル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、カルボキシ基で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、アミノ基で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、アミノ基で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4炭素のアルキル基、アミノ基およびカルボキシ基の両方で置換された少なくとも4炭素のアルケニル基、および少なくとも1以上のハロゲン置換されたアルキル基;
b)少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたフェニル基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたフェニル基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたフェニル基;
c)ナフチル基、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたナフチル基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたナフチル基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたナフチル基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたナフチル基;
d)ヘテロアリール基、少なくとも1個のカルボキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のハロゲンで置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアルコキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のニトロ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のスルホ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のジアルキルアミノ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のヒドロキシ基で置換されたヘテロアリール基、少なくとも1個のカルボニル基で置換されたヘテロアリール基および少なくとも1個の置換カルボニル基で置換されたヘテロアリール基;および
e)サッカライド;置換サッカライド;D-ガラクトース;置換D-ガラクトース;C3-[1,2,3]-トリアゾール-1-イル-置換D-ガラクトース;水素、アルキル基、アルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、およびヘテロ環および誘導体;アミノ基、置換アミノ基、イミノ基または置換イミノ基。
を含む約50~200Dの分子量のヘテロ環式置換基を含む疎水性直鎖状および環状炭化水素から成る群から選択される〕
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し得る。
標的分子に対するリガンドの結合能力を評価するための標準的なアッセイは、例えば、ELISA、ウェスタンブロットおよびRIAを含めて当分野において知られている。適当なアッセイは本明細書に記載される。いくつかの実施態様において、結合速度(例えば、結合親和性)はBiacore分析のような当分野において知られている標準的なアッセイにより分析され得る。ガレクチンの機能的性質に対する化合物の効果を評価するためのアッセイは、さらに本明細書において記載される。
本発明の化合物は以下の一般的方法および手順により製造され得る。典型的なまたは好ましい工程条件(例えば反応温度、時間、反応剤のモル濃度比、溶媒、圧力、pH)が与えられる場合、特に断らない限り、他の工程条件もまた使用され得ると理解されるべきである。最適な反応条件は特定の反応剤、使用される溶媒およびpHなどにより変化するが、このような条件は所定の最適化方法により、当業者により決定される。
本発明の態様は、医薬の製造のための本明細書に記載の化合物の使用に関する。
いくつかの本発明の態様は、ガレクチンのリガンドへの結合に関連する障害の処置に使用するための本明細書に記載の化合物または本明細書に記載の組成物に関する。いくつかの実施態様において、ガレクチンはガレクチン-3である。
限定されないが、ガレクチン-3およびガレクチン-1を含むガレクチンタンパク質は、限定されないが、齧歯類、霊長類およびヒトを含む哺乳動物種において複数の生物学的に関連する結合リガンドを有する。ガレクチンはβ-ガラクトシド含有サッカライドを有する糖タンパク質に結合する炭水化物結合タンパク質である。ガレクチンタンパク質のリガンドへの結合の結果、細胞生存およびシグナル伝達の調節、細胞増殖および走化性への影響、サイトカイン分泌への干渉、細胞-細胞および細胞-マトリックス相互作用の媒介または腫瘍の進行および転移への影響を含む、細胞内および細胞上ならびに組織内および生物全体における多くの生物学的影響が生じる。さらに、ガレクチンタンパク質の正常な発現における変化は、限定されないが、炎症性、線維性および新生物疾患を含む多くの疾患における病理学的影響の原因となる。
ガレクチン-3および他のガレクチンタンパク質に結合するフルオレセイン標識プローブを開発し、蛍光局在化(Sorme P, et al. Anal Biochem. 2004 Nov 1;334(1):36-47)を用いてガレクチンタンパク質に対するリガンドの結合親和性を測定するアッセイを確立するためにこれらのプローブを使用した。
図5Bに示すように、インテグリンのような生理的リガンドの阻害を試験するための機能アッセイを開発した。
特定の蛍光リガンドの蛍光偏光シグナルを用いて、2個の化合物(G-625およびG-240)を試験した(図6Bを参照)。
G-240またはTD-139:3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-β-D-ガラクトピラノシル 3-デオキシ-3-(4-(3-フルオロフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)-1-チオ-β-D-ガラクトピラノシド。G-240(TD-139)は2個のアリールトリアゾールガラクトシド環の間に硫黄架橋を有する。
限定されないが、モデル蛍光ラベルプローブを含むガレクチン-3とガレクチンタンパク質の相互作用を評価するためにFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)アッセイを開発した(図6Aを参照)。このアッセイを用いて、本明細書に繰り返し記載の化合物はガレクチン-3、ならびに他のガレクチンタンパク質に結合し、約0.5nM~約5μMのIC50(50%阻害の濃度)を有する高い親和性でプローブを置換する。いくつかの実施態様において、IC50は約0.5nM~約1nMである。いくつかの実施態様において、IC50は約1nM~約10nMである。いくつかの実施態様において、IC50は約10nM~約100nMである。いくつかの実施態様において、IC50は約100nM~約1μMである。いくつかの実施態様において、IC50は約1μM~約5μMである。
限定されないが、ガレクチン-3を含むガレクチン分子と本明細書に記載の化合物の相互作用を評価し、ガレクチン-3分子における相互作用残基を評価するために、ヘテロ核NMRスペクトロスコピーを使用する。
実施例1には、本出願の化合物の生理的リガンドのガレクチン分子への結合を阻害する能力が記載されている。本実施例の試験において、それらの結合相互作用の機能的関連を評価した。
MCF-7細胞(結腸癌)についての方法は以下のとおりであった:
1.MCF-7細胞を4X Pen/Strepおよび0.25%ウシ胎仔血清(Gibco ロット番号1202161)を含む培養培地に再懸濁した。
2.100μlの培地(約4,000~10,000細胞/ウェル、継代数5~最大30)とともに添加し、細胞を37℃で少なくとも24時間インキュベートした。
3.試験化合物を上のように、通常100μg/ml~20ng/mLの範囲でアッセイ培地に順次希釈した。
4.100mlの連続希釈化合物をアッセイプレート内の細胞にデュプリケートで加えた。各ウェルの最終体積を200ml(2x Pen/Strep、0.25%FBSおよび示された化合物を含む)とした。
5.細胞を37℃で60~80時間インキュベートした。
6.20mlのプロメガ基質[CellTiter 96 Aqueous One Solution]試薬を各ウェルに添加した。
7.細胞を37℃で4~8時間インキュベートし、490nMでのODを読んだ。
1.HTB-38細胞を8ng/ml h-IFN-γ、4X Pen/Strepおよび10%ウシ胎仔血清(Gibco ロット番号1260930)を含む培養培地に再懸濁した。
2.細胞をアッセイプレートに100μl/ウェル(4,000~10,000細胞/ウェル、継代数4~最大30)で移した。
3.化合物を上のように、通常100μg/ml~20ng/mLの範囲でアッセイ培地に順次希釈した。
4.100μl/ウェルの連続希釈化合物をアッセイプレート内の細胞にデュプリケートで加えた。各ウェルの最終体積を200μl(4ng/ml h-IFN-γ、2x Pen/Strepを含む)とした。
5.細胞を37℃で60~90時間インキュベートした。
6.20μlのプロメガ基質[CellTiter 96 Aqueous One Solution]試薬を各ウェルに添加した。
7.細胞を37℃で4~8時間インキュベートし、490nMでのODを読んだ。
PMA(ホルボール 12-ミリステート 13-アセテート)を使用して、2~4日炎症性マクロファージへ分化させたTHP-1単球培養物から出発して、マクロファージ極性化のモデルを設定した。一度分化すると(M0マクロファージ)、マクロファージは、マクロファージ活性化(M1)のためのLPSまたはLPSおよびIFN-γを用いて、炎症段階に1~3日誘発された。サイトカインおよびケモカインの配列を分析し炎症段階のTHP-1由来マクロファージの極性化を確認した。抗ガレクチン3化合物のマクロファージ極性化に対する影響を、増殖または細胞毒性アッセイ(新規テトラゾリウム化合物[3-(4,5-ジメチル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、分子内塩;MTSおよび電子カップリング剤(フェナジンエトスルフェート;PES)を含むCellTiter 96 (登録商標) AQueous One Solution Cell Proliferation Assay])およびケモカイン単球化学誘引物質タンパク質-1(MCP-1/CCL2)、炎症の細胞プロセスにおける単球/マクロファージの遊走および浸潤を調節する鍵タンパク質の定量的測定により評価される炎症段階における生存可能細胞の数を決定するための(テトラゾリウム試薬を使用した)比色法を用いて細胞生存率をモニタリングすることにより初めに評価した。活性化合物を導くために、他のサイトカインおよびケモカインの発現および分泌について後の試験を実施した。MCP-1の割合減少で表した。
THP-1細胞をゲンタマイシンを含む培地で培養した。
2)THP-1細胞を96ウェルプレートのウェルに2,000細胞/ウェルで移し、10ng/mlのPMAを含むアッセイ培地で2日間インキュベートした。
3)培地を含むLPS(10ng/ml)で試験化合物を連続希釈した。
4)各ウェルに100mlの化合物/LPS溶液を添加して、ゲンタマイシンおよび5ng/mlのPMAもまた含む、各ウェル200mlの最終アッセイ体積とした。
5)細胞を最大8日間インキュベートした。
6)1日おきに、60μlのサンプルをバイオアッセイのために除去した。
7)最後に、(490nMでの)細胞毒性をモニタリングするために各ウェルに15mlのプロメガ基質CellTiter 96 Aqueous One Solutionを添加した。
8)細胞バイオマーカー評価のために、1XPBSで洗浄し、200μlの溶解緩衝液で1時間抽出した。抽出はを10分間減速し、上から120μlのサンプルを除去した。試験まで全てのサンプルを-70℃で維持する。
本明細書に記載の化合物の細胞効果を評価するために、限定されないが、LX-2細胞を含む線維形成星状細胞培養物を用いて試験を実施した。LX-2細胞を、血清不足培地および種々の割合のTHP-1細胞条件培地を添加した培養物中で活性化した。LX-2細胞の活性化は、限定されないが、TIMP-1を含む種々の十分に特定されたマーカーによりモニタリングした。処理24時間後までに、明示的なLX-2細胞活性化が明らかであった。本明細書に記載の化合物を用いた細胞の処理は活性化を阻害することが明らかになり、細胞モデルにおける生理学的役割が確認された。
NASHマウス線維症モデル
NASHモデルは雄性新生児マウス[C57BL/6Jマウス]を使用する。疾患は糖尿病を誘発し、高脂肪食を投与した2日後に、ストレプトゾトシン(Sigma、セントルイス、MO)溶液の単回皮下注射により誘発する。NASHの他のモデルはまた、多様な種のマウス(DIAMONDマウス)における高脂肪および/または脂肪添加糖質食の使用を含めて、使用され得る。4週齢後、高脂肪飼料(HFD、脂肪からのkcalの57%)を12~最大16週間与える。ビークルおよび種々の用量の試験物質を経口的にまたはSQまたは静脈内で毎週投与し、mg/kg体重として計算する。
AST、ALT、総ビリルビン、クレアチニンおよびTG量について肝機能を血漿中で評価し、FUJI DRY CHEM 7000(富士フイルム、日本)により測定する。
これらの試験は、実験動物の管理と使用に関する指針(Institute of Laboratory Animal Resources, 1996, Nat. Acad. Press)および動物実験委員会(IACUC)に従い維持されている動物研究施設(Jackson Laboratory)から得られた160~280gの雄性Sprague-Dawleyラットを使用する。試験終了時、動物フェノバルビタール麻酔で安楽死させる。
胆管結紮または胆管線維症を引き起こす薬剤を用いた処置による肝臓の線維症に対する本明細書に記載の化合物の有効性を評価するために、これらの試験を実施する。本明細書に記載の化合物で処置された動物は、ビークル対照と比較して肝線維症が減少したことを示す。
ブレオマイシン誘発性肺線維症に対する補明細書に記載の化合物の有効性を評価するために、これらの試験を実施する。気管内生理食塩水注入した未処置対照群6~12匹のマウスから成る。0日に他の群の肺にブレオマイシンを気管内注入によりゆっくりと投与する。1日、2日、6日、9日、13日、16日および20日に、ビークルまたは種々の用量の本明細書に記載の化合物(iv、ip、皮下または経口)とともに1日1回マウスに投与(iv、ip、皮下または経口)する。動物を計量し、呼吸器の損傷を毎日評価する。21日に、全ての動物を安楽死させ、肺の湿重量を計測する。屠殺後、血清の調製のために眼窩後出血による血液を回収する。肺の右葉を後のヒドロキシプロリン分析のために急速凍結し、一方組織化学解析のために左葉に10%ホルマリンを散布し、10%ホルマリン中で固定する。ホルマリン固定した肺を所定の組織化学的評価に供する。
片側輸尿管結紮および糖尿病性腎症のモデルを使用して、腎臓の線維症に対する本明細書に記載の化合物の有効性を評価するために、これらの試験を実施する。種々の本明細書に記載の化合物で処置された動物は、ビークル対照と比較して腎線維症が減少したことを示す。
心不全、心房細動、肺高血圧およびアテローム性動脈硬化症のモデルを使用して、心臓および血管の線維症に対する本明細書に記載の化合物の有効性を評価するために、これらの試験を実施する。
VEGF受容体-2(VEGFR-2)による血管内皮細胞増殖因子(VEGF)シグナル伝達は、第一の血管新生経路である。そのシグナル伝達経路のために、ガレクチンタンパク質が重要である。本明細書に記載の化合物は、傷害に対する応答においてマウス角膜の新血管形成を阻害することができる。
限定されないが、生物関連媒体(FaSSIF、FaSSGF、FeSSIF)における溶解度(熱力学的および速度論的方法)、多様なpH変化、溶解度、LogD(オクタノール/水およびシクロヘキサン/水)、血漿中の化学的安定性および血液分配を含む物理化学的性質について本明細書に記載の化合物を評価する。
図6Bの蛍光偏光アッセイフォーマットを使用して、表3の四量体se-ガラクトシドおよび三量体Se-ガラクトシドの親和性をアッセイした。
図5Bにおいて示されるように、Gal-3以外のガレクチン、例えばガレクチン1およびガレクチン9とともに本明細書に開示される化合物の交差反応性を調査するために、異なる対のガレクチンおよびインテグリンを使用するELISAフォーマットを開発した。
以下のスキーム(図4を参照)を使用してG-625化合物を合成した。
工程-1:
1H-NMR(400MHz;CDCl3):δ2.04(s、3H)、2.06(s、3H)、2.18(s、3H)、2.45(s、3H)、2.76-2.80(m、1H)、4.03-4.17(m、3H)、5.44-5.53(m、3H)、7.27(d、J=8.1Hz、2H)、7.75(d、J=8.1Hz、2H)。
MS:m/z 707(M+AcOH)+(ES+)
1H-NMR(粗生成物)(400MHz;CDCl3):δ2.04-2.19(m、18H)、2.87-2.98(m、2H)、4.09-4.17(m、6H)、4.60-4.82(m、6H)。
MS:m/z 949(M+H)+(ES+)
1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ1.83(s、3H)、1.85(s、3H)、1.90-2.07(m、12H)、4.07-4.13(m、4H)、4.32-4.40(m、2H)、5.36(d、J=9.5Hz、1H)、5.48 -5.49 (m、3H)、5.64-5.73(m、4H)、7.18(t、J=8.4Hz、2H)、7.47-7.51(m、2H)、7.68-7.74(m、4H)、8.76(d、J=10.3Hz、2H)。
LCMS(方法A):m/z 697(M+H)+(ES+)、4.51分、純度96%。
1H-NMR(400MHz;DMSO-d6):δ3.49-3.61(m、4H)、3.72(t、J=6.2Hz、2H)、3.99(dd、2.9&6.6Hz、2H)、4.36-4.43(m、2H)、4.70(t、J=5.5Hz、1H)、4.82 (dd、2.8&10.5Hz、2H)、5.19(d、J=9.7Hz、2H)、5.31(d、J=7.2Hz、2H)、5.40(d、J=6.6Hz、2H)、7.12-7.17(m、2H)、7.46-7.51(m、2H)、7.66(dd、J=2.3&10.2Hz、2H)、7.72(d、J=7.8Hz、2H)、8.67(s、2H)。
LCMS(方法A):機器:Waters Acquity UPLC、Waters 3100 PDA Detector、SQD;カラム:Acquity BEH C-18、1.7ミクロン、2.1x100mm;勾配[時間(分)/溶媒 BのA溶液(%)]:0.00/2、2.00/2、7.00/50、8.50/80、9.50/2、10.0/2;溶媒:溶媒A=5mM酢酸アンモニウム水溶液;溶媒B=アセトニトリル;注入体積1μL;検出波長214nm;カラム温度30℃;流速0.3mL/分。
Claims (17)
- 化合物が、ガレクチン-3、ガレクチン-1、ガレクチン-8またはガレクチン-9に対する結合親和性を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 化合物が、ガレクチン-3に対する結合親和性を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- ガレクチン-3に対する結合親和性が1nM~50μMである、請求項3に記載の医薬組成物。
- 相乗作用剤をさらに含む、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の抗炎症性薬物、抗炎症性ビタミン、栄養補給薬物、サプリメントまたはそれらの組合せを含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における、リガンドに対するガレクチンの結合に関連する障害を治療するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 障害が、炎症性障害、線維症、癌、自己免疫性疾患、代謝障害から成る群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 障害が線維症であり、線維症が、肺線維症、肝線維症、腎線維症および心臓線維症から成る群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- 障害が脈管構造の炎症性障害である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 障害が、関節炎、リウマチ性関節炎、喘息、全身性エリテマトーデスおよび炎症性腸疾患の一つである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 障害が湿疹またはアトピー性皮膚炎である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物における新生物状態を治療するための、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 抗新生物薬物と組み合わせて投与される、請求項13に記載の医薬組成物。
- 抗新生物薬物が、チェックポイント阻害剤、免疫修飾剤、抗新生物剤またはそれらの組合せである、請求項14に記載の医薬組成物。
- チェックポイント阻害剤が、抗CTLA2、抗PD1および抗PDL1またはそれらの組合せである、請求項15に記載の医薬組成物。
- 免疫修飾剤が抗OX40である、請求項15に記載の医薬組成物。
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