JP7072692B2 - バース症候群の予防または治療のための方法及び組成物 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年3月1日出願の米国仮特許出願第61/771,534号、2013年3月1日出願の同第61/771,642号、及び2013年6月26日出願の同第61/839,753号の優先権を主張するものであり、これらは全て、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本技術は、概して、バース症候群(Barth Syndrome)を予防または治療するための組成物及び方法、バース症候群に関連する危険因子を減少させるための組成物及び方法、ならびに/またはバース症候群の重症度を減少させるための組成物及び方法に関する。具体的には、本技術は、有効量の芳香族カチオン性ペプチドを対象に投与してTAZ1の発現レベルを正規化することに関する。
本技術は、バース症候群を予防または治療する必要がある対象においてバース症候群を予防または治療するための方法及び組成物に関する。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物は、対象におけるバース症候群の1つ以上の徴候または症状を予防する。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物は、対象におけるTAZ1発現のレベルを上昇させる。いくつかの実施形態では、本方法及び組成物は、バース症候群の危険因子を持つ対象がバース症候群の1つ以上の徴候または症状を生じる可能性を低下させる。
(a)非極性アミノ酸:Ala(A)Ser(S)Thr(T)Pro(P)Gly(G)Cys(C);
(b)酸性アミノ酸:Asn(N)Asp(D)Glu(E)Gln(Q);
(c)塩基性アミノ酸:His(H)Arg(R)Lys(K);
(d)疎水性アミノ酸:Met(M)Leu(L)Ile(I)Val(V);及び
(e)芳香族アミノ酸:Phe(F)Tyr(Y)Trp(W)His(H)。
Dab=ジアミノ酪
Dap=ジアミノプロピオン酸
Dmt=ジメチルチロシン
Mmt=2’-メチルチロシン
Tmt=N,2’,6’-トリメチルチロシン
Hmt=2’-ヒドロキシ,6’-メチルチロシン
dnsDap=β-ダンシル-L-α,β-ジアミノプロピオン酸
atnDap=β-アントラニロイル-L-α,β-ジアミノプロピオン酸
Bio=ビオチン
カルジオリピン(カルジオリピン)は、ミトコンドリアの内膜の重要な成分であり、それは、総脂質組成の約20%を占める。哺乳類の細胞では、カルジオリピンは、ミトコンドリアの代謝に関与する酵素の最適な機能に関して不可欠であるミトコンドリアの内膜においてほぼ例外なく見出される。
バース症候群は、拡張型心筋症(DCM)、骨格ミオパチー、好中球減少症、成長遅延、及び有機酸性尿を特徴とするリン脂質代謝の遺伝性障害である。バース症候群の有病率は、地理的位置に応じて1/400,000~1/140,000の範囲に及ぶ推定発生率で、1/454,000出生数と推定される。バース症候群は、X連鎖性障害であり、したがって不均衡に男性患者に影響する。
次の考察は、例としてのみ提示され、限定することを意図しない。
一態様では、本技術は、正常な対象と比較して低下したレベルのTAZ1発現を有する危険性のある対象において、バース症候群のオンセットまたはバース症候群の症状を予防または遅延させるための方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、バース症候群に関連するTAZ遺伝子において1つ以上の変異を呈し得るが、それは、当該技術分野において知られている技術を用いて検出可能である。低下したTAZ1発現レベルまたはバース症候群の危険性がある対象は、例えば、当該技術分野において知られている診断用または予後アッセイのうちの任意のものまたは組み合わせによって特定され得る。予防用途では、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2等の芳香族カチオン性ペプチド、または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩の薬学的組成物または薬物は、例えば、バース症候群等の疾患または状態に対して感受性であるか、または別様にその危険性のある対象に、その疾患の生化学的、組織学的、及び/または行動学的症状、その疾患の発生中のその合併症及び中間病理学的表現型を含むその疾患の危険性を排除または低下させるか、その疾患の重症度を緩和させるか、またはその疾患の発生を遅延させるのに十分な量で、投与される。予防芳香族カチオン性の投与は、疾患または障害の症状が予防される、あるいは、その進行において遅延されるように、疾患または障害の症状特性の徴候の前に行うことができる。
種々の実施形態では、好適なインビトロまたはインビボアッセイは、固有の芳香族カチオン性ペプチドベースの治療の効果及びその投与が治療を示すかどうかを決定するように、実施される。種々の実施形態では、インビトロアッセイは、所与の芳香族カチオン性ペプチドベースの治療がTAZ1発現を上昇させること、及びバース症候群を予防または治療することの所望の効果を発揮するかどうかを決定するために、代表的な動物モデルを使って実施することができる。治療において使用するための化合物は、ヒト対象において試験する前に、これらに限定されないがラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、及びウサギ等を含む好適な動物モデル系において試験することができる。同様に、インビボ試験については、当該技術分野において知られている動物モデル系のうちの任意のものが、ヒト対象への投与の前に使用できる。いくつかの実施形態では、インビトロまたはインビボ試験は、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩の生物学的機能に関する。
細胞、器官、または組織を、本技術のD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2等の芳香族カチオン性ペプチド、または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩と接触させるために当業者には知られている任意の方法が、用いられてもよい。好適な方法としては、インビトロ、エキソビボ、またはインビボ方法が挙げられる。インビボ方法は、典型的に、上述のもののような芳香族カチオン性ペプチドの、哺乳類、好適に、ヒトへの投与を含む。治療のためにインビボで使用された場合、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2等の芳香族カチオン性ペプチド、または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩は、有効量(すなわち、所望の治療効果を有する量)で対象に投与される。用量及び投与計画は、対象における感染症の程度、等の使用される特定の芳香族カチオン性ペプチドの特性(例えば、その治療指標)、対象、及び対象の病歴に依存するであろう。
いくつかの実施形態では、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2等の芳香族カチオン性ペプチド、または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩は、低下したTAZ1発現レベルまたはバース症候群の予防または治療のための1つ以上の更なる薬剤と組み合わせてもよい。低下したTAZ1発現レベルまたはバース症候群のための薬物治療は、典型的に、これらに限定されないが例えば、利尿剤、ACE阻害剤、ジゴキシン(ジギタリス)、カルシウムチャネル遮断薬、及びベータ-遮断薬を含む、抗生物質、顆粒球コロニー刺激因子(GCSF)、及び心臓状態を制御するための薬剤を含む。軽症例では、25~50mg/日のヒドロクロロチアジド、または250~500mg/日のクロロチアジド等のチアジド利尿剤が、有用である。しかしながら、慢性利尿が低カリウム血性アルカローシス(hypokalemis alkalosis)を引き起こすため、追加の塩化カリウムが、必要であり得る。更には、通常チアジド利尿剤は、バース症候群の進行症状を有する患者において有効ではない。ACE阻害剤の典型的な用量は、25~50mg/日のカプトプリル及び10mg/日のキナプリルを含む。
この実施例は、冠動脈微小塞栓で心不全を誘発したイヌの心臓ミトコンドリアのカルジオリピンのレベルにおける芳香族カチオン性ペプチドD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2の効果を示す。具体的には、18:2-18:2-18:2-18:2カルジオリピン種のレベルにおけるD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2の効果を評価する。
心不全を、Sabbah,et al.,Am J Physiol.(1991)260:H1379-84に記載の通りに複数の連続冠内微小塞栓を介してイヌに誘発したが、当該文献はその全体が参照により本明細書に組み込まれる。続いて、半分のイヌを、ミトコンドリアのペプチドを用いて治療して、他の残り半分を、薬物ビヒクルを用いて治療して対照として機能させた。ペプチド治療を、約30%の左心室駆出分画率として定義した心不全(HF)の誘発時に開始した。ペプチドの毎日の用量は、0.5mg/kg/日であり、静脈内に投与した。治療期の終了時に(12週)、ビヒクル及び治療グループの両方のイヌを屠殺し、左心室からの心臓の筋肉の試料を取り出し、生理食塩水で洗浄し、直後に冷凍して-80℃で貯蔵した。カルジオリピン分析については、脂質を、心臓組織試料からクロロホルム/メタノール溶液で抽出した(Bligh Dyer抽出)。個々の脂質抽出物を、自動ナノスプレー装置を装備した三連四重極型質量分析計を用いてエレクトロスプレーイオン化質量分析法を介して分析する前に、クロロホルム:メタノール(1:1)で再構成して、N2で流し、次いで-20℃で貯蔵した。カルジオリピンに関しては、向上した多次元質量分析ベースのショットガンリピドーム(shotgun lipidomics)を、Han,et al.,「Shotgun lipidomics of cardiolipin molecular species in lipid extracts of biological samples」、J Lipid Res47(4)864-879(2006)に記載される通りに実施した。
正常な対象からの心臓組織と比較して(正常)、18:2のカルジオリピン種を、未治療の心不全のイヌにおいて著しく低下させた(心不全、対照)(p<0.05)。図1。しかしながら、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2で治療した心不全のイヌ(心不全、ペプチド)は、正常な対象と同様であり、心不全対照対象よりも大きい(p<0.05)、18:2カルジオリピンのレベルを有した。図1。
18:2のカルジオリピン種は、心不全の対象において低下する。18:2のカルジオリピンの低下は、不十分な酸化的リン酸化及び後続のLV機能不全をもたらす。D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2での慢性的治療は、18:2カルジオリピンを正規化したが、それは、改善したLV機能及びミトコンドリアのATP合成の速度をもたらす。
この実施例は、冠動脈微小塞栓で心不全を誘発したイヌのTAZ1発現のレベルにおける芳香族カチオン性ペプチドD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2の効果を示す。具体的には、TAZ1mRNAのレベルのD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2の効果を評価する。
12匹のイヌに、実施例1に上述の通りに冠動脈微小塞栓で心不全を誘発させた(LV駆出分画率約30%)。3ヶ月の治験のため、対象を、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2治療したグループ及び対照グループにランダム化した。対照は、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2(1日1回0.5mg/kg、n=6)または生理食塩水(未治療HF対照、n=6)の皮下注射を受けた。RNAを、治療期の終了時に全ての対象のLV組織から、及び6つの正常な対象対照のLVから、調製した。TAZ1mRNAのレベルをリアルタイムPCRで決定した。mRNAレベルの変化を、CT法を用いて、グリセルアルデヒド1,3ジリン酸デヒドロゲナーゼ(GAPDH)内部対照への正規化で、倍の低下として表現した。
TAZ1mRNAのレベルは、正常な対象と比較して、生理食塩水対照を受け取る心不全の対象において2.25に低下した。図2。D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2での治療は、正常な対象と比較して、TAZ1の減少を1.23にのみ減弱させた。図2。
心不全は、カルジオリピンの病理的リモデリング及び構造的及び機能的ミトコンドリアの異常をもたらすことができるカルジオリピンリモデリング酵素の調節不全に関連する。D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2での慢性的治療は、これらの適応不全を部分的に逆転させ、したがって、カルジオリピンの生理学的生合成後のリモデリングの再開を可能にする。
この実施例は、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2等の芳香族カチオン性ペプチド、または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩が、バース症候群の治療において有用であることを示す。
この実施例は、バース症候群の治療におけるD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2等の芳香族カチオン性ペプチド、または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩の使用を示すであろう。
バース症候群患者は、D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2等の芳香族カチオン性ペプチド、または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩の治療有効量の1日1回の投与を受けるであろう。ペプチドを、当該技術分野において知られている方法に従って、経口的に、局所的に、全身的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、または筋肉内に投与し得る。対象を、これらに限定されないが、例えば、心筋症、骨格筋異常、好中球減少症、発育の遅れ、虚弱筋緊張、尿及び血液中の有機酸の濃度上昇、及び/または頻繁な細菌感染症を含むバース症候群に関連する徴候及び症状の存在及び/または重症度に関して毎週評価するであろう。治療を、バース症候群の症状が改善または排除されるような時期まで維持するであろう。
D-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH2等の芳香族カチオン性ペプチド、または酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩等のその薬学的に許容される塩の治療有効量を受けるバース症候群対象が、バース症候群に関連する症状の重症度の減少または排除を示すであろうことが予期される。
本発明は、本出願に説明される特定の実施形態に関して限定されるわけではなく、本発明の個々の態様の単一の例示であることが意図される。当業者には明らかであるように、本発明の多くの修正及び変形が、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく行われ得る。本明細書に列挙されるものに加えて、本明細書の範囲内の機能的に均等な方法及び装置は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。このような修正及び変形は、特許請求の範囲内に属することを意図する。本発明は、特許請求の範囲の用語のみによって、このような特許請求の範囲が有している均等論の全ての範囲と共に限定される。本発明は、当然ながら変化し得る特定の方法、試薬、化合物組成物、または生命システムに限定されないことが理解される。本明細書で使用される用語法は、特定の実施形態を説明する目的のみのためであり、限定することを意図しないこともまた理解される。
〔1〕バース症候群の治療または予防を必要とする対象におけるバース症候群を治療または予防するための方法であって、治療有効量のペプチドD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH 2 またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
〔2〕前記対象が、正常対照対象と比較して低下したレベルのTAZ1発現を示す、前記〔1〕に記載の方法。
〔3〕前記ペプチドが、6週間以上にわたって毎日投与される、前記〔1〕~〔2〕のいずれか一項に記載の方法。
〔4〕前記ペプチドが、12週間以上にわたって毎日投与される、前記〔1〕~〔3〕のいずれか一項に記載の方法。
〔5〕前記対象が、バース症候群を有すると診断されている、前記〔1〕~〔4〕のいずれか一項に記載の方法。
〔6〕前記バース症候群が、心筋症、骨格筋異常、好中球減少症、発育の遅れ、虚弱筋緊張、尿及び血液中の有機酸の濃度上昇、ならびに頻繁な細菌感染症のうちの1つ以上を含む、前記〔5〕に記載の方法。
〔7〕前記対象がヒトである、前記〔1〕~〔6〕のいずれか一項に記載の方法。
〔8〕前記ペプチドが、経口的に、局所的に、全身的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、または筋肉内に投与される、前記〔1〕~〔7〕のいずれか一項に記載の方法。
〔9〕前記対象に心血管薬剤を、個別に、連続して、または同時に投与する工程を更に含む、前記〔1〕~〔8〕のいずれか一項に記載の方法。
〔10〕前記心血管薬剤が、抗不整脈剤、血管拡張剤、抗狭心症薬、副腎皮質ステロイド剤、心臓配糖体(cardioglycoside)、利尿剤、鎮静剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、血栓溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、トロボキサン(throboxane)受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、抗血小板薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、α-受容体遮断薬、交感神経阻害剤、ジギタリス製剤、変力物質、及び抗高脂質血症薬からなる群から選択される、前記〔9〕に記載の方法。
〔11〕前記薬学的に許容される塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を含む、前記〔1〕~〔10〕のいずれか一項に記載の方法。
〔12〕TAZ1の発現の上昇を必要とする哺乳類対象における前記TAZ1の発現を上昇させるための方法であって、治療有効量のペプチドD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH 2 またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
〔13〕前記対象における前記TAZ1の発現が、正常対照対象における前記TAZ1発現のレベルより約2~5倍少ない、前記〔12〕に記載の方法。
〔14〕前記ペプチドが、6週間以上にわたって毎日投与される、前記〔12〕~〔13〕のいずれか一項に記載の方法。
〔15〕前記ペプチドが、12週間以上にわたって毎日投与される、前記〔12〕~〔14〕のいずれか一項に記載の方法。
〔16〕前記対象が、バース症候群を有すると診断されているか、バース症候群を有する疑いがあるか、またはバース症候群を有する危険性がある、前記〔12〕~〔15〕のいずれか一項に記載の方法。
〔17〕前記バース症候群が、心筋症、骨格筋異常、好中球減少症、発育の遅れ、虚弱筋緊張、尿及び血液中の有機酸の濃度上昇、ならびに頻繁な細菌感染症のうちの1つ以上を含む、前記〔16〕に記載の方法。
〔18〕前記対象がヒトである、前記〔12〕~〔17〕のいずれか一項に記載の方法。
〔19〕前記ペプチドが、経口的に、局所的に、全身的に、静脈内に、皮下に、腹腔内に、または筋肉内に投与される、前記〔12〕~〔18〕のいずれか一項に記載の方法。
〔20〕前記対象に心血管薬剤を、個別に、連続して、または同時に投与する工程を更に含む、前記〔12〕~〔19〕のいずれか一項に記載の方法。
〔21〕前記心血管薬剤が、抗不整脈剤、血管拡張剤、抗狭心症薬、副腎皮質ステロイド剤、心臓配糖体、利尿剤、鎮静剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、血栓溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、トロボキサン(throboxane)受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、抗血小板薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、α-受容体遮断薬、交感神経阻害剤、ジギタリス製剤、変力物質、及び抗高脂質血症薬からなる群から選択される、前記〔20〕に記載の方法。
〔22〕前記薬学的に許容される塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を含む、前記〔12〕~〔22〕のいずれか一項に記載の方法。
〔23〕正常対照対象と比較して低下したTAZ1の発現を有する哺乳類対象におけるバース症候群の危険性を減少させるための方法であって、治療有効量のペプチドD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH 2 またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
〔24〕バース症候群を有するか、またはバース症候群を有する疑いのある哺乳類対象におけるカルジオリピンリモデリングを安定化するための方法であって、治療有効量のペプチドD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH 2 またはその薬学的に許容される塩を、前記対象に投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
〔25〕前記哺乳類対象が、正常対照対象と比較して減少したTAZ1の発現を有する、前記〔24〕に記載の方法。
〔26〕前記カルジオリピンが、18:2のカルジオリピン種である、前記〔24〕に記載の方法。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内に説明される。
Claims (8)
- 哺乳類対象においてカルジオリピンリモデリングを安定化するのに使用するための、治療有効量のペプチドD-Arg-2’6’-Dmt-Lys-Phe-NH 2 またはその薬学的に許容される塩を含む組成物。
- 前記哺乳類対象が、正常対照対象と比較して減少したTAZ1の発現を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記カルジオリピンが、18:2のカルジオリピン種である、請求項1に記載の組成物。
- 前記対象が、ヒトである、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、経口投与、局所投与、全身投与、皮下投与、腹腔内投与、または筋肉内投与のために製剤化されている、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- 心血管薬剤が、個別に、連続して、または同時に対象に投与される、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記心血管薬剤が、抗不整脈剤、血管拡張剤、抗狭心症薬、副腎皮質ステロイド剤、心臓配糖体(cardioglycoside)、利尿剤、鎮静剤、アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤、アンギオテンシンII拮抗薬、血栓溶解剤、カルシウムチャネル遮断薬、トロボキサン(throboxane)受容体拮抗薬、ラジカルスカベンジャー、抗血小板薬、β-アドレナリン受容体遮断薬、α-受容体遮断薬、交感神経阻害剤、ジギタリス製剤、変力物質、及び抗高脂質血症薬からなる群から選択される、請求項6に記載の組成物。
- 前記薬学的に許容される塩が、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
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