JP7071521B2 - Pd-1アゴニスト抗体およびその使用 - Google Patents
Pd-1アゴニスト抗体およびその使用 Download PDFInfo
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Description
a)有意および/もしくは検出可能な補体依存性細胞毒性なしに、
b)ヒトPD-1への結合についてヒトPD-L1/2と競合することなしに、
c)インビトロアッセイにおいて有意および/もしくは検出可能なサイトカイン放出を誘導することなしに、阻害すること、を含む、様々な理由で、先行技術の抗PD-1抗体に対して特に有利である。
1)配列番号5のアミノ酸配列を有するHCDR1、配列番号6のアミノ酸配列を有するHCDR2、配列番号7のアミノ酸配列を有するHCDR3を含むHCVRと、
2)配列番号8のアミノ酸配列を有するLCDR1、配列番号9のアミノ酸配列を有するLCDR2、および配列番号10のアミノ酸配列を有するLCDR3を含むLCVRと、を含む、抗ヒトPD-1抗体を提供し、抗体は、IgG1である。好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約1×10-7Mの、約1x10-8Mの、約1x10-9Mの、約5x10-9Mの、または約1x10-10MのKDで結合する。好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約1x10-8M~約5x10-10MのKDで結合する。より好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約5x10-8M~約5x10-10MのKDで結合する。
1)配列番号3のアミノ酸配列を有するHCVRと、
2)配列番号4のアミノ酸配列を有するLCVRと、を含む、抗ヒトPD-1抗体を提供し、抗体は、IgG1である。好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約1×10-7Mの、約1x10-8Mの、約1x10-9Mの、約5x10-9Mの、または約1x10-10MのKDで結合する。より好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約1x10-8M~約5x10-10MのKDで結合する。さらにより好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約5x10-8M~約5x10-10MのKDで結合する。
1)配列番号1のアミノ酸配列を有する重鎖と、
2)配列番号2のアミノ酸配列を有する軽鎖と、を含む抗ヒトPD-1抗体を提供する。いくつかの実施形態では、本開示は、配列番号1のアミノ酸配列を有する2つの重鎖および配列番号2のアミノ酸配列を有する2つの軽鎖からなる、抗ヒトPD-1抗体を提供する。好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約1×10-7Mの、約1x10-8Mの、約1x10-9Mの、約5x10-9Mの、または約1x10-10MのKDで結合する。より好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約1x10-8M~約5x10-10MのKDで結合する。さらにより好ましくは、そのような抗体は、ヒトPD-1(すなわち、配列番号13)またはヒトPD-1 ECD(例えば、配列番号14)に、これに限定されないが、25℃または37℃での表面プラズモン共鳴(SPR)バイオセンサーの使用を含む、当該技術分野で知られる方法によって、および/または本質的に本明細書に記載される方法によって決定されるように、約5x10-8M~約5x10-10MのKDで結合する。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
1.1)重鎖可変領域(HCVR)と、2)軽鎖可変領域(LCVR)と、を含む、ヒトPD-1に結合する抗体であって、前記HCVRが、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCVRが、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCDR1のアミノ酸配列が、配列番号5であり、前記HCDR2のアミノ酸配列が、配列番号6であり、前記HCDR3のアミノ酸配列が、配列番号7であり、前記LCDR1のアミノ酸配列が、配列番号8であり、前記LCDR2のアミノ酸配列が、配列番号9であり、前記LCDR3のアミノ酸配列が、配列番号10であり、前記抗体が、IgG1である、抗体。
2.前記HCVRのアミノ酸配列が、配列番号3であり、前記LCVRのアミノ酸配列が、配列番号4である、上記1に記載の抗体。
3.1)HCと、2)LCと、を含み、前記HCのアミノ酸配列が、配列番号1であり、前記LCのアミノ酸配列が、配列番号2である、上記2に記載の抗体。
4.2つのHCおよび2つのLCを含み、前記HCの各々のアミノ酸配列が、配列番号1であり、前記LCの各々のアミノ酸配列が、配列番号2である、上記3に記載の抗体。
5.前記抗体が、自己免疫障害または移植拒絶のインビボモデルにおいて決定されるヒトPD-1のアゴニストである、上記1~4のいずれかに記載の抗体。
6.前記インビボモデルが、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、または強皮症についてのモデルである、上記5に記載の抗体。
7.前記インビボモデルが、GVHDおよび/またはループス腎炎についてのマウスモデルである、上記5に記載の抗体。
8.上記1~7のいずれかに記載の抗体と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
9.自己免疫疾患を治療することを必要とする患者に、有効量の上記1~7のいずれかに記載の抗体を投与することを含む、自己免疫疾患を治療する方法。
10.前記自己免疫疾患が、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、強皮症、セリアック病、アディソン病、橋本病、グレーブス病、萎縮性胃炎/悪性貧血、後天性性腺機能低下症/不妊症、副甲状腺機能低下症、クームス陽性溶血性貧血、慢性アレルギー性疾患(喘息、花粉症、もしくはアレルギー性鼻炎など)、クローン病、男性もしくは女性不妊症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、心筋炎、筋炎、PMR、自然流産、白斑、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、慢性ウイルス感染症、または重症筋無力症である、上記9に記載の方法。
11.前記自己免疫疾患が、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、または強皮症である、上記10に記載の方法。
12.前記抗体が、自己免疫疾患の治療のために有効な別の治療剤と組み合わせて投与される、上記9~11のいずれかに記載の方法。
13.療法における使用のための、上記1~7のいずれかに記載の抗体。
14.自己免疫疾患の治療における使用のための、上記1~7のいずれかに記載の抗体。
15.前記自己免疫疾患が、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、強皮症、セリアック病、アディソン病、橋本病、グレーブス病、萎縮性胃炎/悪性貧血、後天性性腺機能低下症/不妊症、副甲状腺機能低下症、クームス陽性溶血性貧血、慢性アレルギー性疾患(喘息、花粉症、もしくはアレルギー性鼻炎など)、クローン病、男性もしくは女性不妊症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、心筋炎、筋炎、PMR、自然流産、白斑、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、慢性ウイルス感染症、または重症筋無力症である、上記14に記載の使用のための抗体。
16.前記自己免疫疾患が、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、または強皮症である、上記15に記載の使用のための抗体。
17.前記抗体が、自己免疫疾患の治療のために有効な別の治療剤と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与される、上記14~16のいずれかに記載の使用のための抗体。
18.自己免疫疾患の治療のための医薬品の製造のための、上記1~7のいずれかに記載の抗体の使用。
19.前記自己免疫疾患が、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、強皮症、セリアック病、アディソン病、橋本病、グレーブス病、萎縮性胃炎/悪性貧血、後天性性腺機能低下症/不妊症、副甲状腺機能低下症、クームス陽性溶血性貧血、慢性アレルギー性疾患(喘息、花粉症、もしくはアレルギー性鼻炎など)、クローン病、男性もしくは女性不妊症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、心筋炎、筋炎、PMR、自然流産、白斑、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、慢性ウイルス感染症、または重症筋無力症である、上記18に記載の使用。
20.前記自己免疫疾患が、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、または強皮症である、上記19に記載の使用。
21.前記抗体が、自己免疫疾患の治療のために有効な別の治療剤と同時に、別々に、または逐次的に組み合わせて投与される、上記18または19に記載の使用。
重鎖および軽鎖の可変領域のCDRのアミノ酸配列、抗体1の完全重鎖および軽鎖アミノ酸配列、ならびにそれらをコードするヌクレオチド配列は、「アミノ酸およびヌクレオチド配列」と題するセクションにおいて以下に列挙される。加えて、抗体1の軽鎖、重鎖、LCVR、およびHCVRのアミノ酸配列の配列番号は、以下の表1(a)に示される。さらに、抗体1のHC可変領域およびLC可変領域のCDRのアミノ酸配列の配列番号は、表1(a)に示される。
細胞表面ヒトまたはカニクイザルPD-1に結合する本明細書に開示される抗ヒトPD-1アゴニスト抗体の能力は、フローサイトメトリーアッセイを使用して測定することができる。ヒトおよびカニクイザルPD-1(すなわち、それぞれ、配列番号13および15に示される)発現安定細胞は、確立されたプロトコルに従ってエレクトロポレーションシステム(Gene Pulser Xcell、BioRad)を使用して、ヒトまたはカニクイザルPD-1プラスミドDNAをチャイニーズハムスター卵巣細胞(CHO-k1、Lonza)にトランスフェクトすることによって生成する。安定な細胞を、培養培地において500μg/mLのG418(Thermo Scientific)を使用して単一の単離細胞から選択する。フローサイトメトリーのために、細胞を1x105細胞/ウェルの密度で96ウェルV底プレートに移す。細胞を1xFACS緩衝液(Becton Dickinson#554656)で洗浄する。抗体1、または対照ヒトIgG1(100マイクログラム/mLで開始して、抗体の3倍12点滴定においてFACS緩衝液で希釈)を加え(100マイクロリットル)、細胞を4℃で30分間インキュベートする。
ヒトおよびカニクイザルPD-1 ECDへの本発明の抗ヒトPD-1アゴニスト抗体の結合キネティクスは、BIAcore(登録商標)2000、BIAcore(登録商標)3000、BIAcore(登録商標)8K、またはBIAcore(登録商標)T100(GE Healthcare,Piscataway,NJ)などの表面プラズモン共鳴バイオセンサーの使用によって決定され得る。簡単に記載すると、BIAcore(登録商標)8K装置を使用して、25℃での表面プラズモン共鳴(SPR)を介したヒトおよびカニクイザルPD1-細胞外ドメイン(ECD)-Hisへの抗体1についての結合キネティクスを測定する。試料を1倍HBS-EP+ランニング緩衝液(Teknova cat.#H8022)に溶解し、タンパク質A結合CM5シリーズSセンサーチップ(GE Healthcare Cat#29139131-AA)を使用してmAbを捕捉する。C末端8xヒスチジンタグを含有するヒトおよびカニクイザルPD1-ECDタンパク質をCHO細胞で発現させ、ニッケル荷電IMACによって精製し、続いでサイズ排除を行う。
PD-L1およびPD-L2へのPD-1結合を遮断する本発明の抗体の能力は、以下のように決定することができる。簡単に記載すると、確立されたプロトコルに従ってエレクトロポレーションシステム(Gene Pulser Xcell、BioRad)を使用して、ヒトPD-1プラスミドDNAをCHO-k1細胞(Lonza)にトランスフェクトすることによって、ヒトPD-1発現安定細胞を生成する。安定な細胞を、培養培地において500μg/mLのG418(Thermo Scientific)を使用して単一の単離細胞から選択する。200μg/mLのPD-1抗体を試験するか、または100μg/mLで開始し、続いてFACS緩衝液での12倍7点抗体滴定を4℃で30分間インキュベートする。細胞を、FACS緩衝液で2回洗浄する。細胞を、20μg/mLのビオチン化ヒトPD-L1(Acros、#PD-1-H82F3)またはPD-L2(Abcam、ab198764)を含む50μlのFACS緩衝液に再懸濁し、4℃で30分間インキュベートする。細胞を、FACS緩衝液で2回洗浄し、FACS緩衝液中に1:200希釈でストレプトアビジン-APC(BD Bioscienses、#554067)を含む100マイクロリットルのFACS緩衝液に再懸濁し、4℃で30分間インキュベートする。FACS緩衝液で2回洗浄後、製造業者のプロトコルに従ってSytoxBlue(Invitrogen、#S34857)を使用して、生/死細胞染色を行う。細胞を、Fortessa、Fortessa Fx、またはLSRIIフローサイトメトリー装置で処理する。フローサイトメトリーデータを、FlowJoソフトウェアを使用して分析する。平均蛍光強度(MFI)値を使用して、4パラメータロジスティック回帰に基づく相対IC50を計算する。
NFAT(活性化T細胞の核因子)は、炎症性サイトカイン、例えば、TNF、IL-2、およびいくつかの細胞表面受容体をコードする遺伝子の発現を調節することによって免疫応答に対するT細胞受容体活性化を媒介することにおいて重要な役割を果たす転写因子である。T細胞受容体活性化誘導性NFATシグナル伝達を阻害する本明細書に開示される抗体の能力は、以下のように測定することができる。
T細胞受容体活性化によって誘導されるT細胞増殖を阻害する本明細書に開示される抗体の能力は、以下のように測定することができる。簡単に記載すると、ヒト末梢血単核細胞(PBMC)は、50mLのコニカルチューブにおいて15mLの37℃のFicoll(Ficoll-Paque Plus、GE Healthcare、#17144002)上に35mLの希釈血液(カルシウムまたはマグネシウムを含まないPBSでの10倍希釈)を重ねることによって、健康なヒトTrima LRS(San Diego Blood Bank、San Diego、CA)から単離する。チューブを室温で30分間900xGで遠心分離する。細胞界面を新たな50mLのコニカルチューブに移す。最終体積を、室温のPBS(カルシウムまたはマグネシウムを含まない)で50mLに調節する。PBSで2回洗浄後、細胞を完全CTS培地(Gibco、#A1048501、#A10484-02)に再懸濁する。
この研究の目的は、抗体1が未刺激ヒトPBMCからのサイトカイン放出を誘導するかを試験することである。
ヒトPBMCが注射された免疫不全株に基づく異種GvHDのヒト化マウスモデル(「Hu-PBMCマウス」)は、インビボでヒト免疫機能を研究するための重要なツールである。マウスをGvHDから保護する本明細書に開示される抗体の能力は、Hu-PBMCマウスモデルにおいて評価される。
自己抗体の発生およびヒトループス腎炎と同様の病態を特徴とする慢性GvHD(cGvHD)は、C57BL/6バックグラウンド上にヒトPD-1を発現するドナーマウスから脾細胞を注入することによって、Bm12マウスにおいて誘導することができる。この実施例9に記載される研究では、hPD-1 KIマウス(C57BL/6-Pdcd1<tm1606.1)からの脾細胞を、B6(C)-H2-Ab1bm12/KhEgJ(Bm12)マウスに注入する。その後、宿主マウスは、腎臓におけるdsDNAに対する自己抗体の発生および免疫複合体の沈着を特徴とする、緩徐進行性SLEのような疾患を発症する。よって、PD-1アゴニスト抗体の活性は、このループス腎炎モデルにおいて以下のように評価され得る。
抗体1の重鎖(配列番号1)
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Claims (8)
- 1)重鎖可変領域(HCVR)と、2)軽鎖可変領域(LCVR)と、を含む、ヒトPD-1に結合する抗体であって、前記HCVRが、HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含み、前記LCVRが、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、前記HCDR1のアミノ酸配列が、配列番号5であり、前記HCDR2のアミノ酸配列が、配列番号6であり、前記HCDR3のアミノ酸配列が、配列番号7であり、前記LCDR1のアミノ酸配列が、配列番号8であり、前記LCDR2のアミノ酸配列が、配列番号9であり、前記LCDR3のアミノ酸配列が、配列番号10であり、前記抗体が、IgG1である、抗体。
- 前記HCVRのアミノ酸配列が、配列番号3であり、前記LCVRのアミノ酸配列が、配列番号4である、請求項1に記載の抗体。
- 1)HCと、2)LCと、を含み、前記HCのアミノ酸配列が、配列番号1であり、前記LCのアミノ酸配列が、配列番号2である、請求項2に記載の抗体。
- 2つのHCおよび2つのLCを含み、前記HCの各々のアミノ酸配列が、配列番号1であり、前記LCの各々のアミノ酸配列が、配列番号2である、請求項3に記載の抗体。
- 前記抗体が、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、強皮症、および/またはループス腎炎についてのインビボモデルにおいて決定される場合にヒトPD-1のアゴニストである、請求項1~4のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項1~5のいずれか一項に記載の抗体と、1つ以上の薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 自己免疫疾患を治療するための請求項6に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、GVHD、固形臓器移植拒絶、血管炎、SLE、T1DM、MS、GCA、PsO、PsA、RA、IBD、UC、AS、SjS、自己免疫性肝炎、強皮症、セリアック病、アディソン病、橋本病、グレーブス病、萎縮性胃炎/悪性貧血、後天性性腺機能低下症/不妊症、副甲状腺機能低下症、クームス陽性溶血性貧血、慢性アレルギー性疾患(喘息、花粉症、もしくはアレルギー性鼻炎など)、クローン病、男性もしくは女性不妊症、ベーチェット病、ウェゲナー肉芽腫症、心筋炎、筋炎、PMR、自然流産、白斑、アテローム性動脈硬化症、自己免疫性膵炎、水疱性類天疱瘡、慢性ウイルス感染症、または重症筋無力症である、請求項7に記載の組成物。
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