JP7065775B2 - 化合物及びそれらの治療用途 - Google Patents
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Description
本発明は、規定された治療標的に対する免疫応答に関連する能力を持つ新規化合物、癌並びに感染物質により媒介及び/又は引き起こされた疾患もしくは障害の治療における該化合物の使用、該化合物を含有する組成物、それらの調製プロセス、並びに該プロセスにおいて使用される新規中間体に関する。
疾患と闘うために、個体の免疫系を動員する新規方法を見つけることが必要である。ヒト免疫系は、可能性のある有害な病原体又は変異したヒト細胞(癌成長の原因となり得る)を同定し、且つ排除のためにそれらを標的化するために、外来シグナルを求め体を絶えず調査している。該病原体又は変異されたヒト細胞に動員され、免疫系を駆動し、その脅威を排除することができる天然の抗体が存在する。
本発明の第一の態様によると、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩:
Lは、核酸アプタマー又はビオチンから選択された結合部分を表し;
S1は、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1~5個は、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により、任意に置換されてよく;
aは、1~35から選択された整数を表し;
bは、0~5から選択された整数を表し;
cは、1~20から選択された整数を表し;
dは、1~20から選択された整数を表し;
S2は、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1~3個は、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されてよく;
eは、1~15から選択された整数を表し;
fは、1~10から選択された整数を表し;
gは、1~20から選択された整数を表し;
hは、1~5から選択された整数を表し;
X1は、-O-又は-NH-を表し、Lが核酸アプタマーを表す場合、X1は-O-を表し、及びLがビオチンを表す場合、X1は-NH-を表し;
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHSO2-、-SO2NH-又は-NHC(O)NH-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1~5から選択された整数を表し;並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニル又は二環式の複素芳香環環系を表し、Cyがビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ一つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよい。)が、提供される。
言及されている本発明の一つの特定の態様に従い、式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩:
Lは、核酸アプタマー又はビオチンから選択された結合部分を表し;
S1は、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1又は2個は、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基により、任意に置換されてよく;
aは、1~15から選択された整数を表し;
bは、1~5から選択された整数を表し;
cは、1~20から選択された整数を表し;
dは、1~5から選択された整数を表し;
S2は、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1又は2個は、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基により任意に置換されてよく;
eは、1~15から選択された整数を表し;
fは、1~10から選択された整数を表し;
gは、1~10から選択された整数を表し;
hは、1~5から選択された整数を表し;
X1は、-O-又は-NH-を表し、Lが核酸アプタマーを表す場合、X1は-O-を表し、及びLがビオチンを表す場合、X1は-NH-を表し;
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHSO2-、-SO2NH-又は-NHC(O)NH-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1~5から選択された整数を表し;並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、又は二環式の複素芳香環環系を表し、Cyがビフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ一つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のいずれか又は両方の上に存在してよい。)が、提供される。
該-CH2-基の1~4個が、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH2)a-(例えば、-(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)2-、-CH2-NHCO-(CH2)4-CONH-(CH2)2-、-(CH2)6-、-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-もしくは-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-など);又は
該-CH2-基の1~5個が、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-(例えば、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-もしくは-(CH2CH2O)4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-など):
から選択されたスペーサーを表す。
該-CH2-基の2又は4個が、-C(O)NH-により任意に置換されている、-(CH2)a-(例えば、-(CH2)6-、-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-もしくは-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-など);又は
該-CH2-基の5個が、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-(例えば、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-もしくは-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-など):
から選択されたスペーサーを表す。
該-CH2-基の1又は2個が、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1又は2の基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-、-(CH2)3-NH-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
該-CH2-基の1~3個が、1~3の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など):から選択されたスペーサーを表す。
該-CH2-基の1又は2個が、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-、-(CH2)3-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-もしくは-(CH2)3-NH-CH2-など);又は
該-CH2-基の1又は2個が、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)4-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-など):から選択されたスペーサーを表す。
該-CH2-基の1又は2個が、1又は2の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)e-(例えば、-(CH2)3-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-など);又は
該-CH2-基の1~3個が、1~3の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-(例えば、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-もしくは-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-など):から選択されたスペーサーを表す。
Lは、核酸アプタマー又はビオチンから選択された結合部分を表し;
S1は、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1又は2個は、-C(O)NH-もしくは-NHC(O)-基により、任意に置換されてよく;
aは、2~9から選択された整数を表し;
bは、1~3から選択された整数を表し;
cは、1~15から選択された整数を表し;
dは、1~3から選択された整数を表し;
S2は、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1又は2個は、-C(O)NH-もしくは-NHC(O)-基により、任意に置換されてよく;
eは、1~10から選択された整数を表し;
fは、1~8から選択された整数を表し;
gは、1~5から選択された整数を表し;
hは、1~3から選択された整数を表し;
X1は、-O-又は-NH-を表し、Lが核酸アプタマーを表す場合、X1は-O-を表し、及びLがビオチンを表す場合、X1は-NH-を表し;
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、又は-C(O)NH-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1~4から選択された整数を表し;並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、又はキノリニルを表し、Cyがビフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ一つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のいずれか又は両方の上に存在してよい。)が、提供される。
Lは、核酸アプタマー又はビオチンから選択された結合部分を表し;
S1は、-(CH2)a-又は-(CH2)b-(CH2-CH2-O)c-(CH2)d-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1~5個は、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により、任意に置換されてよく;
aは、2~30から選択された整数を表し;
bは、0~3から選択された整数を表し;
cは、4~12から選択された整数を表し;
dは、2~13から選択された整数を表し;
S2は、-(CH2)e-又は-(CH2)f-(CH2-CH2-O)g-(CH2)h-基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH2-基の1~3個は、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されてよく;
eは、3~10から選択された整数を表し;
fは、4~8から選択された整数を表し;
gは、4~12から選択された整数を表し;
hは、1~4から選択された整数を表し;
X1は、-O-又は-NH-を表し、Lが核酸アプタマーを表す場合、X1は-O-を表し、及びLがビオチンを表す場合、X1は-NH-を表し;
Y1及びY2は独立して、結合、-O-、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1~4から選択された整数を表し;並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニル又はキノリニルを表し、Cyがビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ一つ又は複数の該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよい。)が提供される。
(https://repositories.lib.utexas.edu/bitstream/handle/2152/13407/Avutu-Bioch_10.pdf?sequence=2)
これは、下記の配列を有するMinE07として公知のE07の最小化された変種を説明しており:
H2N-(CH2)6-5’-(配列番号:5)-3’-idT(以後配列番号:1と称す)、又は該配列に対する少なくとも90%配列同一性(少なくとも95、96、97、98又は99%配列同一性など)を有する配列を含む。
H2N-(CH2)6-5’-(配列番号:6)-3’(以後配列番号:2と称す)、又は該配列に対する少なくとも90%配列同一性(少なくとも95、96、97、98又は99%配列同一性など)を有する配列を含む。更なる実施態様において、核酸アプタマーは、配列番号:2の配列を有するアプタマーを含む。
H2N-(CH2)6-5’-(配列番号:7)-3’-idT(以後配列番号:3と称す)、又は該配列に対する少なくとも90%配列同一性(少なくとも95、96、97、98又は99%配列同一性など)を有する配列を含む。更なる実施態様において、核酸アプタマーは、配列番号:3の配列を有するアプタマーを含む。
この項目において、文脈が別に指摘しない限りは本出願の全ての他の項目におけるように、式(I)の言及はまた、本明細書に定義されたような他の亜群及びそれらの例を全て含む。
(a)式(II)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、Y1が-CONH-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IA)の化合物)を調製する工程:
(b)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-CH2-を表し、且つY2が-O-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IB)の化合物)を調製する工程:
(c)式(IV)の化合物を、式(VI)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-を表し、且つY2が-O-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IC)の化合物)を調製する工程:
(d)式(IV)の化合物を、式(VII)の化合物と反応させることにより、S2が(CH2)3-NH-CH2-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(ID)の化合物)を調製する工程:
(e)式(IV)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IE)の化合物)を調製する工程:
(f)式(IV)の化合物を、式(IX)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IF)の化合物)を調製する工程:
(g)式(IIA)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、Y1が-CONH-を表し、且つS1が-CONH-基を含む式(I)の化合物(すなわち、式(IG)の化合物)を調製する工程:
(h)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;並びに/又は
(i)式(I)の化合物又はそれらの保護された誘導体を、更なる式(I)の化合物又はそれらの保護された誘導体へ、相互変換する工程。
反応性官能基の保護、
反応性官能基の脱保護、
ハロゲン化、
脱ハロゲン化、
脱アルキル化、
アミン、アニリン、アルコール及びフェノールのアルキル化及びアリール化、
ヒドロキシル基のミツノブ反応、
好適な基の付加環化反応、
ニトロ、エステル、シアノ、アルデヒドの還元、
遷移金属-触媒したカップリング反応、
アシル化、
スルホニル化/スルホニル基の導入、
ケン化/エステル基の加水分解、
エステル基のアミド化又はエステル交換、
カルボキシル基のエステル化又はアミド化、
ハロゲン交換、
アミン、チオール又はアルコールによる求核置換、
還元的アミノ化、
カルボニル基及びヒドロキシルアミン基のオキシム形成、
S-酸化、
N-酸化、
塩化。
式(I)の化合物は単独で投与されることが可能であるが、他方でこれは医薬組成物(例えば製剤)として存在することが好ましい。
本発明の更なる態様に従い、Lが療法における使用のための核酸アプタマーを表す、本明細書に定義されたような式(I)の化合物が提供される。
本発明の更なる態様に従い、Lが、癌の治療において使用するための核酸アプタマーを表している、本明細書に定義されたような式(I)の化合物が提供される。
・トポイソメラーゼIインヒビター;
・代謝拮抗薬;
・チューブリン標的化薬;
・DNA結合剤及びトポイソメラーゼIIインヒビター;
・アルキル化剤;
・モノクローナル抗体;
・抗-ホルモン薬;
・シグナル伝達阻害剤;
・プロテアソームインヒビター;
・DNAメチル基転移酵素;
・サイトカイン及びレチノイド;
・クロマチン標的化療法;
・放射線治療;並びに
・免疫療法薬のような、その他の治療薬及び予防薬。
本発明の更なる態様に従い、感染物質により媒介された及び/又は引き起こされた疾患又は障害の治療において使用するための、Lが核酸アプタマーを表す、本明細書に定義されたような式(I)の化合物が提供される。
本発明は、以下の実施例において説明した具体的な実施態様を参照し、ここで例示されるが、限定されるものではない。化合物は、AutoNom(MDL)又はChemDrawなどの自動命名法パッケージを使用し命名されるか、又は化学物質の供給業者により命名される。
(LCMS)
システム:LCMS Agilent 1100(クオターナリーポンプ);質量分析計:Waters Micromass ZQ。
カラム:XBridge C18、4.6×50mm、5μm。
溶媒:A=水;B=アセトニトリル、C=水中10mMギ酸アンモニウム;D=アセトニトリル中0.05%ギ酸。
カラム温度:25℃、注入容積:5μL。
カラム:Agilent Poroshell 120カラム、SB-C18、4.6mm×30mm、2.7μm
溶媒:A=水;B=アセトニトリル中0.1%ギ酸。
カラム温度:20℃、注入容積:5μL。
NMRの詳細は、Oxford Instruments AS400又はBruker Avance III Ultrashield plus 400MHzのいずれか上で、記録した。
実施例及び調製品が、逆相HPLCを用いて精製される場合、以下の条件が適用される:
システム:Gilson 215液体ハンドラー;Gilson 811Cダイナミックミキサー;Gilson 306ポンプ、Gilsonマノメーターモジュール;Gilson 155 UV/可視検出器、Gilson 819注入バルブアクチュエーター、及びGilson valvemate IIバルブ作動器を備える、Gilson TRILUTION(商標)。
方法:方法は、Phenomenex Luna C-18、5μm、150×21.20mm、100Å(製品番号00F-4041-P0)カラム、又はPhenomenex Magellen C-18、5μm、150×10,00mm(製品番号00F-4118-N0)カラムのいずれかを用い、個別の実験において特定されるように試行し、λmaxで、2mL画分を収集した。
移動相は、両方共0.1%v/vギ酸を含有する、アセトニトリル及び水からなる。
実施例の分子量が1500Daを超える場合、MALDI-ToFデータを、Bruker ultrafleXtremeを用いて獲得した。
以下の略語が使用される場合、下記の意味が適用される:
AcOHは、酢酸であり;
aq.は、水性であり;
BBr3は、三臭化ボロンであり;
Bocは、tert-ブチルオキシカルボニルであり;
brは、ブロード一重線であり;
δは、ppmでの化学シフトであり;
dは、二重線であり;
ddは、二重の二重線であり;
dddは、二重線の二重線の二重線であり;
DCMは、ジクロロメタンであり;
DIPEAは、ジイソプロピルエチルアミンであり;
DMFは、ジメチルホルムアミドであり;
DMTMMは、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド又はテトラフルオロボレートであり;
DMSOは、ジメチルスルホキシドであり;
DMSO-d6は、過重水素化ジメチルスルホキシドNMR溶媒であり;
DNAは、デオキシリボ核酸であり;
ESは、エレクトロスプレーイオン化技術であり;
EtOHは、エタノールであり;
EtOAcは、酢酸エチルであり;
HATUは、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;
HBTUは、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり;
HFIPは、ヘキサフルオロイソプロパノールであり;
HPLCは、高速液体クロマトグラフィーであり;
IMSは、工業用変性アルコール(典型的にはEtOH中5%~10%MeOH)であり;
μは、マイクロであり;
mは、多重線であり;
MALDI-ToFは、マトリックス支援レーザー脱離イオン化-飛行時間型であり;
MeCNは、アセトニトリルであり;
MeOHは、メタノールであり;
minsは、分間であり;
mLは、ミリリットルであり;
MSは、質量分析であり;
NH3は、アンモニア又は水酸化アンモニウム(28%水溶液)であり;
NMRは、核磁気共鳴であり;
ODは、光学密度であり;
Pd/Cは、チャコール上のパラジウム(典型的には5%~10%)の水素化触媒(水-湿潤)であり;
Pd(PPh3)4は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)であり;
ppmは、100万分の1であり;
qは、四重線であり;
RNAは、リボ核酸であり;
RPは、逆相であり;
Rtは、保持時間であり;
r.t.は、室温であり;
sは、一重線であり;
tは、三重線であり;
TBAFは、フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウムであり;
TBMEは、tert-ブチルメチルエーテルであり;
TEAは、トリエチルアミンであり;
TEAAは、酢酸トリエチルアンモニウムであり;
TBSは、tert-ブチルジメチルシリルオキシであり;
TBTUは、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであり;
TFAは、トリフルオロ酢酸であり;
TFAAは、無水トリフルオロ酢酸であり;及び、
THFは、テトラヒドロフランである。
3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミン
1-(2-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-[3,5-ビス({[(14-カルボキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバモイル]メトキシ})フェニル]フェノキシ}アセトアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸)
LCMS方法A:Rt=1.88分、ES+ MS m/z 1431.4 [M+H]+。
1-[2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}フェノキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸)
LCMS方法A:Rt = 1.97分、ES- MS m/z 1310.2 [M-H]-
前駆体:調製品21。
3-(2-オキソ-2-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)アミノ)エトキシ)安息香酸)
LCMS方法A:Rt=1.52分、ES+ MS m/z 465.3 [M+H]+。
2,2',2''-((5'-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))三酢酸)
LCMS方法A:Rt=1.66分、ES+ MS m/z 689.4 [M+H]+。
1-[2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}-5-{[(14-カルボキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバモイル]メトキシ}フェノキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸)
LCMS方法A:Rt=1.93分、ES+ MS m/z 1633.8 [M+H]+。
2,2',2'',2'''-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-2,3',4,5'-テトライル)テトラキス(オキシ))四酢酸)
LCMS方法A:Rt=1.52分、ES+ MS m/z 465.3 [M+H]+。
2-((2-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)酢酸)
LCMS方法E:Rt=2.99分、ES+ MS m/z 516.0 [M+H]+。
2-((3'-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)酢酸)
LCMS方法E:Rt=3.00分、ES+ MS m/z 541.0 [M+H]+。
2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}-5-(カルボキシメトキシ)フェノキシ)酢酸)
LCMS方法B:Rt=1.58分、ES+ MS m/z 1139.1 [M+H]+ 。
LCMS方法A:Rt=1.71分、ES+ MS m/z 465.2 [M+H]+。
2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}フェノキシ)酢酸)
LCMS方法A:Rt=1.89分、ES+ MS m/z 1062.8 [M+H]+。
2,2'-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-1,3-フェニレン)ビス(オキシ))二酢酸)
2,5-ジオキソピロリジン-1-イル 6-オキソ-6-((3-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)ベンジル)アミノ)ヘキサノエート)
2-(3-((6-オキソ-6-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)アミノ)ヘキサンアミド)メチル)フェノキシ)酢酸)
LCMS方法E:Rt=3.02分、ES+ MS m/z 578 [M+H]+。
3',5-ビス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
LCMS方法A:Rt=1.53分、ES+ MS m/z757.0[M+2H]+/2、理論的質量:1512.4。
3',5-ビス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
LCMS方法A:Rt=1.32分、ES+ MS m/z 1513.5 [M+H]+。
1-[2-(4-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-{[(14-カルボキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル)カルバモイル]メトキシ}フェニル}フェノキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オイック酸)
LCMS方法B:Rt=1.93分、ES- MS m/z 1108.2 [M-H]-。
エチル 2-(3-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)フェノキシ)アセテート)
LCMS方法A:Rt=2.03分、ES+ MS m/z 493.4 [M+H]+。
エチル 2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}フェノキシ)アセテート)
LCMS方法A:Rt=2.11分、ES+ MS m/z1092.9 [M+H]+。
tert-ブチル 1-[2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}フェノキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート)
LCMS方法A:Rt=2.26分、ES- MS m/z 1366.3 [M-H]-。
ジエチル 2,2'-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-1,3-フェニレン)ビス(オキシ))ジアセテート)
LCMS方法B:Rt=2.23分、ES+ MS m/z 595.2 [M+H]+。
エチル 2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}-5-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)フェノキシ)アセテート)
LCMS方法B:Rt=2.26分、ES+ MS m/z 1195.1 [M+H]+。
ジ-tert-ブチル 2,2'-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4'-ジイル)ビス(オキシ))ジアセテート)
LCMS方法A:Rt=3.03分、ES+ MS m/z 728.4 [M+H]+。
tert-ブチル 1-[2-(4-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-({[15-(tert-ブトキシ)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-1-イル]カルバモイル}メトキシ)フェニル}フェノキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート)
LCMS方法A:Rt=2.70分、ES+ MS m/z 1222.0 [M+H]+。
tert-ブチル 2-(4-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)フェノキシ)アセテート)
LCMS方法B:Rt=2.30分、ES+ MS m/z 521.3 [M+H]+。
tert-ブチル 1-[2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}-5-({[15-(tert-ブトキシ)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-1-イル]カルバモイル}メトキシ)フェノキシ)アセトアミド]-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート)
LCMS方法A:Rt=2.60分、ES+ MS m/z 1746.8 [M+H]+。
テトラ-tert-ブチル 2,2',2'',2'''-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-2,3',4,5'-テトライル)テトラキス(オキシ))テトラアセテート)
LCMS方法B:Rt=3.61分、ES+ MS m/z 987.8 [M+H]+。
トリ-tert-ブチル-2,2',2''-((5'-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリル)トリス(オキシ))トリアセテート)
LCMS方法B:Rt=3.30分、ES+ MS m/z 857.7 [M+H]+。
tert-ブチル 1-(2-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-[3,5-ビス({[15-(tert-ブトキシ)-15-オキソ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-1-イル]カルバモイル}メトキシ)フェニル]フェノキシ}アセトアミド)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート)
LCMS方法B:Rt=2.96分、ES+ MS m/z 599.7 [M+H]+。
4-ヒドロキシ-N-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)キノリン-2-カルボキサミド)
tert-ブチル 2-((2-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)キノリン-4-イル)オキシ)アセテート)
LCMS方法E:Rt=3.14分、ES+ MS m/z 572.0 [M+H]+。
tert-ブチル 2-((3'-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル)オキシ)アセテート)
LCMS方法E:Rt=3.21分、ES+ MS m/z 597.0 [M+H]+。
LCMS方法E:Rt=3.00分、ES+ MS m/z 341.0 [M+H]+。
LCMS方法E:Rt=2.90分、ES+ MS m/z 419.0 [M+H]+。
ベンジル 3',5-ビス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法B:Rt=2.08分、ES+ MS m/z 1607.4 [M+H]+。
メチル 2-(3-((6-オキソ-6-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)アミノ)ヘキサンアミド)メチル)フェノキシ)アセテート)
LCMS方法E:Rt=3.04分、ES+ MS m/z 592.0 [M+H]+。
2,2'-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4'-ジイル)ビス(オキシ))二酢酸)
LCMS方法A:Rt=1.77分、ES+ MS m/z 615.4 [M+H]+。
tert-ブチル N-[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバメート)
1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-N-(2-アミノエチル)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド塩酸塩)
LCMS方法B:Rt=1.64分、ES+ MS m/z 886.8 [M+H]+ 。
3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
表題化合物を、ベンジル 3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(調製品43, 71.2mg, 31.4μmol)を使用し、調製品16に説明された方法に従い調製し、無色の固形物(61.2mg 89%)として単離した。
LCMS方法B:Rt=1.27分、ES+ MS m/z 1088.4 [M+2H]+/2、理論的質量:2174.4。
(方法B)
水(7mL)中に溶解したベンジル 3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート(調製品43, 278mg, 123μmol)へ、TEA(7mL)を添加し、この反応液を室温で16時間激しく攪拌した。反応液を真空において濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィーを用いて精製し(Biotage Isolera、30g、C-18カラム、5~40%MeCN/0.1%NH3を含む水で溶離)、表題化合物を無色の固形物(224mg, 83%)として供した。
LCMS方法B:Rt=1.27分、97%、ES+ MS m/z 1088.4 [M+2H]+/2、理論的質量:2174.4。
ベンジル 3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法B:Rt=1.80分、ES+ MS m/z 1313.3 [M+2H]+/2、理論的質量:2624.3。
メチル 3-(2-オキソ-2-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)アミノ)エトキシ)ベンゾエート)
LCMS方法B:Rt=1.98分、ES+ MS m/z 479.3 [M+H]+。
ベンジル 3-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ベンゾエート)
LCMS方法B:Rt=2.22分、ES+ MS m/z 871.6 [M+H]+。
3-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)安息香酸)
LCMS方法A:Rt=1.43分、ES+ MS m/z 781.6 [M+H]+。
tert-ブチル 3-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)ベンジルカルバメート)
LCMS方法E:Rt=2.98分、ES+ MS m/z 520.3 [M+H]+。
LCMS方法A:Rt=2.28分、ES+ MS m/z 420.5 [M+H]+。
ベンジル 4',5-ビス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法B:Rt=2.03分、ES+ MS m/z 1606.6 [M+H]+。
LCMS方法A:Rt=1.70分、ES+ MS m/z 267.2 [M+H]+。
LCMS方法B:Rt=2.93分、ES+ MS m/z 265.1 [M+H]+。
LCMS方法A:Rt=2.26分、質量イオンは検出されなかった。
LCMS方法B:Rt=2.73分、ES+ MS m/z 367.3 [M+H]+。
LCMS方法A:Rt=2.95分、質量イオンは認められなかった。
LCMS方法A:Rt=3.92分、質量イオンは認められなかった。
LCMS方法B:Rt=3.74分、質量イオンは認められなかった。
LCMS方法E:Rt=3.48分、ES+ MS m/z 305.0 [M+H]+。
LCMS方法E:Rt=3.85分、質量イオンは認められなかった。
LCMS方法E:Rt=3.37分、質量イオンは認められず。
LCMS方法A:Rt=2.81分、ES- MS m/z 435.3 [M-H]-。
LCMS方法A:Rt=1.83分、ES- MS m/z 435.3 [M-H]-。
LCMS方法A:Rt=3.45分、ES- MS m/z 457.3 [M-H]-。
LCMS方法B:Rt=2.09分、ES+ MS m/z 369.2[M+H]+。
LCMS方法A:Rt=3.03分、ES- MS m/z 319.2 [M-H]-。
LCMS方法B:Rt=4.22分、質量イオンは認められず。
LCMS方法A:Rt=2.94分、ES- MS m/z 319.3 [M-H]- 。
LCMS方法C:Rt=4.23分、質量イオンは認められず。
LCMS方法C:Rt=5.47分、ES+ MS m/z 565.4 [M+H]+。
LCMS方法A:Rt=2.66分、ES- MS m/z 335.3 [M-H]-。
LCMS方法A:Rt=3.72分、ES- MS m/z 587.4 [M-H]-。
LCMS方法C:Rt=4.34分、質量イオンは認められず。
LCMS方法A:Rt=2.48分、ES- MS m/z 509.3 [M-H]-。
LCMS方法A:Rt=2.81分、ES- MS m/z 351.2 [M-H]-。
テトラ-tert-ブチル 2,2',2'',2'''-((5-((ベンジルオキシ)カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-2,3',4,5'-テトライル)テトラキス(オキシ))テトラアセテート)
LCMS方法C:Rt=4.36分、ES+ MS m/z 809.6 [M+H]+。
LCMS方法A:Rt=3.97分、ES- MS m/z 717.6 [M-H]-。
LCMS方法A:Rt=3.36分、ES- MS m/z 307.2 [M-H]-。
LCMS方法A:Rt=3.37分、質量イオンは認められず。
LCMS方法C:Rt=6.19分、ES+MS m/z 465.4 [M+H]+。
LCMS方法C:Rt=5.39分、ES+ MS m/z 339.3 [M+H]+。
LCMS方法B:Rt=2.53分、質量イオンは検出されず。
3',5,5'-トリス((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
DMF(4mL)中の1,1',1''-((5'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(2-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザオクタデカン-18-オイック酸)(調製品111, 48.0mg, 38.3μmol)へ、TEA(48.1μL, 345μmol)、引き続きDMSO(500μL)中のα-Gal(92.4mg, 153μmol)を添加した。HATU(58.3mg, 153μmol)を添加し、この反応液を静置し、窒素下室温で1時間撹拌した。反応液を真空において濃縮し、逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g、C-18カラム、5~40%MeCN/0.1% NH3を含む水により溶離)を用いて精製した。
MeOH/水(1:1v/v, 10mL)中に溶解した残渣(94.0mg, 31.3μmol)へ、Pd/C(10%, 10mg)を添加した。この反応液を、水素雰囲気(50psi)下に配置し、室温で3時間撹拌した。触媒を、シリンジフィルターを通す濾過により除去し、反応液を真空において濃縮し、表題化合物を無色の固形物(92mg, 2工程を通して81%)として供した。
LCMS方法A:Rt=1.58分、 ES- MS m/z 1457.2 [M-2H]-/2、理論的質量:2915.9。
4',5-ビス((46-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6- (ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,42-ジオキソ-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-ドデカオキサ-3,43-ジアザヘキサテトラコンチル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の10~80%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、50%。
LCMS方法A:Rt=1.68分、ES- MS m/z 1357.2 [M-2H]-/2、理論的質量:2714.8。
前駆体:調製品113。
4'-((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の5~80%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、78%。
LCMS方法B:Rt=1.55分、ES- MS m/z 1102.7 [M-H]-、理論的質量:1104.1。
前駆体:調製品114。
4',5-ビス((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の5~70%MeCNによる精製方法1、その後の水素化し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g、C-18カラム、2~20%MeCN/0.1%NH3を含む水による溶離)を用い精製し、2工程を通して、58%。
LCMS方法B:Rt=1.49分、ES+ MS m/z 1006.0 [M+2H]+/2、理論的質量:2010.0。
前駆体:調製品115。
3',5,5'-トリス((46-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,42-ジオキソ-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-ドデカオキサ-3,43-ジアザヘキサテトラコンチル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の5~70%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、45%。
LCMS方法B:Rt=1.68分、ES- MS m/z 1985.4 [M-2H]-/2、理論的質量:3973.2。
前駆体:調製品116。
3',5,5'-トリス((27-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18,23-トリオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19,24-トリアザヘプタコシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の7~60%MeCNによる精製方法1、その後の水素化し、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、10g、C-18カラム、5~40%MeCN/0.1%NH3を含む水による溶離)を用い精製し、2工程を通して、48%。
LCMS方法A:Rt=1.56分、ES+ MS m/z 1058.2 [M+3H]+/3、理論的質量:3171.2。
前駆体:調製品117。
3',5,5'-トリス(2-((4-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-4-オキソブチル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の7~60%MeCNによる精製方法1、その後の水素化、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、4g、C-18カラム、5~40%MeCN/0.1%NH3を含む水による溶離)を用い精製し、2工程を通して、65%。
LCMS方法A:Rt=1.39分、ES+ MS m/z 1215.6 [M+2H]+/2、理論的質量:2429.3。
前駆体:調製品118。
4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の7~60%MeCNによる精製方法1、その後の水素化、残渣を逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、4g、C-18カラム、5~40%MeCN/0.1%NH3を含む水による溶離)を用い精製し、2工程を通して、55%。
LCMS方法A:Rt=1.83分、ES+ MS m/z 857.6 [M+H]+、理論的質量:856.8。
前駆体:調製品121。
3'',5''-ビス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1':3',1''-テルフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の7~60%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、83%。
LCMS方法B:Rt=1.60分、ES+ MS m/z 1591.8 [M]+、理論的質量:1591.5。
前駆体:調製品119。
3,3'',5,5''-テトラキス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の5~40%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、64%。
LCMS方法B:Rt=1.35分、ES- MS m/z 1453.5 [M-2H]-/2、理論的質量:2908.7。
前駆体:調製品120。
3,3'',5,5''-テトラキス((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-[1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の7~60%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、73%。
LCMS方法B:Rt=1.41分、ES+ MS m/z 1300.8 [M+3H]+/3、理論的質量:3897.9。
前駆体:調製品112。
3',4',5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の5~40%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、55%。
LCMS方法B:Rt=1.26分、ES- MS m/z 1086.4 [M-2H]-/2、理論的質量:2174.0。
前駆体:調製品122。
3-((1,6,46-トリオキソ-1-(3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42-ドデカオキサ-2,5,45-トリアザヘプタテトラコンタン-47-イル)オキシ)安息香酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の7~60%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、57%。
LCMS方法A:Rt=1.71分、ES- MS m/z 1495.6 [M-2H]-/2、理論的質量:2994.0。
前駆体:調製品42及び調製品134。
3-((1,6,22-トリオキソ-1-(3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-9,12,15,18-テトラオキサ-2,5,21-トリアザトリコサン-23-イル)オキシ)安息香酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の10~80%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、38%。
LCMS方法A:Rt=1.57分、ES- MS m/z 1319.5 [M-2H]-/2、理論的質量:2641.6。
前駆体:調製品89及び調製品130。
3-((1,6,22-トリオキソ-1-(3',5,5'-トリス((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-9,12,15,18-テトラオキサ-2,5,21-トリアザトリコサン-23-イル)オキシ)安息香酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の10~80%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、25%。
LCMS方法B:Rt=1.48分、ES- MS m/z 1690.4 [M-2H]-/2、理論的質量:3383.4。
前駆体:調製品83及び調製品130。
3-((1,6,46-トリオキソ-1-(3',5,5'-トリス((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42-ドデカオキサ-2,5,45-トリアザヘプタテトラコンタン-47-イル)オキシ)安息香酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の7~60%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、76%。
LCMS方法A:Rt=1.77分、ES+ MS m/z 1868.7 [M+2H]+/2、理論的質量:3735.8。
前駆体:調製品83及び調製品134。
6-(6-(3',5,5'-トリス(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イルカルボキサアミド)ヘキサンアミド)ヘキサン酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の5~40%MeCNによる精製方法1で、2工程を通して、71%。
LCMS方法B:Rt=1.47分、ES+ MS m/z 1201.3 [M+2H]+/2、理論的質量:2400.3。
前駆体:調製品42及び6-(6-アミノヘキサンアミド)ヘキサン酸ベンジル(JACS (2014) 136 (52) 18034-18043)。
1,8,15,22-テトラオキソ-1-(3,3'',5,5''-テトラキス((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-[1,1':3',1''-テルフェニル]-5'-イル)-2,9,16,23-テトラアザノナコサン-29-オイック酸)
単離された収率:0.1%NH3を含む水中の7~60%MeCNによる精製方法1、引き続き脱保護工程後のBiotage Isolera(10g、C-18カラム、5~40%MeCN/0.1%NH3を含む水により溶離)により、2工程を通して、59%。
LCMS方法B:Rt=1.65分、ES+ MS m/z 1451.6 [M+3H]+/3、理論的質量:4350.5。
前駆体:調製品93及び調製品110。
1-オキソ-1-(3',5,5'-トリス((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル)-5,8,11,14-テトラオキサ-2-アザヘプタデカン-17-オイック酸)
LCMS方法A:Rt=1.61分、ES+ MS m/z 1582.6 [M+2H]+/2、理論的質量:3162.0。
2-({3'-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-4,5-ビス(カルボキシメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-3-イル}オキシ)酢酸)
tert-ブチル 2-({3'-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-4,5-ビス[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]-[1,1'-ビフェニル]-3-イル}オキシ)アセテート)
LCMS方法B:Rt=3.26分;ES+ MS m/z 857.4 [M+H]+。
5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[2-({3',4',5'-トリヒドロキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル}ホルムアミド)エチル]ペンタンアミド)
5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル]-N-[2-({3',4',5'-トリメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-イル}ホルムアミド)エチル]ペンタンアミド)
LCMS方法A:Rt=2.22分、ES+ MS m/z 557.4 [M+H]+。
1-(3-((4,44-ジオキソ-48-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-ドデカオキサ-3,43-ジアザオクタテトラコンチル)カルバモイル)フェノキシ)-2-オキソ-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-ドデカオキサ-3-アザドテトラコンタン-42-オイック酸)
LCMS方法B:Rt=1.98分、ES+ MS m/z 1664.9 [M+H]+ 。
2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}フェノキシ)酢酸)
LCMS方法A:Rt=1.89分、ES- MS m/z 1062.8 [M+H]-。
エチル 2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}フェノキシ)アセテート)
LCMS方法A:Rt=2.11分、ES+ MS m/z 1092.9 [M+H]+。
1,1',1'',1'''-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-2,3',4,5'-テトライル)テトラキス(オキシ))テトラキス(2-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザオクタデカン-18-オイック酸))
LCMS方法A:Rt=1.91分、質量イオンは認められず。
LCMS方法B:Rt=2.32分、ES+ MS m/z 561.3 [M+H]+。
1,1',1''-((5'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(2-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザオクタデカン-18-オイック酸)
DMF(30mL)中に溶解した2,2',2''-((5'-((ベンジルオキシ)カルボニル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))三酢酸(調製品73, 750mg, 1.47mmol)へ、TEA(1.84mL, 13.2mmol)及びtert-ブチル 1-アミノ-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-オエート(1.89g, 5.88mmol)を添加した。HATU(2.23g, 5.88mmol)を添加し、この反応液を、窒素下室温で2時間撹拌した。反応液を真空において濃縮し、残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、120g、C-18カラム、20~80%MeCN/0.1%NH3を含む水により溶離)を用いて精製した。
この残渣を、DCM/TFA/水(10:10:1v/v/v, 24mL)中に溶解し、室温で2時間撹拌させた。この反応液を真空において濃縮し、ジオキサン/トルエン1:1v/v(3×24mL)と共沸させ、逆相カラムクロマトグラフィー(Biotage SP1、30g、C-8カラム、5~40%MeCN/0.1%ギ酸を含む水により溶離)を用いて精製し、表題化合物を無色のゴム状物(1.11g, 60%)として供した。
LCMS方法A:Rt=2.36分、ES- MS m/z 1250.8 [M-H]-。
精製方法:Biotage SP1(C-18カラム、5~40%MeCN/0.1%NH3を含む水により溶離)。
LCMS方法D:Rt=1.84分、ES+ MS m/z 528.0 [M+NH4]+。
LCMS方法B:Rt=4.34分、ES+ MS m/z 696.3 [M+NH4]+。
LCMS方法B:Rt=4.06分、ES+ MS m/z 566.3 [M+NH4]+。
LCMS方法B:Rt=2.62分、ES+ MS m/z 289.4 [M+H]+。
ベンジル 5-{3,5-ビス[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]フェニル}-3',5'-ビス[2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ]-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキシレート)
LCMS方法D:Rt=4.57 分, ES+ MS m/z 903.5 [M+NH4]+。
LCMS方法B:Rt=2.73 分, ES- MS m/z 427.3 [M-H]-。
LCMS方法A:Rt=3.39分、ES+ MS m/z 397.4 [M+H]+。
LCMS方法B:Rt=4.22分、質量イオンは認められず。
LCMS方法B:Rt=2.36分、ES+ MS m/z 576.5 [M+H]+。
LCMS方法B:Rt=2.87分、ES+ MS m/z 676.5 [M+H]+。
LCMS方法A:Rt=2.67分、ES+ MS m/z 534.5 [M+H]+。
LCMS方法B:Rt=3.29分、ES+ MS m/z 607.6 [M+NH4]+。
ベンジル 3-((45-アミノ-2,42-ジオキソ-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-ドデカオキサ-3,43-ジアザペンタテトラコンチル)オキシ)ベンゾエート)
LCMS方法A:Rt=2.56分、ES+ MS m/z929.7[M+H]+。
ベンジル 3-((2,2-ジメチル-4,9,49-トリオキソ-3,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,45-トリデカオキサ-5,8,48-トリアザペンタコンタン-50-イル)オキシ)ベンゾエート)
LCMS方法A:Rt=2.83分、ES+ MS m/z 1028.8 [M+H]+。
1-(3-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェノキシ)-2-オキソ-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-ドデカオキサ-3-アザドテトラコンタン-42-オイック酸)
LCMS方法A:Rt=2.37分、ES+ MS m/z 886.6 [M+H]+。
tert-ブチル 1-(3-((ベンジルオキシ)カルボニル)フェノキシ)-2-オキソ-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-ドデカオキサ-3-アザドテトラコンタン-42-オエート)
LCMS方法B:Rt=3.12分、ES+ MS m/z 942.7 [M+H]+。
2,2',2''-((5'-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド) (E1))
LCMS方法B:Rt=1.47分、ES+ MS m/z [M+2H]+/2、1222.74、理論的質量:2442.7。
MALDI-ToF 2463.91 [M+Na]。
3-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-N-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)ベンズアミド (E2))
LCMS方法A:Rt=1.57分、ES+ MS m/z 1049.8 [M+H]+。
前駆体:調製品11。
1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-N-[2-({3-[({14-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}ホルムアミド)エチル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド (E3))
LCMS方法A:Rt=1.73分、ES- MS m/z 1647.9 [M-H]-。
前駆体:調製品12。
N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-3-(2-オキソ-2-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)アミノ)エトキシ)ベンズアミド (E4))
LCMS方法B:Rt=1.49分、ES+ MS m/z 1049.8 [M+H]+。
前駆体:調製品3。
2,2'-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-1,3-フェニレン)ビス(オキシ))ビス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド) (E5))
LCMS方法B:Rt=1.41分、ES- MS m/z 1706.8 [M-H]-。
前駆体:調製品13。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:1706.8、測定された質量:1729.6 [M+Na]。
1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-N-(2-{[3,5-ビス({[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]メトキシ})フェニル]ホルムアミド}エチル)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド (E6))
LCMS方法B:Rt=1.65分、ES+ MS m/z 1155.2 [M+2H]+/2、理論的質量:2307.4。
前駆体:調製品10。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2306.0、測定された質量:2329.0 [M+Na]。
2,2'-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4'-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド) (E7))
LCMS方法B:Rt=1.56分、ES+ MS m/z 1783.9 [M+H]+。
前駆体:調製品39。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:1882.6、測定された質量:1905.6 [M+Na]。
4-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-N-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)ベンズアミド (E8))
LCMS方法B:Rt=1.49分、ES+ MS m/z 1049.7 [M+H]+。
前駆体:調製品4。
2,2',2'',2'''-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-2,3',4,5'-テトライル)テトラキス(オキシ))テトラキス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド) (E9))
LCMS方法A:Rt=1.38分、ES+ MS m/z 1552.0 [M+2H]+/2、理論的質量: 3101.0。
前駆体:調製品7。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:3099.1、測定された質量:3122.1 [M+Na]。
4-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-N-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)キノリン-2-カルボキサミド (E10))
LCMS方法B:Rt=1.72分、ES+ MS m/z 1100.9 [M+H]+。
前駆体:調製品8。
4'-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)-N-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド (E11))
LCMS方法B:Rt=1.72分、ES+ MS m/z 1125.9 [M+H]+。
前駆体:調製品9。
N1-(3-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)ベンジル)-N6-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)アジパミド (E12))
LCMS方法B:Rt=1.52分、ES+ MS m/z 1162.9 [M+H]+。
前駆体:調製品15。
N1-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-N6-(3-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)ベンジル)アジパミド (E13))
LCMS方法B:Rt=1.46分、ES+ MS m/z 1132.9 [M+H]+。
2,2'-((5-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3'-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド) (E14))
LCMS方法B:Rt=1.57分、ES+ MS m/z 1785.7 [M+H]+。
前駆体:調製品16及びN-(2-アミノエチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:1782.2、測定された質量:1805.7 [M+Na]。
1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-N-{2-[(3-{[(3-{[(2R,4R,5S)-5-{[(2S,4S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]メトキシ}-5-(4-{[(3-{[(2R,4R,5S)-5-{[(2S,4S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]メトキシ}フェニル)フェニル)ホルムアミド]エチル}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド (E15))
LCMS方法B:Rt=1.69分、ES+ MS m/z 1193.2 [M+2H]+/2、理論的質量:2383.5。
前駆体:調製品17及び調製品41。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2382.0、測定された質量:2405.0 [M+Na]。
1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-N-[2-({3-[3,5-ビス({[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]メトキシ})フェニル]-5-{[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]メトキシ}フェニル}ホルムアミド)エチル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド (E16))
LCMS方法A:Rt=1.62分、ES+ MS m/z 1522.8 [M+2H]+/2, 理論的質量: 3042.1。
前駆体:調製品42及び調製品41。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:3040.3、測定された質量:3063.3 [M+Na]。
3-(((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)メチル)-N-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)ベンズアミド (E17))
LCMS方法B:Rt=1.36分、ES+ MS m/z 1005.8 [M+H]+。
1-(2-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-{3,5-ビス[({14-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}フェノキシ}アセトアミド)-N-(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド (E18))
LCMS方法B:Rt=1.58分、ES+ MS m/z 1591.9 [M+2H]+/2、理論的質量:3184.3。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:3182.3、測定された質量:3205.3 [M+Na]。
1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-N-[2-({3-[({14-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}ホルムアミド)エチル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド (E19))
LCMS方法B:Rt=1.87分、ES+ MS m/z 1897.6 [M+H]+。
前駆体:調製品2。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:1894.9、測定された質量:1917.9 [M+Na]。
1-[2-(4-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-[({14-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}フェノキシ)アセトアミド]-N-(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド (E20))
LCMS方法B:Rt=1.87分、ES+ MS m/z 1140.7 [M+2H]+/2、理論的質量:2278.7。
前駆体:調製品18。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2276.9、測定された質量:2299.9 [M+Na]。
1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-N-[2-({3,5-ビス[({14-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}ホルムアミド)エチル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド (E21))
LCMS方法B:Rt=1.70分、ES+ MS m/z 1400.6 [M+H]+。
前駆体:調製品6。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2800.4、測定された質量:2823.4 [M+Na]。
DMF中の3-(2-((3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アミノ)-2-オキソエトキシ)安息香酸(調製品46, 21当量)の溶液へ、DMF/水1:1中のDMTMM塩化物(3当量)の溶液を添加し、この混合液を、室温で20分間撹拌した。この混合液を、水性炭酸塩緩衝液中のRNAアプタマー(C6-アミノ-連結された-配列番号:79、国際特許出願第PCT/GB2015/051812号;本明細書において配列番号:1と称す)の溶液へ添加し、この反応液を2時間撹拌した。反応を、TEAAの添加によりクエンチさせ、水性TEAAを溶媒とするMeCN中の5~20%TEAAの勾配により溶離する、XBridge Prep C18カラム(10×50mm, 5μ)を使用する、逆相HPLCを用い精製した。表題化合物を収集し、26OD(1mg)を供した。
Rt=20.43分;MS [M+H]+ 15073.4。
実施例22のLCMS条件を使用した。
Rt=20.81分;MS [M+H]+ 15806.8。
実施例22のLCMS条件を使用した。
Rt=20.46分;MS [M+H]+ 16465.7。
実施例22のLCMS条件を使用した。
Rt=18.41分;MS [M+H]+ 26021.3。
(方法2)
DMF(30μl)中の所望のカルボン酸(1mg, 1当量)の溶液へ、N-ヒドロキシスクシンイミド(1.1当量)を、引き続きジイソプロピルカルボジイミド(1.05当量)を添加し、この反応液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合液を、水性炭酸塩緩衝液中のアプタマー(1当量)の溶液へ1時間間をあけて2つの部分で添加した。反応液を、室温で撹拌し、所望の反応生成物の形成を可能にするよう、過剰な当量のNHS-活性化された酸を必要に応じて添加した。得られた溶液を、実施例22に説明したような分取逆相HPLCを用いて精製し、アプタマー-糖コンジュゲートを供した。
DMF(30μL)中の所望のカルボン酸(1mg, 1当量)の溶液へ、DMF中のDMTMM BF4塩(2当量)の溶液を添加し、この混合液を室温で40分間撹拌した。得られた溶液の5当量を、水性炭酸塩緩衝液中のアプタマー(1当量)の溶液へ添加し、反応液を40分間撹拌した。更に5当量の活性化された酸を、必要ならば添加し、反応液を室温で1時間撹拌させた。得られた溶液を、実施例22に説明されたような分取逆相HPLCを用いて精製し、所望のアプタマー-糖コンジュゲートを供した。
前駆体:調製品90。
計算したMWt:15148。
測定データ:Rt=21.80分;80.4%;MS 15150。
前駆体:調製品85。
計算したMWt:15396。
測定したデータ:Rt=22.74分;95.7%;MS 15396。
前駆体:調製品86。
計算したMWt:16302。
測定したデータ:Rt=22.58分;90.9%;MS 16303。
前駆体:調製品84。
計算したMWt:17007。
測定したデータ:Rt=22.74分;92.6%;MS 17005。
前駆体:調製品83。
計算したMWt:17209。
測定したデータ:Rt=22.80分;86.3%;MS 17207。
前駆体:調製品87。
計算したMWt:18265。
測定したデータ:Rt=29.52分;90.1%;MS 18265。
前駆体:調製品89。
計算したMWt:16721。
測定したデータ:Rt=20.89分;89.5%;MS 16721。
前駆体:調製品88。
計算したMWt:17463。
測定したデータ:Rt=22.91分;86.2%;MS 17465。
前駆体:調製品91。
計算したMWt:15883。
測定したデータ:Rt=22.23分;92.6%;MS 15882。
前駆体:調製品96。
計算したMWt:16932。
測定したデータ:Rt=22.04分;99.9%;MS 16933。
前駆体:調製品95。
計算したMWt:17285。
測定したデータ:Rt=22.82分;89.5%;MS 17286。
前駆体:調製品97。
計算したMWt:17675。
測定したデータ:Rt=23.16分;89.6%;MS 17675。
前駆体:調製品98。
計算したMWt:18027。
測定したデータ:Rt=26.50分;90.7%;MS 18028。
前駆体:調製品92。
計算したMWt:17200。
測定したデータ:Rt=20.79分;90.4%;MS 17201。
前駆体:調製品93。
計算したMWt:18188。
測定したデータ:Rt=22.17分;83.3%;MS 18189。
前駆体:調製品94。
計算したMWt:16465。
測定したデータ:Rt=19.99分;83.7%;MS 16464。
計算したMWt:16692。
測定したデータ:Rt=20.66分;83.3%;MS 16690。
前駆体:調製品100。
計算したMWt:18642。
測定したデータ:Rt=25.61分;83.3%;MS 18641。
前駆体:調製品85。
計算したMWt:21765。
測定したデータ:Rt=22.84分;99.6%;MS 21766。
前駆体:調製品86。
計算したMWt:22670。
測定したデータ:Rt=22.56分;97.2%;MS 22671。
前駆体:調製品83。
計算したMWt:23576。
測定したデータ:Rt=22.56分;98.2%;MS 23577。
前駆体:調製品42。
計算したMWt:22833。
測定したデータ:Rt=21.27分;97.3%;MS 22836。
本明細書において使用される核酸アプタマーは、固相ヌクレオチド合成(CR Noe、L Kaufholdの文献「合成医薬化学の新規トレンドにおけるアンチセンスオリゴヌクレオチドの化学(Chemistry of Antisense Oligonucleotides in New Trends in Synthetic Medicinal Chemistry)」、F Gualtieri編集;Wiley-VCH, Weinheim, 2000年;261-347頁、ISBN 3527297995)のような、共通の一般的知識内の技術に従い合成されてよいことは、当業者には、明らかであろう。
逆相条件:
方法1:摩砕(Magellen C-18、35分間かけて2~50%MeCN/0.1%NH3を含む水、5分間の40%MeCN/0.1%NH3を含む水により溶離)。
1-{2-[4-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}-5-[({38-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサオクタトリアコンタン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル)フェノキシ]アセトアミド}-N-(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)
LCMS方法B:Rt=1.86分、ES- MS m/z 1791.1 [M-2H]-/2、理論的質量: 3583.0。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:3580.8、測定された質量:3603.6 [M+Na]。
1-[2-(4-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-[({38-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサオクタトリアコンタン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}フェノキシ)アセトアミド]-N-(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)
単離された収率:40%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.80分、ES+ MS m/z 1492.9 [M+2H]+/2、理論的質量:2983.2。
前駆体:調製品84及びN-(2-アミノエチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2981.4、測定された質量:3004.4 [M+Na]。
3-((46-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,42-ジオキソ-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39-ドデカオキサ-3,43-ジアザヘキサテトラコンチル)オキシ)-N-(4,44-ジオキソ-48-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-ドデカオキサ-3,43-ジアザオクタテトラコンチル)ベンズアミド)
単離された収率:64%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.85分、 ES+ MS m/z 1125.7 [M+2H]+/2、理論的質量: 2248.5。
前駆体:調製品106。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2247.1、測定された質量:2270.1 [M+Na]。
1-(2-{2-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-4-{3,5-ビス[({14-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}-5-[({14-[(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェノキシ}アセトアミド)-N-(3-{[(2R,5S)-5-{[(2S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)
LCMS方法B:Rt=1.54分、 ES+ MS m/z 1364.6 [M+3H]+/3、理論的質量: 4090.2。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:4087.7、測定された質量:4111.0 [M+Na]。
4'-((22-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-2,18-ジオキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3,19-ジアザドコシル)オキシ)-N-(4,44-ジオキソ-48-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-ドデカオキサ-3,43-ジアザオクタテトラコンチル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド)
単離された収率:74%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.90分、ES+ MS m/z 1973.7 [M+H]+、理論的質量:1972.2。
前駆体:調製品85及び調製品41。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:1970.9、測定された質量:1993.9 [M+Na]。
1,1'-((2,2'-((5-((4,44-ジオキソ-48-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-ドデカオキサ-3,43-ジアザオクタテトラコンチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4'-ジイル)ビス(オキシ))ビス(アセチル))ビス(アザネジイル))ビス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド))
単離された収率:59%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.77分、 ES+ MS m/z 1438.0 [M-2H]-/2、理論的質量:2878.1。
前駆体:調製品86及び調製品41。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2876.3、測定された質量:2899.3 [M+Na]。
1,1',1''-((2,2',2''-((5'-((4,44-ジオキソ-48-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-7,10,13,16,19,22,25,28,31,34,37,40-ドデカオキサ-3,43-ジアザオクタテトラコンチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(アセチル))トリス(アザネジイル))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド))
単離された収率:61%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.70分、 ES+ MS m/z 1890.7 [M-2H]-/2、理論的質量:3784.0。
前駆体:調製品83及び調製品41。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:3781.7、測定された質量:3804.2 [M+Na]。
2,2',2''-((3'-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,4,5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド))
単離された収率:11%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.43分、 ES+ MS m/z 1222.2 [M+2H]+/2、理論的質量:2442.4。
前駆体:調製品102。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2440.9、測定された質量:2464.0 [M+Na]。
1-[2-(3-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-[({38-[(3-{[(2R,5S,6R)-5-{[(2S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサオクタトリアコンタン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}-5-[({38-[(3-{[(2R,5S,6R)-5-{[(2S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサオクタトリアコンタン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェノキシ)アセトアミド]-N-(3-{[(2R,5S,6R)-5-{[(2S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)
単離された収率:78%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.76分、 ES+ MS m/z 1414.8 [M+3H]+/3及びES+ MS m/z 1061.4 [M+4H]+/4、理論的質量:4241.6。
前駆体:調製品87及びN-(2-アミノエチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:4239.0、測定された質量:4261.7 [M+Na]。
1-[2-(3-{[2-(1-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロチエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)エチル]カルバモイル}-5-{3,5-ビス[({38-[(3-{[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサオクタトリアコンタン-1-イル}カルバモイル)メトキシ]フェニル}フェノキシ)アセトアミド]-N-(3-{[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-{[(2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36-ドデカオキサノナトリアコンタン-39-アミド)
単離された収率:46%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.81分、ES+ MS m/z 1211.4 [M+4H]+/4、理論的質量:4841.3。
前駆体:調製品87及び調製品41。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:4838.3、測定された質量:4860.9 [M+Na]。
1,1',1''-((2,2',2''-((5'-((15,20-ジオキソ-24-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)-3,6,9,12-テトラオキサ-16,19-ジアザテトラコシル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(アセチル))トリス(アザネジル))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド))
単離された収率:10%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.62分、ES+ MS m/z 1144.9 [M+3H]+/3、理論的質量:3431.6。
前駆体:調製品101及びN-(2-アミノエチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:3429.5、測定された質量:3452.4 [M+Na]。
1-(2-{3-[(2-{5-[(3aS,4S,6aR)-2-オキソ-ヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾリジン-4-イル]ペンタンアミド}エチル)カルバモイル]-5-[3,5-ビス({[14-({3-[(3-{[(2R,4R,5S)-5-{[(2S,4S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-イル]カルバモイル}メトキシ)フェニル]フェノキシ}アセトアミド)-N-{3-[(3-{[(2R,4R,5S)-5-{[(2S,4S,5S)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-{[(2R,4S,5R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}オキサン-2-イル]オキシ}-3-アセトアミド-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)オキサン-2-イル]オキシ}プロピル)カルバモイル]プロピル}-3,6,9,12-テトラオキサペンタデカン-15-アミド)
単離された収率:94%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.47分、 ES+ MS m/z 1147.8 [M+3H]+/3、理論的質量: 3439.6。
前駆体:調製品88及びN-(2-アミノエチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:3437.5、測定された質量:3460.5 [M+Na]。
4,4',4''-((2,2',2''-((5'-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1'-ビフェニル]-3,3',5-トリイル)トリス(オキシ))トリス(アセチル))トリス(アザネジル))トリス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)ブタンアミド))
単離された収率:42%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.47分、ES+ MS m/z 1349.8 [M+2H]+/2、理論的質量:2697.7。
前駆体:調製品89及びN-(2-アミノエチル)-5-((3aS, 4S, 6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド。
MALDI-ToF:モノアイソトピック質量:2696.1、測定された質量:2719.1 [M+Na]。
2,2'-((3''-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1':3',1''-テルフェニル]-3,5-ジイル)ビス(オキシ))ビス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド))
単離された収率:65%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.78分、ES+ MS m/z 1860.2 [M+H]+、理論的質量:1859.91。
前駆体:調製品91及びN-(2-アミノエチル)-5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド。
2,2',2'',2'''-((5'-((2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド)エチル)カルバモイル)-[1,1':3',1''-テルフェニル]-3,3'',5,5''-テトライル)テトラキス(オキシ))テトラキス(N-(3-(((2R,3R,4R,5S,6R)-3-アセトアミド-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,5-ジヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)-4-(((2R,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-トリヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)-4-ヒドロキシ-6-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)プロピル)アセトアミド))
単離された収率:43%、精製方法1。
LCMS方法B:Rt=1.48分、ES+ MS m/z 1589.6 [M+2H]+/2、理論的質量:3177.1。
前駆体:調製品92及びN-(2-アミノエチル)-5-((3aS, 4S, 6aR)-2-オキソヘキサヒドロ-1H-チエノ[3,4-d]イミダゾール-4-イル)ペンタンアミド。
(ELISAアッセイ)
F(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能な糖質分子を表す)及びL(ビオチンとして)を含む化合物を、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用い、その化合物の両端での結合について、アッセイした。ストレプトアビジンでコーティングされたプレートは、ビオチンをプレートの表面に捕獲し、且つ抗-α-ガラクトシル抗体のα-ガラクトシル部分への結合は、HRP(ホースラディッシュペルオキシダーゼ)で標識された二次抗体により報告された。このELISAアッセイは、同時にこの化合物のF成分及びL成分の両方への物質の結合を明らかにするように設計された。
フローサイトメトリーを使用し、ヒト細胞株上の受容体へのL(EGFR核酸アプタマー、RNAアプタマー1、C6-アミノ-連結した-配列番号:79として、PCT/GB2015/051812;本明細書において配列番号:1と称す)の結合、及びF(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体への結合が可能な糖質分子として)の結合を明らかにした。A431細胞は、EGFR受容体を有意に過剰発現することはわかっているので、この細胞をEGFR核酸アプタマーを捕獲するために、使用した。二次フィコエリトリン標識した抗-ヒトIgG抗体を使用し、α-ガラクトシルIgG抗体の本化合物への結合を検出した。
フローサイトメトリーを使用し、L(プロテインA核酸アプタマー、RNAアプタマー2、C6-アミノ-連結した-配列番号fmA12Δ9として、Biomaterials 36 (2016) 110-123;本明細書において配列番号:3と称す)の黄色ブドウ球菌上のプロテインAへの結合、並びにF(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体へ結合することが可能である糖質分子として)の結合を明らかにしている。プロテインAは、黄色ブドウ球菌の細胞壁における表面タンパク質である。二次FITC標識された抗-ヒトIgM-F(ab’)2断片抗体を使用し、α-ガラクトシルの本化合物への結合を検出した。
フローサイトメトリーを使用し、L(EGFR核酸アプタマー、RNAアプタマー1、C6-アミノ-連結した-配列番号:79として、PCT/GB2015/051812;本明細書において配列番号:1と称す)のヒト細胞株上の受容体への結合、並びにF(ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能な糖質分子として)の結合を明らかにしている。A431細胞は、EGFR受容体を有意に過剰発現することはわかっているので、この細胞を、EGFR核酸アプタマーを捕獲するために使用した。二次FITC(フルオレセイン)標識された抗-ヒトIgM抗体を使用し、α-ガラクトシルIgM抗体の本化合物への結合を検出した。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
(構成1)
式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩:
(化1)
(式中:
Lは、核酸アプタマー又はビオチンから選択された結合部分を表し;
S 1 は、-(CH 2 ) a -又は-(CH 2 ) b -(CH 2 -CH 2 -O) c -(CH 2 ) d -基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH 2 -基の1~5個は、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により、任意に置換されてよく;
aは、1~35から選択された整数を表し;
bは、0~5から選択された整数を表し;
cは、1~20から選択された整数を表し;
dは、1~20から選択された整数を表し;
S 2 は、-(CH 2 ) e -又は-(CH 2 ) f -(CH 2 -CH 2 -O) g -(CH 2 ) h -基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH 2 -基の1~3個は、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されてよく;
eは、1~15から選択された整数を表し;
fは、1~10から選択された整数を表し;
gは、1~20から選択された整数を表し;
hは、1~5から選択された整数を表し;
X 1 は、-O-又は-NH-を表し、Lが核酸アプタマーを表す場合、X 1 は-O-を表し、及びLがビオチンを表す場合、X 1 は-NH-を表し;
Y 1 及びY 2 は独立して、結合、-O-、-S-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SC(O)-、-C(O)S-、-NHSO 2 -、-SO 2 NH-又は-NHC(O)NH-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1~5から選択された整数を表し;並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニル又は二環式の複素芳香環環系を表し、Cyがビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y 1 -S 1 -X 1 -L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ一つ又は複数の該[F-S 2 -Y 2 ] m -基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよい。)。
(構成2)
前記S 1 が、
-CH 2 -基の1~4個が、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH 2 ) a -(例えば、-(CH 2 ) 2 -、-CH 2 -CONH-(CH 2 ) 2 -、-CH 2 -NHCO-(CH 2 ) 4 -CONH-(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 6 -もしくは-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 6 -など);又は
-CH 2 -基の1~5個が、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH 2 ) b -(CH 2 -CH 2 -O) c -(CH 2 ) d -(例えば、-(CH 2 ) 2 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 12 -(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 2 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -O-フェニル-CONH-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 2 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 12 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -O-フェニル-CONH-(CH 2 ) 6 -もしくは-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -CONH-(CH 2 ) 2 -など):から選択されたスペーサーを表すか;又は
前記S 1 が、
-CH 2 -基の2又は4個が、-C(O)NH-により任意に置換されている、-(CH 2 ) a -(例えば、-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 6 -もしくは-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 6 -など);又は
-CH 2 -基が、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により任意に置換されている、-(CH 2 ) b -(CH 2 -CH 2 -O) c -(CH 2 ) d -(例えば、-(CH 2 ) 2 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -O-フェニル-CONH-(CH 2 ) 6 -もしくは-(CH 2 ) 2 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 12 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -O-フェニル-CONH-(CH 2 ) 6 -など):から選択されたスペーサーを表す、構成1記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成3)
前記aが、1~30;又は、2~30;又は、2、4、6、9、18もしくは30;又は、6、18もしくは30から選択された整数を表す、構成1もしくは2記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成4)
前記bが、0~3;又は、0もしくは3;又は、3から選択された整数を表す、構成1~3のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成5)
前記cが、1~15;又は、1~12;又は、4~12;又は、4もしくは12;又は、12から選択された整数を表す、構成1~4のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成6)
前記dが、1~15;又は、2~13;又は、2、5もしくは13;又は、13から選択された整数を表す、構成1~5のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成7)
前記Y 1 が、結合、-C(O)NH-もしくは-O-を表すか;又は、Y 1 が、-C(O)NH-を表す、構成1~6のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成8)
前記S 2 が、
-CH 2 -基の1又は2個が、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1又は2の基により任意に置換されている、-(CH 2 ) e -(例えば、-(CH 2 ) 3 -NHCO-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 4 -CONH-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -NH-CH 2 -もしくは-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 3 -NHCO-CH 2 -など);又は
-CH 2 -基の1~3が、1~3の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH 2 ) f -(CH 2 -CH 2 -O) g -(CH 2 ) h -(例えば、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 12 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -もしくは-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -など):から選択されたスペーサーを表すか;又は
前記S 2 が、
-CH 2 -基の1又は2個が、1又は2の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH 2 ) e -(例えば、-(CH 2 ) 3 -NHCO-CH 2 -もしくは-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 3 -NHCO-CH 2 -など);又は
-CH 2 -基の1~3個が、1~3の-NHC(O)-基により任意に置換されている、-(CH 2 ) f -(CH 2 -CH 2 -O) g -(CH 2 ) h -(例えば、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 12 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -もしくは-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -など):から選択されたスペーサーを表す、構成1~7のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成9)
前記eが、1~10;又は、3~10;又は、3、5、9もしくは10;又は、5もしくは9から選択された整数を表す、構成1~8のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成10)
前記fが、1~8;又は、2~8;又は、4~8;又は、4もしくは8から選択された整数を表す、構成1~9のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成11)
前記gが、1~15;又は、4~12;又は、4もしくは12;又は、4から選択された整数を表す、構成1~10のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成12)
前記hが、1~4;又は、4から選択された整数を表す、構成1~11のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成13)
前記Y 2 が、結合、-O-もしくは-NHC(O)-を表すか;又は、Y 2 が、結合もしくは-O-を表すか;又は、Y 2 が、-O-を表す、構成1~12のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成14)
前記mが、1~4;又は、3もしくは4;又は、1~3;又は、2もしくは3;又は、1もしくは2;又は、1から選択された整数を表す、構成1~13のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成15)
前記Cyが、フェニル、ビフェニル、トリフェニルもしくはキノリニルを表すか;又は、Cyが、フェニル、ビフェニルもしくはトリフェニルを表す、構成1~14のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成16)
式(I) b の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩:
(化2)
(式中:
Lは、核酸アプタマー又はビオチンから選択された結合部分を表し;
S 1 は、-(CH 2 ) a -又は-(CH 2 ) b -(CH 2 -CH 2 -O) c -(CH 2 ) d -基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH 2 -基の1~5個は、-O-、-C(O)NH-、-NHC(O)-及びフェニルから選択された1以上の基により、任意に置換されてよく;
aは、2~30から選択された整数を表し;
bは、0~3から選択された整数を表し;
cは、4~12から選択された整数を表し;
dは、2~13から選択された整数を表し;
S 2 は、-(CH 2 ) e -又は-(CH 2 ) f -(CH 2 -CH 2 -O) g -(CH 2 ) h -基から選択されたスペーサーを表し、ここで該-CH 2 -基の1~3個は、-N(H)-、-C(O)NH-及び-NHC(O)-から選択された1以上の基により任意に置換されてよく;
eは、3~10から選択された整数を表し;
fは、4~8から選択された整数を表し;
gは、4~12から選択された整数を表し;
hは、1~4から選択された整数を表し;
X 1 は、-O-又は-NH-を表し、Lが核酸アプタマーを表す場合、X 1 は-O-を表し、及びLがビオチンを表す場合、X 1 は-NH-を表し;
Y 1 及びY 2 は独立して、結合、-O-、-C(O)NH-又は-NHC(O)-基を表し;
Fは、ヒト抗-α-ガラクトシル抗体に結合することが可能である糖質分子を表し;
mは、1~4から選択された整数を表し;並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニル又はキノリニルを表し、Cyがビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y 1 -S 1 -X 1 -L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ一つ又は複数の該[F-S 2 -Y 2 ] m -基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよい。)。
(構成17)
前記Fが、ガラクトシル-α-1,3-ガラクトシル-β-1,4-N-アセチルグルコサミン、α1-3ガラクトビオース、α1-3-β1-4-ガラクトトリオース又はガリリペンタサッカリドから選択される、構成1~16のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成18)
実施例1-62のいずれか一つから選択される、構成1もしくは構成16記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成19)
前記Lが、核酸アプタマーから選択された治療標的結合部分を表す、構成1~17のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成20)
前記核酸アプタマーが、EGFR核酸アプタマー;又は、配列番号:1の核酸アプタマーである、構成19記載の化合物。
(構成21)
前記核酸アプタマーが、A群溶血性連鎖球菌(GAS)核酸アプタマー;又は、配列番号:2の核酸アプタマーである、構成19記載の化合物。
(構成22)
前記核酸アプタマーが、プロテインA(SpA)のような黄色ブドウ球菌に結合するように構成された核酸アプタマー;又は、配列番号:3の核酸アプタマーである、構成19記載の化合物。
(構成23)
実施例22-47のいずれか一つから選択される、構成19~22のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成24)
構成19~23のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩を含有する、医薬組成物。
(構成25)
療法における使用のための、構成19~23のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成26)
癌又は感染物質により媒介された疾患の治療における使用のための、構成19~23のいずれか一項記載の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩。
(構成27)
癌又は感染物質により媒介された疾患の治療における使用のための医薬品の製造における、構成19~23のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩の使用。
(構成28)
構成19~23のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩をそれらを必要とする個体へ投与することを含む、癌又は感染物質により媒介された疾患の治療方法。
(構成29)
構成1記載の式(I)の化合物の製造方法であって:
(a)式(II)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、Y 1 が-CONH-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IA)の化合物)を調製する工程:
(化3)
(ここで、S 2 、Y 2 、m、Cy、S 1 、X 1 、L及びFは、構成1に定義されたものである);又は、
(b)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させることにより、S 2 が-(CH 2 ) 3 -NHCO-CH 2 -を表し、且つY 2 が-O-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IB)の化合物)を調製する工程:
(化4)
(ここで、Y 2 、m、Cy、Y 1 、S 1 、X 1 、L及びFは、構成1に定義されたものである);又は、
(c)式(IV)の化合物を、式(VI)の化合物と反応させることにより、S 2 が-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 2 -(OCH 2 CH 2 ) 4 -NHCO-CH 2 -を表し、且つY 2 が-O-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IC)の化合物)を調製する工程:
(化5)
(ここで、Y 2 、m、Cy、Y 1 、S 1 、X 1 、L及びFは、構成1に定義されたものである);又は、
(d)式(IV)の化合物を、式(VII)の化合物と反応させることにより、S 2 が(CH 2 ) 3 -NH-CH 2 -を表し、且つY 2 が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(ID)の化合物)を調製する工程:
(化6)
(ここで、m、Cy、Y 1 、S 1 、X 1 、L及びFは、構成1に定義されたものである);又は、
(e)式(IV)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させることにより、S 2 が-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 4 -CONH-CH 2 -を表し、且つY 2 が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IE)の化合物)を調製する工程:
(化7)
(ここで、m、Cy、Y 1 、S 1 、X 1 、L及びFは、構成1に定義されたものであり、並びにSuccはスクシンイミドを表す);又は、
(f)式(IV)の化合物を、式(IX)の化合物と反応させることにより、S 2 が-(CH 2 ) 3 -NHCO-を表し、且つY 2 が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IF)の化合物)を調製する工程:
(化8)
(ここで、m、Cy、Y 1 、S 1 、X 1 、L及びFは、構成1に定義されたものである);又は、
(g)式(IIA)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、Y 1 が-CONH-を表し、且つS 1 が-CONH-基を含む式(I)の化合物(すなわち、式(IG)の化合物)を調製する工程:
(化9)
(ここで、F、S 2 、Y 2 、m、Cy、S 1 、X 1 、L及びFは、構成1に定義されたものである);並びに/又は、
(h)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;並びに/又は
(i)式(I)の化合物又はそれらの保護された誘導体を、更なる式(I)の化合物又はそれらの保護された誘導体へ、相互変換する工程:を含む、前記方法。
(構成30)
構成29記載の式(II)、(IIA)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)の化合物、又は本明細書に記載の式(X)もしくは(XI)の化合物。
Claims (26)
- 式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
Lは、癌細胞又は特異的病原体のいずれかである治療標的に結合するように構成された核酸アプタマーを表し;
S1は、-(CH2)2-、-CH2-CONH-(CH2)2-、-CH2-NHCO-(CH2)4-CONH-(CH2)2-、-(CH2)6-、-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-、-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-又は-(CH2CH2O)4-(CH2)2-CONH-(CH2)2-から選択されるスペーサーを表し;
S2は、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-、-(CH2)3-NH-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-又は-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-から選択されるスペーサーを表し;
X1は、-O-を表し;
Y1は、結合、-C(O)NH-又は-O-を表し;
Y2は、結合、-O-又は-NHC(O)-を表し;
Fは、
mは、1~4から選択された整数を表し;並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニル又はキノリニルを表し、Cyがビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-Y1-S1-X1-L基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ該[F-S2-Y2]m-基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよい。)。 - S1が、-(CH2)6-, -(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-、-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)5-CONH-(CH2)6-)、-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-又は-(CH2)2-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-O-フェニル-CONH-(CH2)6-から選択されるスペーサーを表す、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- Y1が、-C(O)NH-を表す、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- S2が、-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-、-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)12-(CH2)2-NHCO-CH2-又は-(CH2)3-NHCO-(CH2)3-NHCO-(CH2CH2O)4-(CH2)2-NHCO-CH2-から選択されるスペーサーを表す、請求項1~3のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- Y2が、結合もしくは-O-を表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- Y2が、-O-を表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- mが、3又は4から選択される整数を表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- mが、1~3から選択される整数を表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- mが、2又は3から選択される整数を表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- mが、1又は2から選択される整数を表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- mが、1である整数を表す、請求項1~4のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- Cyが、フェニル、ビフェニルもしくはトリフェニルを表す、請求項1~11のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 前記核酸アプタマーが、EGFR核酸アプタマーである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 前記核酸アプタマーが、配列番号:1の核酸アプタマーである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 前記核酸アプタマーが、A群溶血性連鎖球菌(GAS)核酸アプタマーである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 前記核酸アプタマーが、配列番号:2の核酸アプタマーである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 前記核酸アプタマーが、黄色ブドウ球菌に結合するように構成された核酸アプタマーである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 前記核酸アプタマーが、黄色ブドウ球菌のプロテインA(SpA)に結合するように構成されている、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 前記核酸アプタマーが、配列番号:3の核酸アプタマーである、請求項1~12のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1~20のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩を含有する、医薬組成物。
- 療法における使用のための、請求項1~20のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 癌又は感染物質により媒介された疾患の治療における使用のための、請求項1~20のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
- 癌又は感染物質により媒介された疾患の治療における使用のための医薬品の製造における、請求項1~20のいずれか一項記載の式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩の使用。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の製造方法であって:
(a)式(II)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、Y1が-CONH-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IA)の化合物)を調製する工程:
(b)式(IV)の化合物を、式(V)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-CH2-を表し、且つY2が-O-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IB)の化合物)を調製する工程:
(c)式(IV)の化合物を、式(VI)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-(CH2)2-(OCH2CH2)4-NHCO-CH2-を表し、且つY2が-O-を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IC)の化合物)を調製する工程:
(d)式(IV)の化合物を、式(VII)の化合物と反応させることにより、S2が(CH2)3-NH-CH2-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(ID)の化合物)を調製する工程:
(e)式(IV)の化合物を、式(VIII)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-(CH2)4-CONH-CH2-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IE)の化合物)を調製する工程:
(f)式(IV)の化合物を、式(IX)の化合物と反応させることにより、S2が-(CH2)3-NHCO-を表し、且つY2が結合を表す式(I)の化合物(すなわち、式(IF)の化合物)を調製する工程:
(g)式(IIA)の化合物を、式(III)の化合物と反応させることにより、Y1が-CONH-を表し、且つS1が-CONH-基を含む式(I)の化合物(すなわち、式(IG)の化合物)を調製する工程:
(h)式(I)の化合物の保護された誘導体の脱保護;並びに/又は
(i)式(I)の化合物又はその保護された誘導体を、更なる式(I)の化合物又はその保護された誘導体へ、相互変換する工程:を含む、前記方法。 - 式(II):
式(IIA):
(式中:
S 1 は、-(CH 2 ) 2 -、-CH 2 -CONH-(CH 2 ) 2 -、-CH 2 -NHCO-(CH 2 ) 4 -CONH-(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 5 -CONH-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 2 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 12 -(CH 2 ) 2 -、-(CH 2 ) 2 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -O-フェニル-CONH-(CH 2 ) 6 -、-(CH 2 ) 2 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 12 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -O-フェニル-CONH-(CH 2 ) 6 -又は-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -CONH-(CH 2 ) 2 -から選択されるスペーサーを表し;
S 2 は、-(CH 2 ) 3 -NHCO-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 4 -CONH-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -NH-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 3 -NHCO-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -、-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 12 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -又は-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 ) 3 -NHCO-(CH 2 CH 2 O) 4 -(CH 2 ) 2 -NHCO-CH 2 -から選択されるスペーサーを表し;
Y 2 は、結合、-O-又は-NHC(O)-を表し;
Fは、
mは、1~4から選択された整数を表し;並びに
Cyは、フェニル、ビフェニル、トリフェニル又はキノリニルを表し、Cyがビフェニル又はトリフェニルを表す場合、該-C(O)OH基又は該-C(O)NH-S 1 -C(O)OH基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよく、かつ該[F-S 2 -Y 2 ] m -基は、該フェニル環のいずれかの上に存在してよい。)。
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Citations (4)
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---|---|---|---|---|
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