CN101360728A - Iap bir结构域结合化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及与IAP BIR结构域、更具体而言与BIR2和BIR3结构域结合的化合物。该化合物由式1表示：(I)。已发现这些化合物可用于改变细胞中的凋亡响应，这可以治疗增殖性疾病。已知凋亡途径在癌症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病的发展中非常重要。本发明还公开了制备式Ⅰ化合物的方法。

Description

IAP BIR结构域结合化合物

技术领域

本发明涉及与IAP BIR结构域、更具体而言与BIR2和BIR3结构域结合的对治疗增殖性疾病有益的化合物。

背景技术

细胞凋亡、或称作程序性细胞死亡，通常发生在多细胞生物中健康组织的发育和保养阶段。已知细胞凋亡途径在胚胎发育、病毒性发病机理、癌症、自身免疫性疾病和神经变性疾病，以及其它事件中具有重要的作用。已发现细胞凋亡反应中的改变与癌症、自身免疫性疾病例如系统性红斑狼疮和多发性硬化症的发展并且与包括与疱疹病毒、痘病毒和腺病毒相关的病毒感染有关。

已知半胱天冬酶——一种半胱氨酸蛋白酶——在被活化后引发细胞凋亡。细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)是一族蛋白质，其含有一至三个杆状病毒IAP重复(BIR)结构域的，即BIR1、BIR2和BIR3，并且在C-端还可能含有一个RING锌指结构域。人类IAP的例子包括XIAP、HIAP1(也称为cIAP2)和HIAP2(cIAP1)，每一种都具有三个BIR结构域和一个羧基端的RING锌指。NAIP具有三个BIR结构域(BIR1、BIR2和BIR3)，但没有RING结构域；而活素(Livin)和ILP2具有一个单BIR结构域和一个RING结构域。与原型X染色体相连的细胞凋亡抑制剂(XIAP)不仅能通过直接与半胱天冬酶结合来抑制活化的半胱天冬酶，而且XIAP还可借助于RING锌指结构域的E3连接酶活性通过泛素化(ubiquitylation)调节的蛋白酶体途径除去半胱天冬酶和第二个线粒体源的半胱天冬蛋白酶激活物(Smac)。XIAP的BIR3结构域结合并抑制半胱天冬酶-9，而半胱天冬酶-9可活化半胱天冬酶-3。XIAP的接头-BIR2结构域抑制效应物半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7的活性。BIR结构域还与IAP与肿瘤坏死因子相关因子(TRAF)-1和-2之间的相互作用相关，并且与TAB-1相关。

总地说来，IAP以“约束”细胞凋亡的形式起作用，并可直接导致肿瘤发展及对药物干预的抗性。有趣的是，结果表明对细胞凋亡的抗性可由于针对细胞中特定IAP的siRNA和反义RNA而降低。因此，认为干扰IAP的活性可能证明对增敏疾病细胞至细胞凋亡是有利的。

一系列的内源性配体能够干扰IAP-半胱天冬酶的相互作用。XIAPBIR2和BIR3的X-射线晶体结构揭示出在每个BIR结构域的表面都具有重要的结合袋和结合沟。已确认两种哺乳动物线粒体蛋白质，即第二个线粒体源的半胱天冬蛋白酶激活物(Smac)和Omi/Htra2，以及四种果蝇蛋白质(Reaper、HID、Grim和Sickle)，通过与它们各个BIR结构域中的这些位点结合干扰IAP的功能。每种这样的IAP抑制剂具有一个短的氨基末端四肽，即AXPY或类似于AVPI的序列，这些序列嵌入这些结合袋并干扰蛋白/蛋白相互作用如IAP-半胱天冬酶的相互作用。虽然单独BIR结构域的整体折叠通常是保守的，但形成结合袋和结合沟的氨基酸序列却是有变化的。因此，亲合力根据每种BIR结构域而不同。

根据报道结合XIAP的多种化合物已被描述，包括Wu等人，Chemistry and Biology，第10卷，759-767(2003)；已公布的申请号为US2006/0025347A1的美国专利；已公布的申请号为US2005/0197403A1的美国专利；已公布的申请号为US2006/0194741A1的美国专利。一些前述的化合物，虽然似乎作用于XIAP的BIR3结构域，但可能具有有限的生物利用度，并因此具有有限的治疗应用。此外，这些化合物可能对其它IAP并且事实上是其它BIR结构域如BIR2没有选择性；这种特异性的缺乏可能导致意外的副作用。

因此，IAP BIR结构域代表一种用于发现并开发新治疗剂的有吸引力的作用目标，尤其是用于治疗增殖性疾病例如癌症的作用目标。

发明内容

我们已发现一系列结合IAP并通过IAP调控而促进细胞凋亡的新化合物，并且它们具有药学可接受的稳定性和生物利用度。该化合物在线粒体去极化作用发生之前引起细胞中IAP蛋白质的还原和/或损失，并防止半胱天冬酶3、半胱天冬酶7和半胱天冬酶9的相互作用。因此，结果表明一种小分子可以在细胞死亡前下调节IAP蛋白质，由此说明当与其它细胞凋亡的诱导物一起给药时，该化合物的应用在临床上可提供有益的效果。

特别地，我们已证明上述化合物与哺乳动物XIAP的BIR2和BIR3结构域结合，并以单一剂的形式或者与化学治疗剂或死亡受体激动剂结合从而促进癌细胞凋亡，所述死亡受体激动剂例如TRAIL或激动剂TRAIL受体的抗体。此外，已表明这些化合物引起可被蛋白酶体抑制剂阻断的细胞中细胞IAP的还原。有利地，本文中描述的化合物在多种癌细胞系中具有促凋亡活性，这些细胞系例如膀胱癌、乳腺癌、胰腺癌、结肠癌、白血病、肺癌、淋巴瘤、多发性脊髓瘤和卵巢癌细胞系，并且还可能用于其它癌细胞系和细胞对细胞凋亡具有抗性的疾病中。已发现这些化合物可与TRAIL或激动剂TRAIL受体的抗体一起以协同方式杀死癌细胞。这些结果表明本发明的化合物将表现出针对实体瘤和起源于恶性血液疾病的肿瘤的抗癌活性。此外，本发明的化合物还可用于预防癌细胞的转移、入侵、发炎，和其它具有抗凋亡细胞的特征的疾病中。这些化合物还可用于治疗自身免疫性疾病。

本发明的一个方面的实施方案提供了式1所表示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或它们的盐，或者一种药物前体；或者式1化合物用一种可检测的标记物或一种亲和标记物标记：

其中：

n是0或1；

m是0、1或2；

p是1或2；

Y是NH、O或S；

A和A¹独立地选自

1)-CH₂-，

2)-CH₂CH₂-，

3)-C(CH₃)₂-，

4)-CH(C₁-C₆烷基)-，

5)-CH(C₃-C₇环烷基)-，

6)-C₃-C₇环烷基-，

7)-CH(C₁-C₆烷基-C₃-C₇环烷基)-，或

8)-C(O)-；

B和B¹独立地为C₁-C₆烷基；

BG为

1)-X-L-X¹-；或

BG为

2)

3)

或

4)

X和X¹独立地选自

1)O、NR¹³、S，

2)

3)

4)

5)

6)

或

7)

L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-C₂-C₆烯基-，

3)-C₂-C₄炔基-，

4)-C₃-C₇环烷基-，

5)-苯基-，

6)-联苯基-，

7)-杂芳基-，

8)-杂环基-，

9)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₆烯基)-C₁-C₆烷基-，

10)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₄炔基)-C₁-C₆烷基，

11)-C₁-C₆烷基-(C₃-C₇环烷基)-C₁-C₆烷基，

12)-C₁-C₆烷基-苯基-C₁-C₆烷基，

13)-C₁-C₆烷基-联苯基-C₁-C₆烷基，

14)-C₁-C₆烷基-杂芳基-C₁-C₆烷基，

15)-C₁-C₆烷基-杂环基-C₁-C₆烷基，或者

16)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰独立地选自：

1)H，或

2)任选被一个或多个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基；

Q和Q¹各自独立地为

1)NR⁴R⁵，

2)OR¹¹，或

3)S(O)_mR¹¹；或者

Q和Q¹各自独立地为

其中G为一个任选含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的5、6或7元环，该环任选地被一个或多个R¹²取代基取代；

R⁴和R⁵各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)←C₁-C₆烷基，

4)←C₂-C₆烯基，

5)←C₂-C₄炔基，

6)←C₃-C₇环烷基，

7)←C₃-C₇环烯基，

8)←芳基，

9)←杂芳基，

10)←杂环基，

11)←杂双环基，

12)←C(O)-R¹¹，

13)←C(O)O-R¹¹，

14)←C(＝Y)NR⁸R⁹，或

15)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁶是

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)芳基，

11)杂芳基，

12)杂环基，

13)杂双环基，

14)OR⁷，

15)S(O)_mR⁷，

16)NR⁸R⁹，

17)NR⁸S(O)₂R¹¹，

18)COR⁷，

19)C(O)OR⁷，

20)CONR⁸R⁹，

21)S(O)₂NR⁸R⁹，

22)OC(O)R⁷，

23)OC(O)Y-R¹¹，

24)SC(O)R⁷，或

25)NC(Y)NR⁸R⁹，

其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁷是

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)R⁸R⁹NC(＝Y)，或

13)C₁-C₆烷基-C₂-C₄烯基，或

14)C₁-C₆烷基-C₂-C₄炔基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)C(O)R¹¹，

13)C(O)Y-R¹¹，或

14)S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成一个任选被一个或多个R⁶取代基取代的五、六或七元杂环；

R¹⁰为

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)B(OR¹³)(OR¹⁴)，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)卤代烷基，

11)OR⁷，

12)NR⁸R⁹，

13)SR⁷，

14)COR⁷，

15)C(O)OR⁷，

16)S(O)_mR⁷，

17)CONR⁸R⁹，

18)S(O)₂NR⁸R⁹，

19)芳基，

20)杂芳基，

21)杂环基，或

22)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)C₃-C₇环烷基，

6)C₃-C₇环烯基，

7)芳基，

8)杂芳基，

9)杂环基，或

10)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R¹²为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)C₃-C₇环烷基，

6)C₃-C₇环烯基，

7)芳基，

8)杂芳基，

9)杂环基，

10)杂双环基，

11)C(O)-R¹¹，

12)C(O)O-R¹¹，

13)C(O)NR⁸R⁹，

14)S(O)_m-R¹¹，或

15)C(＝Y)NR⁸R⁹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R¹³和R¹⁴各自独立地为

1)H，或

2)C₁-C₆烷基；或者

R¹³和R¹⁴结合在一起形成一个杂环或一个杂双环。

本发明的一个可供选择的方面提供一种式2的化合物：

其中n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、A、A¹、Q、Q¹、B、B¹和BG如上定义；

其中虚线表示一条假想的分界线，用于比较与M1和M2相连的取代基。

在本发明的另一方面，M1与M2相同。

在本发明的另一方面，M1与M2不同。

本发明的一个方面提供一种由式2(iii)表示的中间体化合物：

其中PG²是一个保护基，且R¹、R²、B、A和Q如本文中定义。

本发明的另一方面提供一种由式3(iii)表示的中间体化合物：

其中B、B¹、A、A¹、Q和Q¹如本文中定义。

本发明的另一方面提供一种由式4(iii)表示的中间体化合物：

其中PG³是一个保护基，且B、R¹、R²、A和Q如本文中定义。

本发明的另一方面提供一种由式5(i)表示的中间体化合物：

其中PG³是保护基，且B、B¹、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、A、A¹、Q和Q¹如本文中定义。

本发明的另一方面提供一种由式6(iii)表示的中间体化合物：

其中PG³是一个保护基，且R¹、R²、B、A和Q如本文中定义。

本发明的另一方面提供一种由式7(iii)表示的中间体化合物：

其中PG³是一个保护基，且R¹、R²、B、A和Q如本文中定义。

本发明的另一方面提供一种由式8(iii)表示的中间体化合物：

其中B、B¹、A、A¹、Q和Q¹如本文中定义。

本发明的另一方面提供一种用于制备前文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中使两种由式2(iii)表示的中间体偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

本发明的另一方面提供一种用于制备前文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中使由式3(iii)表示的中间体与

偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

本发明的另一方面提供一种用于制备本文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中，将一种由式4(iii)表示的中间体与一种活化的二酸偶联，所述二酸例如二酰氯或一种使用2当量的肽偶联剂活化的二酸

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

本发明的另一方面提供一种用于制备本文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中将两种由式4(iii)表示的中间体与三光气或一种三光气的等价物偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

本发明的另一方面提供一种用于制备本文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中将两种由式4(iii)表示的中间体与草酰氯偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

本发明的另一方面提供一种用于制备本文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中使用一种偶联剂将一种由式6(iii)表示的中间体与一种双酰氯或一种双酸(bis-acid)偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

本发明的另一方面提供一种用于制备前文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中使用一种偶联剂将一种由式7(iii)表示的中间体与一种二胺偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

本发明的另一方面提供一种用于制备前文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中将一种由式8(iii)表示的中间体与

偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

本发明的另一方面提供一种用于制备前文所述式1化合物的方法，该方法包括：

a)在溶剂中将一种由式1g表示的化合物氢化

b)过滤并浓缩溶剂以提供式1q化合物。

本发明的另一方面提供这样一种药物组合物，其包括一种与药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的上述化合物。

本发明的另一方面提供一种适于以一种用于治疗受试者增殖性疾病的药剂的形式给药的药物组合物，其包括治疗有效量的一种上述化合物。

本发明的另一方面提供这样一种药物组合物，其包括一种与一种或多种死亡受体激动剂如一种TRAIL受体激动剂结合的式1化合物。

本发明的另一方面提供这样一种药物组合物，其包括一种与任意治疗剂结合的式1化合物，所述治疗剂增加一种或多种死亡受体激动剂的响应，所述死亡受体激动剂例如细胞毒素的细胞因子，如干扰素。

本发明的另一方面提供一种制备药物组合物的方法，该方法包括：将一种前文所述化合物与一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。

本发明的另一方面提供一种治疗以不充分细胞凋亡为特征的疾病状态的方法，该方法包括：将治疗有效量的一种前文所述药物组合物给予需要其的受试者，以治疗所述疾病状态。

本发明的另一方面提供一种调控IAP功能的方法，该方法包括：使细胞与一种本发明的化合物接触，以防止BIR结合蛋白与IAP BIR结构域结合并由此调控IAP功能。

本发明的另一方面提供一种治疗增殖性疾病的方法，该方法包括：将治疗有效量的前文所述药物组合物给予需要其的受试者，以治疗增殖性疾病。

本发明的另一方面提供一种治疗癌症的方法，该方法包括：将治疗有效量的前文所述药物组合物给予需要其的受试者，以治疗癌症。

本发明的另一方面提供一种治疗癌症的方法，该方法包括：将治疗有效量的一种前文所述药物组合物给予需要其的受试者，该给予与一种选自以下的药剂的给予相结合地或顺序地进行：

a)一种雌性激素受体调节剂，

b)一种雄性激素受体调节剂，

c)类维生素A受体调节剂，

d)一种细胞毒素剂，

e)一种抗增殖剂，

f)一种异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，

g)一种HMG-CoA还原酶抑制剂，

h)一种HIV蛋白酶抑制剂，

i)一种反转录酶抑制剂，

k)一种血管生成抑制剂，

l)一种PPAR-.γ激动剂，

m)一种PPAR-.δ.激动剂，

n)一种先天性多药耐药性的抑制剂，

o)一种止吐剂，

p)一种可用于治疗贫血症的药剂，

q)可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂，

r)一种免疫促进药物，

s)一种蛋白酶体抑制剂，

t)一种HDAC抑制剂，

u)一种蛋白酶体中类胰凝乳蛋白酶(chemotrypsin-like)活性的抑制剂；或

v)E3连接酶抑制剂；

w)一种免疫系统调节剂，例如但不限于干扰素-α、卡介苗(BCG)以及可诱导细胞因子例如白介素、TNF的释放或者可诱导死亡受体配体如TRAIL的释放的电离辐射(UVB)；

x)一种死亡受体TRAIL和TRAIL激动剂的调节剂，例如人源化抗体HGS-ETR1和HGS-ETR2；

或者与放射疗法相结合地或顺序地进行，以治疗癌症。

本发明的另一方面提供一种用于治疗和预防受试者的增殖性疾病的方法，该方法包括：向受试者给予治疗有效量的前文所述组合物。

在本发明的另一方面，所述方法还包括在给予所述组合物之前、同时或之后向受试者给予治疗有效量的化学治疗剂。

在本发明的又一方面，所述方法还包括在给予所述组合物之前、同时或之后向受试者给予治疗有效量的死亡受体激动剂。所述死亡受体激动剂是TRAIL，或者所述死亡受体激动剂为一种TRAIL抗体。所述死亡受体激动剂通常以能够产生协同效应的量给药。

上述化合物用于制备治疗或预防以不充分细胞凋亡为特征的疾病状态的药物的用途。

上述化合物用于制备治疗或预防增殖性疾病的药物的用途。

上述化合物与一种药剂相结合，或者与放射疗法相结合或顺序地，用于制备治疗或预防增殖性疾病的药物的用途，其中所述药剂选自：

a)一种雌性激素受体调节剂，

b)一种雄性激素受体调节剂，

c)类维生素A受体调节剂，

d)一种细胞毒素剂，

e)一种抗增殖剂，

f)一种异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，

g)一种HMG-CoA还原酶抑制剂，

h)一种HIV蛋白酶抑制剂，

i)一种反转录酶抑制剂，

k)一种血管生成抑制剂，

l)一种PPAR-.γ激动剂，

m)一种PPAR-.δ.激动剂，

n)一种先天性多药耐药性的抑制剂，

o)一种止吐剂，

p)一种可用于治疗贫血症的药剂，

q)可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂，

r)一种免疫促进药物，

s)一种蛋白酶体抑制剂，

t)一种HDAC抑制剂，

u)一种蛋白酶体中类胰凝乳蛋白酶活性的抑制剂；或

v)E3连接酶抑制剂；

w)一种免疫系统调节剂，例如但不限于干扰素-α、卡介苗(BCG)以及可诱导细胞因子例如白介素、TNF释放的电离辐射(UVB)，或者可诱导死亡受体配体如TRAIL的释放的电离辐射(UVB)；

x)一种死亡受体TRAIL和TRAIL激动剂的调节剂，例如人源化抗体HGS-ETR1和HGA-ETR2。

上述化合物与一种死亡受体激动剂相结合用于制备治疗或预防受试者增殖性疾病的药物的用途。

所述死亡受体激动剂为TRAIL。

所述死亡受体激动剂为一种TRAIL抗体。

所述死亡受体激动剂的量是能够产生协同效应的量。

所述增殖性疾病为癌症。

一种用于治疗或预防一种以不充分细胞凋亡为特征的疾病状态的药物组合物，其包括与一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的上述化合物。

一种用于预防或治疗增殖性疾病的药物组合物，其包括与任意的能够增加一种或多种死亡受体激动剂循环水平的化合物结合的权利要求1至63中任一项的化合物。

一种制备一种药物组合物的方法，该方法包括：将权利要求1至63中任一项的化合物与一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。

本发明的另一方面提供一种探针，该探针是用一种用可检测的标记物或一种亲和标记物标记的一种上述式1化合物。

本发明的另一方面提供一种鉴定与一种IAP BIR结构域结合的化合物的方法，该测定包括：

a)将一种IAP BIR结构域与一种探针接触，以形成这样一种探针：

BIR结构域复合物，所述探针可被一种供试化合物替换；

b)测量来自该探针的信号，以确定参照水平；

c)将探针：BIR结构域复合物与供试化合物温育；

d)测量来自探针的信号；

e)将步骤d)的信号与参照水平比较，信号的调控说明了供试化合物与BIR结构域结合，

其中所述探针是用一种可检测的标记物或一种亲和标记物标记的一种上述式1化合物。

附图说明

参照与以下附图相关的描述可以更好地理解本发明的其它方面和优点，其中：

图1是一幅说明综合体内抗癌疗法的曲线图，其中增加剂量的化合物23与丝裂霉素C结合显示出增强的抗肿瘤作用；与1mg/kg的剂量相比，5mg/kg的剂量显示出更好的抗肿瘤作用。

具体实施方式

在多种癌症和其它疾病中，由基因缺陷或由化学治疗药剂诱导的IAP上调与对细胞凋亡的抗性增加相关。有趣的是，我们的结果显示，IAP水平降低的细胞对TRAIL诱导的细胞凋亡更敏感。一种能够引起疾病细胞中IAP损失的小分子被认为是有用的治疗剂。我们在本文中报道可以直接与IAP结合的化合物，该化合物可引起在细胞死亡之前细胞中IAP蛋白下调，诱导癌细胞的细胞凋亡，并与细胞凋亡的诱导物结合具有协同效应。这会在根据癌细胞表型所进行的疗法选择方面提供临床上的优点。本发明的化合物用于与其它试剂进行的结合疗法的用途，在给药剂量方面和剂量的时间安排方面，也是有利的。

本发明的化合物可用作哺乳动物IAP中BIR结构域的结合化合物，并由式1表示。以下是式1化合物的实施方案、基团和取代基，下面将对其进行详细描述。

n：

在式1化合物的一个子集中，n是1。

本文中提出的任何的和每一个单独的n的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、A、A¹、Q、Q¹、B、B¹和BG的定义结合。

A和A¹：

在式1化合物的一个子集中，A和A¹都是CH₂。

在式1化合物的一个可选子集中，A和A¹都是C＝O。

在式1化合物的另一个可选子集中，A是CH₂且A¹是C＝O。

本文中提出的任何的和每一个单独的A和A¹的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、Q、Q¹、B、B¹和BG的定义结合。

核心：

因此，本发明包括式1a至1c的化合物：

其中BG、B、B¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如上文和下文定义。

在一个实例中，本发明包括式1a的化合物。

在一个可供选择的实例中，本发明包括式1b的化合物。

本文中提出的任何的和每一个单独的核心的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的A、A¹、n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、Q、Q¹、B、B¹和BG的定义结合。

B和B¹：

在前述化合物的一个子集中，B和B¹都是C₁-C₄烷基。

本文中提出的任何的和每一个单独的B和B¹的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、Q、Q¹和BG的定义结合。

BG：

在前述化合物的一个子集中，BG是-X-L-X¹-。

因此，本发明包括式1d和1e的化合物：

其中L、B、B¹、X、X¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如本文中定义。

在前述化合物的一个可供选择的子集中，BG为

因此，本发明或者包括式1f或1g的化合物：

其中A、A¹、B、B¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如本文定义。

本文中提出的任何的和每一个单独的BG的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、Q、Q¹、B和B¹的定义结合。

X和X¹：

在前述化合物的一个子集中，X和X¹独立地选自：

1)O、NH，

2)

3)

4)

5)

6)

或

7)

在前述化合物的另一个子集中，X和X¹独立地选自：

1)O，

2)

3)

或

4)

X和X¹的典型实例包括X和X¹都为O、或

本文中提出的任何的和每一个单独的X和X¹的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、Q、Q¹、B、B¹和BG的定义结合。

L：

在前述化合物一个子集中，L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-C₂-C₄炔基-，

3)-苯基-，

4)-联苯基-，

5)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₄炔基)-C₁-C₆烷基，

6)-C₁-C₆烷基-苯基-C₁-C₆烷基，

7)-C₁-C₆烷基-联苯基-C₁-C₆烷基，或者

8)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基。

在前述化合物的另一子集中，L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或者

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基。

L的典型实例包括

本文中提出的任何的和每一个单独的L的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、Q、Q¹、B和B¹的定义结合。

r：

在前述方面，r是一个整数1、2、3、4、5、6、7或8。

本文中提出的任何的和每一个单独的r的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、Q、Q¹、B和B¹的定义结合。

更明确地，本发明包括式1h、1i、1j、1k、1l和1m的化合物：

其中B、B¹、X、X¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如本文定义。

R¹和R¹⁰⁰：

在前述化合物的一个子集中，R¹和R¹⁰⁰都是C₁-C₆烷基。

在一个实例中，R¹和R¹⁰⁰都是CH₃。

本文中提出的任何的和每一个单独的R¹和R¹⁰⁰的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R²、R²⁰⁰、Q、Q¹、B、B¹和BG的定义结合。

R²和R²⁰⁰：

在前述化合物的一个子集中，R²和R²⁰⁰都是C₁-C₆烷基。

在一个实例中，R²和R²⁰⁰都是CH₃。

本文中提出的任何的和每一个单独的R²和R²⁰⁰的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R¹⁰⁰、Q、Q¹、B、B¹和BG的定义结合。

Q和Q¹：

在前述化合物的一个子集中，Q和Q¹都是NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵如本文定义。

本文中提出的任何的和每一个单独的Q和Q¹的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、B、B¹和BG的定义结合。

R⁴和R⁵：

在前述的其中A和A¹都为C＝O的化合物的一个子集中，R⁴是H且R⁵选自：

1)卤代烷基，

2)←C₁-C₆烷基，

3)←C₂-C₆烯基，

4)←C₂-C₄炔基，

5)←C₃-C₇环烷基，

6)←C₃-C₇环烯基，

7)←芳基，

8)←杂芳基，

9)←杂环基，或

10)←杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

其中R⁶和R¹⁰如本文中定义。

在上述化合物的另一个子集中，R⁴是H且R⁵选自：

1)←C₃-C₇环烷基，

2)←C₃-C₇环烯基，

3)←芳基，

4)←杂芳基，

5)←杂环基，或

6)←杂双环基。

在上述化合物的又一个子集中，R⁴是H且R⁵是芳基。

在一个实例中，R⁴是氢且R⁵是

因此，当A和A¹都是C＝O时，则Q和Q¹都是

在前述的其中A和A¹都为CH₂的化合物的一个可供选择子集中，R⁴和R⁵就各自独立地为：

1)H，

2)卤代烷基，

3)←C₁-C₆烷基，

4)←C₂-C₆烯基，

5)←C₂-C₄炔基，

6)←C₃-C₇环烷基，

7)←C₃-C₇环烯基，

8)←芳基，

9)←杂芳基，

10)←杂环基，

11)←杂双环基，

12)←C(O)-R¹¹，

13)←C(O)O-R¹¹，

14)←C(＝Y)NR⁸R⁹，或

15)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

其中Y、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹如本文中定义。

在上述化合物的另一个子集中，R⁴和R⁵独立地选自：

1)H，

2)←C₁-C₆烷基，

3)←C(O)-R¹¹，

4)←C(O)O-R¹¹，或

5)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基被一个R⁶取代基取代；

其中R⁶和R¹¹如本文中定义。

在前述化合物的一个子集中，

R⁴为

1)H，

2)←C(O)-R¹¹，

3)←C(O)O-R¹¹，或

4)←S(O)₂-R¹¹，并且

R⁵是苯基取代的C₁-C₆烷基；

其中R¹¹如本文中定义。

在前述化合物的另一个子集中，

R⁴为

1)H，

2)←C(O)-R¹¹，

3)←C(O)O-R¹¹，或

4)←S(O)₂-R¹¹，并且

R⁵是

其中R¹¹如本文中定义。

本文中提出的任何的和每一个单独的R⁴和R⁵的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、B、B¹和BG的定义结合。

R¹¹：

在前述化合物的一个子集中，

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)芳基，

6)杂芳基，

7)杂环基，或

8)杂双环基，

其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

其中R⁶和R¹⁰如本文中定义。

在前述化合物的另一个子集中，R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)芳基，

4)杂芳基，或

5)杂环基，

其中所述烷基任选地被一个或两个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁶和R¹⁰如本文中定义。

在前述化合物的一个子集中，R¹¹为

1)卤代烷基，

2)任选被一个或两个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基，或

3)任选被一个R¹⁰取代基取代的苯基；

其中R⁶和R¹⁰取代基如本文中定义。

本文中提出的任何的和每一个单独的R¹¹的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、R⁴、R⁵、B、B¹和BG的定义结合。

R⁶：

在前述化合物的一个子集中，R⁶是：

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)芳基，

5)杂芳基，

6)杂环基，

7)杂双环基，

8)OR⁷，

9)SR⁷，或

10)NR⁸R⁹，

其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如本文中定义。

在前述化合物的另一个子集中，R⁶是

1)卤素，

2)芳基，或

3)NR⁸R⁹，

其中所述芳基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁸、R⁹和R¹⁰如本文中定义。

在前述化合物的一个子集中，R⁶是

1)卤素，

2)苯基，或

3)NR⁸R⁹，

其中所述苯基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁸和R⁹如本文中定义。

本文中提出的任何的和每一个单独的R⁶的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、R⁴、R⁵、B、B¹和BG的定义结合。

R⁸和R⁹：

在前述化合物的一个子集中，R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，或

7)C₃-C₇环烯基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；

其中所述R⁶取代基如本文中定义。

在前述化合物的另一个子集中，R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，或

2)C₁-C₆烷基，

其中所述烷基任选地被一个芳基取代。

本文中提出的任何的和每一个单独的R⁸和R⁹的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、R⁴、R⁵、B、B¹和BG的定义结合。

R¹⁰：

在前述化合物的一个方面，R¹⁰为：

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)OR⁷，

6)NR⁸R⁹，或

7)SR⁷；

其中所述R⁷、R⁸和R⁹如本文中定义。

在前述化合物的另一方面，R¹⁰是

1)卤素，或

2)OC₁-C₆烷基。

本文中提出的任何的和每一个单独的R¹⁰的定义均可与本文中提出的任何的和每个单独的核心、A、A¹、n、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、R⁴、R⁵、B、B¹和BG的定义结合。

因此，当A和A¹都为CH₂时，则Q和Q¹独立地选自：

本发明还包括式1所表示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或它们的盐，或者一种药物前体；或者式1化合物

用一种可检测的标记物或一种亲和标记物标记：

其中：

n为1；

m为0、1或2；

Y为NH、O或S。

A和A¹独立地选自

1)-CH₂-，或

2)-C(O)-；

B和B¹独立地为C₁-C₆烷基；

BG为

1)-X-L-X¹-；或者

BG为

2)

3)

或

4)

X和X¹独立地选自

1)O、NH、S，

2)

3)

4)

5)

6)

或

7)

L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-C₂-C₆烯基-，

3)-C₂-C₄炔基-，

4)-C₃-C₇环烷基-，

5)-苯基-，

6)-联苯基-，

7)-杂芳基-，

8)-杂环基-，

9)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₆烯基)-C₁-C₆烷基-，

10)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₄炔基)-C₁-C₆烷基-，

11)-C₁-C₆烷基-(C₃-C₇环烷基)-C₁-C₆烷基-，

12)-C₁-C₆烷基-苯基-C₁-C₆烷基-，

13)-C₁-C₆烷基-联苯基-C₁-C₆烷基-，

14)-C₁-C₆烷基-杂芳基-C₁-C₆烷基-，

15)-C₁-C₆烷基-杂环基-C₁-C₆烷基-，或

16)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基-；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰独立地选自：

1)H，或

2)任选被一个或多个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基；

Q和Q¹各自独立地为NR⁴R⁵；

R⁴和R⁵各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)←C₁-C₆烷基，

4)←C₂-C₆烯基，

5)←C₂-C₄炔基，

6)←C₃-C₇环烷基，

7)←C₃-C₇环烯基，

8)←芳基，

9)←杂芳基，

10)←杂环基，

11)←杂双环基，

12)←C(O)-R¹¹，

13)←C(O)O-R¹¹，

14)←C(＝Y)NR⁸R⁹，或

15)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁶是

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)芳基，

11)杂芳基，

12)杂环基，

13)杂双环基，

14)OR⁷，

15)S(O)_mR⁷，

16)NR⁸R⁹，

17)NR⁸S(O)₂R¹¹，

18)COR⁷，

19)C(O)OR⁷，

20)CONR⁸R⁹，

21)S(O)₂NR⁸R⁹，

22)OC(O)R⁷，

23)OC(O)Y-R¹¹，

24)SC(O)R⁷，或

25)NC(Y)NR⁸R⁹，

其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁷是

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)R⁸R⁹NC(＝Y)，或

13)C₁-C₆烷基-C₂-C₄烯基，或

14)C₁-C₆烷基-C₂-C₄炔基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)C(O)R¹¹，

13)C(O)Y-R¹¹，或

14)S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成一个任选被一个或多个R⁶取代基取代的五、六或七元杂环；

R¹⁰为

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)B(OR¹³)(OR¹⁴)，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)卤代烷基，

11)OR⁷，

12)NR⁸R⁹，

13)SR⁷，

14)COR⁷，

15)C(O)OR⁷，

16)S(O)_mR⁷，

17)CONR⁸R⁹，

18)S(O)₂NR⁸R⁹，

19)芳基，

20)杂芳基，

21)杂环基，或

22)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)C₃-C₇环烷基，

6)C₃-C₇环烯基，

7)芳基，

8)杂芳基，

9)杂环基，或

10)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代。

在式1化合物——具体而言为式1b化合物——的一个子集中，其中

n＝1；

A和A¹都为C＝O，

B和B¹独立地为C₁-C₄-烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

X和X¹独立地选自

1)O，

2)

3)

或

4)

L选自

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；

Q和Q¹都为NR⁴R⁵；

R⁴为H；且

R⁵选自：

1)←C₃-C₇环烷基，

2)←C₃-C₇环烯基，

3)←芳基，

4)←杂芳基，

5)←杂环基，或

6)←杂双环基。

在上述化合物的另一个子集中，

A和A¹都为C＝O，

B和B¹独立地为C₁-C₄烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

X和X¹都为O、

L为

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；

Q和Q¹都是NR⁴R⁵；

R⁴为H；且

R⁵为

在式1化合物——具体而言为式1a化合物——的一个可供选择的子集中，其中

n＝1；

A和A¹都为CH₂，

B和B¹独立地为C₁-C₄-烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

X和X¹独立地选自

1)O，

2)

3)

或

4)

L选自

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；

Q和Q¹都为NR⁴R⁵；

R⁴为

1)H，

2)←C(O)-R¹¹，

3)←C(O)O-R¹¹，或

4)←S(O)₂-R¹¹；且

R⁵是苯基取代的C₁-C₆烷基；

其中R¹¹如本文中定义；

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)芳基，

4)杂芳基，或

5)杂环基，

其中所述烷基任选地被一个或两个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁶和R¹⁰如本文中定义。

R⁶为：

1)卤素，

2)芳基，或

3)NR⁸R⁹，

其中所述芳基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁸、R⁹和R¹⁰如本文中定义；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，或

7)C₃-C₇环烯基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；

其中所述R⁶取代基如本文中定义；并且

R¹⁰为：

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)OR⁷，

6)NR⁸R⁹，或

7)SR⁷；

其中R⁷、R⁸和R⁹如本文中定义。

在前述化合物的另一个子集中，

n＝1；

A和A¹都为CH₂，

B和B¹独立地为C₁-C₄-烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

X和X¹独立地选自

1)O，

2)

3)

或

4)

L选自

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；

Q和Q¹都为NR⁴R⁵；

R⁴为

1)H，

2)←C(O)-R¹¹，

3)←C(O)O-R¹¹，或

4)←S(O)₂-R¹¹，且

R⁵为

其中R¹¹如本文中定义；

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)任选被一个或两个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基，或

3)任选被一个R¹⁰取代基取代的苯基；

其中所述R⁶和R¹⁰取代基如本文中定义；

R⁶为：

1)卤素，

2)苯基，或

3)NR⁸R⁹，

其中所述苯基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁸和R⁹如本文中定义；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，或

2)C₁-C₆烷基，

其中所述烷基任选地被芳基取代；且

R¹⁰为：

1)卤素，或

2)OC₁-C₆烷基。

在前述化合物的又一个子集中，

n＝1；

A和A¹都为CH₂，

B和B¹独立地为C₁-C₄-烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

X和X¹独立地选自

1)O，

2)

3)

或

4)

L选自

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；且

Q和Q¹都独立地选自：

在本发明的一个方面，本发明的化合物还可由其中M1和M2代表独立的BIR结合结构域的式2表示。

其中n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、A、A¹、Q、Q¹、B、B¹和BG如上定义；并且其中虚线表示一条假想的分界线，用于比较与M1和M2相连的取代基。

在式2化合物的一个子集中，M1与M2相同。

在式2化合物的一个可供选择的子集中，M1与M2不同。

在又一个子集中，B与B¹相同。

在又一个子集中，B与B¹不同。

本领域技术人员应当认识到，当M1和M2相同时，M1中的取代基R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁴、m、p、Y、A、Q及B分别与M2中取代基R¹⁰⁰、R²⁰⁰、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁴、m、p、Y、A¹、Q¹及B¹的含义相同。当M1与M2不同时，M1或M2中的取代基R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁴、m、p、Y、A、A¹、Q、Q¹、B及B¹中至少一个是不同的。

或者，M1中的取代基可被定义为R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁴、m、p、Y、A、Q及B，并且M2中的取代基可分别被定义为R¹⁰⁰、R²⁰⁰、R⁴⁰⁰、R⁵⁰⁰、R⁶⁰⁰、R⁷⁰⁰、R⁸⁰⁰、R⁹⁰⁰、R¹⁰⁰⁰、R¹¹⁰⁰、R¹³⁰⁰、R¹⁴⁰⁰、m¹、p¹、Y¹、A¹、Q¹及B¹。如果M1和M2相同，则M1中的取代基R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹³、R¹⁴、m、p、Y、A、Q及B分别与M2中的取代基R¹⁰⁰、R²⁰⁰、R⁴⁰⁰、R⁵⁰⁰、R⁶⁰⁰、R⁷⁰⁰、R⁸⁰⁰、R⁹⁰⁰、R¹⁰⁰⁰、R¹¹⁰⁰、R¹³⁰⁰、R¹⁴⁰⁰、m¹、p¹、Y¹、A¹、Q¹及B¹的含义相同。如果M1和M2不同，前述取代基中至少一种是不同的。

如果任何变量如R⁶、R⁶⁰⁰、R¹⁰、R¹⁰⁰⁰等在任何取代基结构中出现一次以上，那么每种情况下变量的定义独立于所有其它的情况。如果一个取代基本身被一个或多个取代基取代，应理解成所述的一个或多个取代基可与相同的碳原子或不同的碳原子相连。本文中定义的取代基的结合和变量的组合仅在其产生化学稳定的化合物时才是允许的。

本领域技术人员应当理解，本发明化合物的取代形式和取代基可被选择，以提供化学稳定的、并可利用实施例中提及的化学方法和本领域公知的化学技术使用容易获得的原料容易地合成的化合物。

应理解，本文中描述的许多取代基或基团具有官能团的等价物，也就是说所述的基团或取代基可被另一种具有相似的电子学、杂化或键合特性的基团或取代基替换。

定义

除非另有说明，本文中使用以下定义：

除非上下文中明确地指出，单数形式“一”、“一个”和“该”包括相应的复数指代物。

本文中使用的术语“包括”是指在词语“包括”之后所列的要素是所需的或强制性的，而其它要素是任选的，可以存在也可以不存在。

本文中使用的术语“由……组成”意指包括且限于词组“由……组成”之间的任何内容。因此，词组“由……组成”是指所列出的要素是所需的或强制性的，并且不存在其它要素。

本文中使用的术语“烷基”是指包括具有指定数目碳原子的支链的和直链的饱和脂族烃基，例如C₁-C₁₀烷基中的C₁-C₁₀被定义为包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个以线型或支链型排列的碳的基团，C₁-C₆烷基中的C₁-C₆被定义为包括具有1、2、3、4、5或6个以线型或支链型排列的碳的基团，并且C₁-C₄烷基中的C₁-C₄被定义为包括具有1、2、3或4个以线型或支链型排列的碳的基团。如上定义的C₁-C₆烷基和C₁-C₄烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基和己基。

本文中使用的术语“烯基”是指其中含有指定数目碳原子、且其中至少有两个碳原子以一个双键彼此连接、且具有E或Z构型(regeochemistry)和其组合构型的不饱和的直链或支链烃基。例如，C₂-C₆烯基中的C₂-C₆被定义为包括具有1、2、3、4、5或6个以线型或支链型排列的碳且至少两个碳原子通过一个双键连接的基团。C₂-C₆烯基的实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基等。

本文中使用的术语“炔基”是指其中含有指定数目碳原子、并且其中至少有两个碳原子通过一个三键连接在一起的不饱和的直链烃基。例如C₂-C₄炔基中的C₂-C₄被定义为包括链内具有2、3或4个碳原子、至少有两个碳原子通过一个三键连接在一起的基团。这种炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基等。

本文中使用的术语“环烷基”是指其中含有指定数目碳原子的单环饱和的脂族烃基，例如C₃-C₇环烷基中的C₃-C₇被定义为包括以单环排列的方式具有3、4、5、6或7个碳的基团。以上定义的C₃-C₇环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

本文中使用的术语“环烯基”是指其中具有指定数目碳原子的单环不饱和的脂族烃基，例如C₃-C₇环烯基中的C₃-C₇被定义为包括以单环排列的方式具有3、4、5、6或7个碳的基团。以上定义的C₃-C₇环烯基的实例包括但不限于环戊烯基和环己烯基。

本文中使用的术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。

本文中使用的术语“卤代烷基”意指一种如上定义的烷基，其中每个氢原子可相继被卤素原子代替。卤代烷基的实例包括，但不限于，CH₂F、CHF₂和CF₃。

本文中使用的术语“芳基”，无论是单独还是与另一个基团结合使用，是指这样一种含有6个碳原子的碳环芳族单环基团，该基团可进一步稠合于第二个可以是芳族的、饱和的或不饱和的5元或6元碳环基团上。芳基包括但不限于苯基、2，3-二氢化茚基、1-萘基、2-萘基和四氢萘基。稠合的芳基可连接于环烷基环或芳香环上适当位置处的另一个基团上。例如：

由环状系统上引出的箭头线表示化学键可以连接至任何合适的环原子上。

本文中使用的术语“联苯基”是指通过苯基环上任何一个可用位点键合在一起的两个苯基基团。联苯基可从苯环上的任何可用位置以共价的方式连接至其它基团。例如：

本文中使用的术语“杂芳基”是指具有最高达十个原子的单环或双环体系，其中至少一个环是芳环，并且含有1至4个选自O、N和S的杂原子。杂芳基取代基可通过一个环上碳原子或杂原子之一连接。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、苯并咪唑基、苯并[b]噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫吨基、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、中氮茚基、异氮茚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、异噻唑基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、异噁唑基、呋咕基(furazanyl)、二氢吲哚基、异二氢氮茚基、噻唑并[4，5-b]-吡啶，以及荧光衍生物，如：

本文中使用的术语“杂环”、“杂环的”或“杂环基”意指一个含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5、6或7元非芳香环体系。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、咪唑烷基、吗啉基、咪唑啉基、吡唑烷酮、吡唑啉基和

本文中使用的术语“杂双环基”，无论是单独使用还是与另一基团一起使用，是指一种稠合于另一个环上的如上文所定义的杂环，所述另一个环可为一个杂环、一个芳基或本文中定义的其它任何环。这种杂双环的实例包括但不限于香豆素、苯并[d][1，3]二恶茂、2，3-二氢苯并[b][1，4]间二氧杂环戊烯和3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]间二氧杂环戊烯(dioepine)。

其中G为一个任选含有一个或多个选自S、N或O的杂原子、且p为1或2、并且任选用一个或多个R¹²取代基取代的5、6或7元环，该物质的实例包括但不限于：

本文中使用术语“杂原子”是指O、S或N。

本文中使用的术语“可检测的标记物”是指一种可与本发明的化合物相连以形成探针或者可与IAP BIR结构域相连的基团；其使得当探针与BIR结构域相连时，该标记物容许直接或间接地识别探针，以使本发明化合物被检测、测量并定量。

本文中使用的术语“亲和标记物”是指一种配体或基团；其或者与本发明的化合物相连或者与IAP BIR结构域相连，以使得该配体或基团所连接的另一种化合物能够从溶液中萃取出来。

本文中使用的术语“探针”是指一种由一种可检测的标记物或一种亲和标记物标记的式1化合物，它可与IAP BIR结构域以共价的或非共价的方式结合。当例如探针是非共价连接时，它可被一种供试化合物代替。当例如探针是共价连接时，它可用于形成交联的加合物，该加合物可被定量并被一种供试化合物抑制。

本文中使用的术语“任选用一个或多个取代基取代的”或与之等价的术语“任选用至少一个取代基取代的”意指随后所描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括了事件或情况发生的情形和不发生的情形。该定义是指0至5个取代基。

如果取代基本身与本发明的合成方法不相容，那么取代基可用一个合适的保护基(PG)保护，该保护基对于这些方法中使用的反应条件是稳定的。该保护基可在该方法反应步骤中一个合适的点被除去，以提供想要的中间体或目标化合物。合适的保护基和使用这些合适的保护基对不同的取代基进行保护和脱保护的方法是本领域技术人员公知的；这些保护基以及方法的实例可在T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups inChemical Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons，NY(1999)中找到，该文献全文通过引证的方式纳入本说明书。普遍使用的保护基的实例包括但不限于Fmoc、Bn、Boc、CBz和COCF₃。在某些情况下，可特定地选择取代基，使其在本发明方法中使用的反应条件下具有活性。在这种情况下，反应条件将所选择的取代基转化成另一种在本发明方法的一种中间体化合物中有用的取代基或者成为目标化合物中想要的取代基。

全文中使用的α-氨基酸的缩写如下：

氨基酸	缩写
		α-氨基丁酸	Abu
丙胺酸	Ala
		精氨酸	Arg
天冬氨酸	Asp
		天冬酰胺	Asn
半胱氨酸	Cys
		谷氨酸	Glu
谷氨酰胺	Gln
		甘氨酸	Gly
异亮氨酸	Ile
		组氨酸	His
亮氨酸	Leu
		赖氨酸	Lys
蛋氨酸	Met
		苯丙氨酸	Phe
脯氨酸	Pro
		丝氨酸	Ser
苏氨酸	Thr
		色氨酸	Trp

酪氨酸	Tyr
		缬氨酸	Val

本文中使用的术语“残基”当涉及α-氨基酸时是指由相应的α-氨基酸通过消除羧基上的羟基和α-氨基上的一个氢得到的基团。例如术语Gln、Ala、Gly、Ile、Arg、Asp、Phe、Ser、Leu、Cys、Asn和Tyr分别代表L-谷氨酰胺、L-丙氨酸、甘氨酸、L-异亮氨酸、L-精氨酸、L-天冬氨酸、L-苯丙氨酸、L-丝氨酸、L-亮氨酸、L-半胱氨酸、L-天冬酰胺和L-酪氨酸的残基。

本文中使用的术语“受试者”是指人类和非人类哺乳动物，所述非人类哺乳动物例如灵长类动物、猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔、大鼠、小鼠等。

本文中使用的术语“药物前体”是指一种可在生理学条件下或通过溶剂分解作用转化成一种本发明的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“药物前体”是指一种药学可接受的本发明化合物的前体。药物前体当被给药至需要其的受试者时可能是没有活性的或者显示出有限的活性，但其在体内转化成本发明的活性化合物。通常，药物前体例如通过在血液或其它器官中的酶法水解而在体内转化成本发明的化合物。药物前体化合物在受试者体内常常具有溶解度、组织相容性或缓释方面的优势(见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(1985)，第7-9，21-24页(Elsevier，阿姆斯特丹))。药物前体的定义包括当这种药物前体被给药至受试者时、在体内释放本发明活性化合物的任何以共价方式连接的载体。本发明化合物的药物前体可以通过将本发明化合物中存在的官能团以如下的方式进行修饰而制备，即修饰可以通过常规的操作或在体内分解成本发明的母体化合物。

本文中使用的术语“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是指，但不限于，任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、乳化剂或包胶剂，所述包胶剂例如脂质体、环糊精、包胶聚合递送体系或聚乙二醇基质；其用于受试者、优选人类时是可接受的。

本文中使用的术语“药学可接受的盐”是指酸加成的和碱加成的盐。

本文中使用的术语“药学可接受的酸加成盐”是指那些保留生物学有效性和游离碱性质的盐，它们应合乎生物学或其它方面的需要，且它们是用无机酸和有机酸进行反应形成的，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，所述有机酸例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。

本文中使用的术语“药学可接受的碱加成盐”是指那些保留生物学有效性和游离酸性质的盐，它们应合乎生物学或其它方面的需要。这些盐通过向游离酸加成一种无机碱或一种有机碱制备。由无机碱获得的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。由有机碱获得的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐；其中取代的胺类包括天然存在的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等。

本文中使用的术语“BIR结构域结合”是指本发明的一种化合物结合至一个IAP BIR结构域的行为，它阻止或减少IAP与BIR结合蛋白的结合或者它包括从IAP上置换BIR结合蛋白。BIR结合蛋白的实例包括但不限于半胱天冬酶和线粒体源的BIR结合蛋白，如Smac、Omi/WTR2A等。

本文中使用的“不充分细胞凋亡”是指这样一种状态，在这种状态下由于对受试者有害的细胞尚未凋亡而使一种疾病被引发或继续发展。这包括但不限于在不治疗的情况下于受试者体内存活的癌细胞、在抗癌治疗其间或之后于受试者体内存活的癌细胞，或者免疫细胞本身的作用对受试者有害的免疫细胞，还包括中性粒细胞、单核细胞和自身反应性T细胞。

本文中使用的术语“治疗有效量”是指式1化合物的一个这样的量，即当被给药至一个受试者时该量应足以起到治疗与不充分细胞凋亡相关的疾病状态的作用。该式1化合物的量将随着化合物、病症及其严重程度以及被治疗受试者的年龄而变化，但可由本领域普通技术人员根据他自己具有的知识和本发明的公开内容常规地确定。

本文中使用的术语“治疗”是指受试者体内的本文所公开的与不充分细胞凋亡相关的疾病状态的治疗，并包括：(i)预防一种与发生在受试者体内的不充分细胞凋亡相关的疾病或病症，尤其是当这种哺乳动物易感染这种疾病或病症，但还未被诊断出患有这些疾病或病症时；(ii)抑制一种与不充分细胞凋亡相关的疾病或病症，即抑制其发展；或者(iii)减轻一种与不充分细胞凋亡相关的疾病或病症，即使病症减退。

本文中使用的术语“治疗癌症”是指将本发明的药物组合物给予受癌症折磨的受试者——优选人——以通过杀灭癌细胞、抑制其生长或抑制其转移从而减轻癌症。

本文中使用的术语“预防疾病”对于癌症的情形是指在手术后、化学治疗后或放射治疗后向受癌症折磨的受试者——优选是人——给予本发明的药物组合物，以通过杀灭任何剩余的癌细胞、抑制其生长或抑制其转移预防癌症的再生长。该定义中还包括预防可导致例如哮喘、MS等疾病的促存活(prosurvival)病症。

本文中使用的术语“协同效应”是指由本发明的化合物与本发明的化学治疗剂或死亡受体激动剂结合所达到的效果比仅使用上述化合物、化学治疗剂或激动剂之一所获得的效果更大，或者有利地，上述化合物、化学治疗剂或激动剂结合所获得的效果比每种化合物、化学治疗剂或激动剂单独使用时效果的加和更大。这种协同作用使得可给予更小的剂量。

本文中使用的术语“细胞凋亡”或“程序性细胞死亡”是指细胞死亡的受调控过程，其中一个正在消亡的细胞显示出一系列特征明显的生物化学标志，包括细胞膜起泡、细胞体收缩、染色质浓缩和DNA梯带，以及任何半胱天冬酶介导的细胞死亡。

本文中使用的术语“BIR结构域”或“BIR”在全文中可互换使用，是指一种以多个不变的氨基酸残基为特征的结构域，所述残基包括在Cys-(Xaa1)₂Cys-(Xaa1)₁₆His-(Xaa1)_6-8Cys序列中的多个保守的半胱氨酸和一个保守的组氨酸残基。通常，共有序列的氨基酸序列是：Xaa1-Xaa1-Xaa1-Arg-Leu-Xaa1-Thr-Phe-Xaa1-Xaa1-Trp-Pro-Xaa2-Xaa1-Xaa1-Xaa2-Xaa2-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Leu-Ala-Xaa1-Ala-Gly-Phe-Tyr-Tyr-Xaa1-Gly-Xaa1-Xaa1-Asp-Xaa1-Val-Xaa1-Cys-Phe-Xaa1-Cys-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Trp-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Asp-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-His-Xaa-1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Pro-Xaa1-Cys-Xaa1-Phe-Val，其中Xaa1是任意氨基酸，且Xaa2是任意氨基酸或不存在。优选地，该序列与本文中所提供的XIAP、HIAP1或HIAP2的BIR结构域序列之一基本相同。BIR结构域残基如下列出(见Genome Biology(2001)1-10)：

本文中使用的术语“锌指环”或“RZF”是指具有如下共有序列的氨基酸序列的结构域：Glu-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa-1-Xaa2-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Cys-Lys-Xaa3-Cys-Met-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa3-Xaa1-Phe-Xaa1-Pro-Cys-Gly-His-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Cys-Xaa1-Xaa1-Cys-Ala-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Xaa1-Cys-Pro-Xaa1-Cys，其中Xaa1是任意氨基酸，Xaa2是Glu或Asp，且Xaa3是Val或Ile。

本文中使用的术语“IAP”是指由一种IAP基因编码的多肽或蛋白，或它们的片段。IAP的实例包括但不限于人类或鼠的NAIP(Birc 1)、HIAP-1(clAP2，Birc 3)、HIAP-2(clAP1，Birc 2)、XIAP(Birc 4)、存活素(Birc 5)、活素(ML-IAP，Birc 7)、ILP-2(Birc 8)和Apollon/BRUCE(Birc6)(参见例如美国专利6,107,041、6,133,437、6,156,535、6,541,457、6,656,704、6,689,562；Deveraux和Reed，Genes Dev.13，239-252，1999；Kasof和Gomes，J.Biol.Chem.，276，3238-3246，2001；Vucic等人，Curr.Biol.10，1359-1366，2000；Ashab等人FEBS Lett.，495，56-60，2001，上述文献的内容通过引证的方式纳入说明书中)。

本文中使用的术语“IAP基因”是指编码具有至少一个BIR结构域的多肽、并且能够调控(抑制或增强)细胞或组织中的细胞凋亡的基因。

IAP基因是一种与人或鼠的NAIP(Birc 1)、HIAP-1(clAP2，Birc 3)、HIAP-2(clAP1，Birc 2)、XIAP(Birc 4)、存活素(Birc 5)、活素(ML-IAP，Birc 7)、ILP-2(Birc 8)和Apollon/BRUCE(Birc 6)中的至少一种具有约50％或更大的核苷酸序列同一性的基因。同一性测量的序列区域是一个编码至少一个BIR结构域的区域和一个锌指环结构域。哺乳动物IAP基因包括从任何哺乳动物源中分离的核苷酸序列。

本文中使用的术语“IC₅₀”是指对最大响应达到50％抑制时本发明特定化合物的量、浓度或剂量，所述最大响应例如在测量该响应的检测中最大量荧光探针结合的置换。

本文中使用的术语“EC₅₀”是指对细胞存活达到50％抑制时本发明特定化合物的量、浓度或剂量。

本文中使用的术语“调控”是指使用本发明的化合物治疗、预防、抑制、增强或诱导一种功能或病症。例如本发明的化合物可以调控受试者体内的IAP功能，由此通过显著减少、或基本消除活化的凋亡蛋白——如半胱天冬酶-3、7和9——与哺乳动物IAP的BIR结构域的相互作用或通过诱导IAP蛋白在细胞中的缺失而增强细胞凋亡。

本文中使用的术语“增强细胞凋亡”是指在体外或体内增加指定细胞群中凋亡的细胞数目。细胞群的实例包括但不限于，卵巢癌细胞、结肠癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、胰腺癌细胞或T细胞等。应理解，由本发明的细胞凋亡增强化合物所提供的凋亡增强的程度在指定的测试中会变化，但本领域技术人员能够确定细胞凋亡水平在统计学上的显著变化，从而鉴别一种化合物是增强细胞凋亡还是被IAP限制。优选地，“增强细胞凋亡”是指进行细胞凋亡的细胞数目增加至少25％，更优选地增加50％，并且最优选地增加至少一倍。优选地，受监测的样品是通常进行不充分细胞凋亡的细胞样品(即癌细胞)。检测细胞凋亡水平的变化(即增强或降低)的方法在实施例中描述，并且包括DNA断裂的定量方法、磷脂酰丝氨酸(phosphatoylserine)从细胞膜的细胞质侧易位于细胞外侧的定量方法、半胱天冬酶活性的确定法以及细胞色素C和细胞凋亡抑制因子通过线粒体释放入细胞质的定量方法。

本文中使用的术语“增殖性疾病”是指一种由不适当地高水平的细胞分裂、不适当地低水平的细胞凋亡或这两者引起的疾病，或一种导致不适当地高水平的细胞分裂、不适当地低水平的细胞凋亡或这两者的疾病。例如，癌症如淋巴瘤、白血病、黑素瘤、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和肺癌，以及自身免疫疾病都是增殖性疾病的实例。

本文中使用的术语“死亡受体激动剂”是指一种能够通过直接或间接与由死亡受体介导的凋亡前响应接触而进行刺激的药剂。例如一种激动剂TRAIL受体抗体会与TRAIL受体(S)结合并引起细胞凋亡响应。另一方面，其它药剂如干扰素-a可引发内生TRAIL的释放和/或以放大细胞凋亡前响应的方式上调TRAIL受体。

本发明的化合物或其药学可接受的盐可含有一个或多个不对称中心、手性轴和手性面，并可能因此形成对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，并可根据绝对立体化学进行定义，如(R)-或(S)-，或者对于氨基酸为(D)-或(L)-。本发明还旨在包括所有这类可能的异构体，以及它们的消旋的和光学纯的形式。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-、或者(D)-和(L)-异构体可通过使用手性合成子或手性试剂制备，或者通过使用常规的技术如反相HPLC拆分。可制备消旋混合物，然后分离成单独的光学异构体，或者这些光学异构体可通过手性合成制备。对映异构体可通过本领域已知的方法拆分，例如通过形成非对映异构体的盐，这种盐之后可通过结晶、气-液相色谱或液相色谱法、一种对映异构体与一种对映异构体特异性试剂的选择性反应来分离。本领域技术人员还应理解，当想要的对映构体通过分离技术被转化成另一种化学实体时，还将需要另一个步骤来形成想要的对映异构体形式。或者，特定的对映异构体可使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂通过不对称合成法合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种对映异构体。

本发明的某些化合物可以两性离子的形式存在，并且本发明包括这些化合物的两性离子形式及其混合物。

用途

本发明的化合物可用作IAP BIR结构域结合化合物，并且因此，本发明的化合物、组合物和方法包括在已患有或易患有以不充分细胞凋亡为特征的特定疾病状态的细胞和受试者中的应用。因此，本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗细胞增殖性疾病，这些疾病包括但不限于i)癌症，ii)自身免疫性疾病，iii)炎性疾病，iv)包括但不限于外科手术、血管成形术等的增殖引起的医疗后步骤。

本发明的化合物还可被用于治疗其中程序性细胞死亡或凋亡机制(TRAIL、FAS、凋亡小体(apoptosome))中有缺陷的疾病，例如多发性硬化症、哮喘、动脉粥样硬化、炎症、自身免疫等。

治疗方法包括将一种本发明的化合物或其药学可接受的盐、或者含有药物载体和治疗有效量的本发明化合物或其药学可接受的盐的药物组合物给予需要其的受试者。特别地，本发明的化合物、组合物和方法可用于治疗癌症，所述癌症包括实体瘤如皮肤癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、睾丸癌等。可通过本发明的化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于下述实例：

组织	实例
		肾上腺	成神经细胞瘤
骨骼	骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因(氏)肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生性骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤
		心脏	肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤
胃肠	食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽肿瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、Karposi’s肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)
		生殖泌尿道	肾脏(腺癌、维尔姆斯肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维性瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)

妇科	子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(宫颈癌、癌前宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类的癌]、颗粒-泡膜细胞瘤、卵巢含睾丸母细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤))、输卵管(癌)
		血液	血液(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓组织增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金(氏)病(Hodgkin′s disease)、非何杰金(氏)淋巴瘤[恶性淋巴瘤]
肝脏	肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝毒细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤
		肺	支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤
神经系统	头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、脂肪性纤维瘤、畸形性骨炎)、脑脊膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、胚组织瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、间胶质瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、先天性肿瘤)、骨髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)
		皮肤	恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤(Karposi’s sarcoma)、moles dysplastic nevi、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤

本发明的化合物或其药学可接受的盐或其药物前体可以纯的形式或以适当的药物组合物形式给药，并且可通过任何盖派药学实践的常规方式实施。

本发明的药物组合物可通过将本发明的化合物与一种合适的药学可接受载体、稀释剂或赋形剂混合制备，并可被制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂和气雾剂。给药这类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部给药、经皮给药、吸入、肠胃外给药(皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸内注射或输液技术)、舌下给药、眼部给药、直肠给药、阴道给药和鼻内给药。本发明的药物组合物被制剂成容许其中所含的活性成分在将该组合物给药至受试者时即变成可生物利用的。待给药至受试者或患者的组合物采用一个或多个剂量单位的形式，例如一粒片剂可以是一个单剂量单位，而以气雾剂形式存在的本发明化合物的一个容器内可能含有多个剂量单位。制备这些剂型的实际方法，对本领域技术人员来说，是公知的或是明显的；例如，参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，(Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，1990)。待给药的组合物在任何情况下都会含有治疗有效量的本发明化合物、或其药学可接受的盐，用于治疗上文描述的疾病状态。

本发明的药物组合物可为固体或液体的形式。一方面，载体是颗粒状的，以使组合物成为例如片剂或粉末的形式。载体也可以是液体，此时组合物为例如口服糖浆、可注射液体或可用于如吸入给药的气雾剂。

对于口服，药物组合物优选地以固体或液体形式，本文中所考虑的固体或液体中包括半固体、半液体、悬浮液和凝胶的形式。

作为用于口服的固体组合物，药物组合物可被制成粉末、颗粒、压缩片剂、药丸、胶囊、口香糖、糯米纸囊剂(wafer)等形式。这类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食性载体。此外，还可存在一种或多种以下物质：诸如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶的粘合剂；诸如淀粉、乳糖或糊精的赋形剂；诸如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等的崩解剂；诸如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)的润滑剂；诸如胶体二氧化硅的助流剂；诸如蔗糖或糖精的甜味剂；诸如薄荷、冬青油或橙子味调味剂的调味剂；以及一种着色剂。

当药物组合物是胶囊形式、例如一种明胶胶囊时，它除了上述类型的原料外还可含有一种诸如聚乙二醇的液体载体或者诸如大豆或植物油的油。

药物组合物可以是液体的形式，如一种酏剂、糖浆、溶液剂、乳剂或悬浮剂。作为两个实例，所述液体可用于口服给药或用于注射递送。当想要用于口服给药时，优选的组合物除本发明的化合物以外还含有一种或多种甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和香味促进剂。想要通过注射给药的组合物中还可含有一种或多种表面活性剂、防腐剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂。

本发明的液态药物组合物无论是溶液、悬浮剂或其它类似的形式，都可包括一种或多种以下佐剂：灭菌稀释剂，如注射用水、盐水溶液，优选生理盐水、林格溶液、等渗氯化钠、可用作溶剂或悬浮介质的诸如合成的单酸甘油酯或甘油二酯的不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。注射用制剂可被包装在安瓿、一次性注射器或者由玻璃或塑料制成的多剂量管形瓶中。可注射的药物组合物优选是无菌的。

用于肠胃外或口服给药的本发明的液体药物组合物应含有一定量的本发明化合物，以获得合适的剂量。通常，本发明化合物所述的量为至少0.01％的组合物。当想要用于口服给药时，该量可在组合物的0.1％至约70重量％之间变化。对于肠胃外使用，本发明的组合物和制剂可被制成含0.01至1重量％本发明化合物的肠胃外给药剂量单位。

本发明的药物组合物可用于局部给药，在这种情况下，载体可适当地包括一种溶液、乳液、软膏或凝胶基质(base)。所述的基质例如可包括一种或多种以下物质：矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、诸如水和醇的稀释剂，以及乳化剂和稳定剂。增稠剂可存在于用于局部给药的药物组合物中。如果想用于经皮给药，组合物可包括一种透皮帖剂或离子电渗疗法装置。局部用制剂可含有的本发明化合物的浓度为约0.1至约10％w/v(重量每单位体积)。

本发明的药物组合物可以例如栓剂的形式用于直肠给药以治疗例如结肠癌，该栓剂会在直肠中融化并释放药物。用于直肠给药的组合物可含有一种油性基质，作为合适的无刺激性的赋形剂。这类基质包括但不限于羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。

本发明的药物组合物可包括多种改变固体或液体单位剂量的物理形式的物质。例如组合物可包括在活性成分周围形成一种包衣壳的物质。形成包衣壳的物质通常是惰性的，并可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，活性成分可被装入明胶胶囊中。

固体或液体形式的本发明的药物组合物可包括一种与本发明的化合物结合从而有助于该化合物递送的试剂。合适的可如此作用的试剂包括但不限于一种单克隆或多克隆抗体，一种蛋白质或一种脂质体。

本发明的药物组合物可包括可作为气雾剂给药的剂量单位。术语“气雾剂”是指多种体系，范围从胶体性质的体系至由加压包装组成的体系。递送可通过液化气或压缩气体，或者通过合适的分配活性成分的泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可以单一相、两相或三相的体系递送，以递送一种或多种活性成分。气雾剂的递送包括必需的容器、活化器(activator)、阀门、子容器(subcontainer)等，它们一起组成一个试剂盒。本领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。

本发明的药物组合物可通过药学领域公知的方法制备。例如，想要通过注射给药的药物组合物可通过将一种本发明的化合物与无菌蒸馏水混合以形成一种溶液而制备。可加入表面活性剂以便形成均匀的溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明的化合物以非共价的方式作用的化合物，以促进本发明的化合物在水性递送体系中的溶解或均匀悬浮。

本发明的化合物或其药学可接受的盐以治疗有效的量给药，所述治疗有效量会根据多种因素变化，这些因素包括所采用的特定化合物的活性；该化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；给药的方式和时间；排泻率；药物的组合；特定疾病或病症的严重程度；以及正在进行治疗的受试者。通常，治疗有效的每日剂量可为每日一次或两次给药约0.1mg至约40mg/kg体重的本发明化合物或其药学可接受的盐。

结合疗法

本发明的化合物或其药学可接受的盐还可在给予一种或多种下述治疗剂的同时、之前或之后给药。这种结合疗法可包括将本发明化合物和一种或多种其它下述试剂以单一药物制剂的形式给药，以及将本发明的化合物和各种其它试剂以其各自单独的药物制剂的形式给药。例如，本发明的化合物与一种化学治疗剂可以一起以单一剂量的组合物给药至患者，或者每种药剂以单独的口服量制剂或通过静脉注射的方式给药，所述化学治疗剂如紫杉酚(紫杉醇)、泰索帝(taxotere)、依托泊苷(etoposide)、顺铂(cisplatin)、长春新碱、长春碱等。当使用单独剂量制剂时，本发明的化合物与一种或多种其它药剂可基本上在同一时间给药，即同时给药，或者在分别错开的时间，即顺序给药；应理解，结合疗法包括所有这些疗法。此外，这些化合物可与刺激死亡受体凋亡途径的分子通过直接或间接的方式协同作用，例如，本发明的化合物可与可溶的TRAIL或任何可引起TRAIL循环水平增加的药剂如干扰素-α、BCG结合使用；或者通过放射法协同作用。

因此，本发明还包括本发明化合物与放射疗法或者一种或多种其它药剂结合的用途，所述其它试剂如WO 03/099211(PCT/US03/15861)中所描述的，该文献通过引证的方式纳入本说明书中。

所述其它药剂的实例包括但不限于以下物质：

a)一种雌性激素受体调节剂，

b)一种雄性激素受体调节剂，

c)类维生素A受体调节剂，

d)一种细胞毒素剂，

e)一种抗增殖剂，

f)一种异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，

g)一种HMG-CoA还原酶抑制剂，

h)一种HIV蛋白酶抑制剂，

i)一种反转录酶抑制剂，

k)一种血管生成抑制剂，

l)一种PPAR-.γ激动剂，

m)一种PPAR-.δ.激动剂，

n)一种先天性多药耐药性的抑制剂，

o)一种止吐剂，

p)一种可用于治疗贫血症的药剂，

q)可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂，

r)一种免疫促进药物，

s)一种蛋白酶体抑制剂，如Velcade和MG132(7-Leu-Leu-醛)(参见He等人于Oncogene(2004)23中，2554-2558)；

t)一种HDAC抑制剂，如丁酸钠、丁酸苯酯、氧肟酸、细胞周期蛋白四肽等(参见Rosato等人，Molecular Cancer Therapeutics 2003，1273-1284)；

u)一种蛋白酶体中类胰凝乳蛋白酶活性的抑制剂；

v)E3连接酶抑制剂；

w)一种免疫系统调节剂，例如但不限于干扰素-α、可诱导诸如白介素、TNF的细胞因子释放或者可诱导死亡受体配体如TRAIL的释放的BCG；

x)一种死亡受体TRAIL和TRAIL激动剂的调节剂，例如人源化抗体HGS-ETR1和HGS-ETR2；以及

或者与放射疗法相结合或顺序进行，以治疗癌症。

其它结合物还可包括减少前述药剂毒性的药剂，所述毒性如肝脏毒性、神经毒性、肾脏毒性等。

在一个实例中，将本发明的一种式1化合物与一种死亡受体激动剂如TRAIL、如模拟TRAIL的一种小分子或一种抗体共同给药可引起有利的协同作用。此外，本发明的化合物可与任何引起TRAIL循环水平增加的化合物结合使用。

长春花属生物碱和相关化合物

可与本发明的核碱基低聚物结合使用以治疗癌症和其它赘生物(neoplasm)的长春花属生物碱包括长春新碱、长春碱、长春酰胺(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)和脱水长春碱。

多拉司他汀(dolastatin)是在长春花属生物碱结合结构域上主要干扰微管蛋白的寡肽。这些化合物也可与本发明的化合物一起结合使用以治疗癌症和其它赘生物。多拉司他汀包括多拉司他汀-10(NCS 376128)、多拉司他汀-15、ILX651、TZT-1027、symplostatin 1、symplostatin 3和LU103793(西马多丁(cemadotin))。

Cryptophycin(例如cryptophycin 1和cryptophycin 52(LY355703))与微管蛋白在长春花属生物碱结合结构域中结合，并诱导G2/M捕获和凋亡。任何这些化合物可与本发明的化合物结合使用以治疗癌症和其它赘生物。

其它可与本发明化合物一起使用以治疗癌症和其它赘生物的微管破坏化合物如以下文献中描述：美国专利号6,458,765、6,433,187、6,323,315、6,258,841、6,143,721、6,127,377、6,103,698、6,023,626、5,985,837、5,965,537、5,955,423、5,952,298、5,939,527、5,886,025、5,831,002、5,741,892、5,665,860、5,654,399、5,635,483、5,599,902、5,530,097、5,521,284、5,504,191、4,879,278和4,816,444，以及美国专利申请公布号2003/0153505 A1、2003/0083263 A1和2003/0055002 A1，这些文献各自以引证的方式纳入本说明书中。

紫杉烷和其它微管稳定化合物

紫杉烷，如紫杉醇、doxetaxel、RPR 109881A、SB-T-1213、SB-T-1250、SB-T-101187、BMS-275183、BRT 216、DJ-927、MAC-321、IDN5109和IDN5390可与本发明的化合物结合使用以治疗癌症和其它赘生物。紫杉烷类似物(例如BMS-184476、BMS-188797)和功能相关的非紫杉烷(例如epothilone(例如epothilone A、epothilone B(EPO906)、deoxyepothiloneB和epothilone B内酰胺(BMS-247550))、eleutherobin、discodermolide、2-epi-discodermolide、2-des-methyldiscodermolide、5-hydroxymethyldiscoder-molide、19-des-aminocarbonyldiscodermolide、9(13)-cyclodiscodermolide和laulimalide)也可用于本发明的方法和组合物中。

可与本发明化合物结合使用以治疗癌症和其它赘生物的其它微管稳定化合物描述于以下文献中：美国专利号6,624,317、6,610,736、6,605,599、6,589,968、6,583,290、6,576,658、6,515,017、6,531,497、6,500,858、6,498,257、6,495,594、6,489,314、6,458,976、6,441,186、6,441,025、6,414,015、6,387,927、6,380,395、6,380,394、6,362,217、6,359,140、6,306,893、6,302,838、6,300,355、6,291,690、6,291,684、6,268,381、6,262,107、6,262,094、6,147,234、6,136,808、6,127,406、6,100,411、6,096,909、6,025,385、6,011,056、5,965,718、5,955,489、5,919,815、5,912,263、5,840,750、5,821,263、5,767,297、5,728,725、5,721,268、5,719,177、5,714,513、5,587,489、5,473,057、5,407,674、5,250,722、5,010,099和4,939,168；以及美国专利申请公布号2003/0186965 A1、2003/0176710A1、2003/0176473 A1、2003/0144523 A1、2003/0134883 A1、2003/0087888A1、2003/0060623 A1、2003/0045711 A1、2003/0023082 A1、2002/0198256A1、2002/0193361 A1、2002/0188014 A1、2002/0165257 A1、2002/0156110A1、2002/0128471 A1、2002/0045609 A1、2002/0022651 A1、2002/0016356A1、2002/0002292 A1，每篇文献均以引证的方式纳入本说明书中。

其它可与本发明的化合物一起给药的化学治疗剂列在下表中：

烷基化剂	环磷酰胺(cyclophosphamide)洛莫司汀(lomustine)白消安(busulfan)甲基苄肼(procarbazine)异环磷酰胺(ifosfamide)六甲蜜胺(altretamine)美法仓(melphalan)雌莫司汀(estramustine phosphate)六甲蜜胺(hexamethylmelamine)	双氯乙基甲胺(mechlorethamine)塞替派(thiotepa)链佐星(streptozocin)苯丁酸氮芥(chlorambucil)替莫唑胺(temozolomide)达卡巴嗪(dacarbazine)司莫司汀(semustine)卡莫司汀(carmustine)
铂药剂	顺铂(cisplatin)卡铂(carboplatinum)奥沙利铂(oxaliplatin)ZD-0473(AnorMED)顺螺铂(spiroplatinum)洛铂(lobaplatin)(Aeterna)carboxyphthalatoplatinum沙铂(satraplatin)(Johnson Matthey)	四铂(tetraplatin)BBR-3464(Hoffmann-La Roche)OrmiplatinSM-11355(Sumitomo)异丙铂(iproplatin)AP-5280(Access)
抗代谢药	氮胞苷(azacytidine)雷替曲塞(tomudex)吉西他滨(gemcitabine)三甲曲沙(trimetrexate)卡培他滨(capecitabine)喷司他丁(deoxycoformycin)5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)氟达拉滨(fludarabine)氟脲嘧啶脱氧核苷(floxuridine)喷司他丁(pentostatin)2-氯脱氧腺苷(2-chlorodeoxyadenosine)雷替曲塞(raltitrexed)	6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine)羟基脲(hydroxyurea)6-硫鸟嘌呤(6-thioguanine)地西他滨(decitabine)(SuperGen)阿糖胞苷(cytarabin)氯法拉滨(clofarabine)(Bioenvision)2-氟脱氧胞啶(2-flurodeoxycytidine)伊罗夫文(irofulven)(MGI Pharma)甲氨蝶呤DMDC(Hoffmann-La Roche)idatrexate乙炔基胞啶(ethynylcytidine)(Taiho)
拓扑异构酶抑制剂	安吖啶(amsacrine)卢比替康(rubitecan)(SuperGen)表柔比星(epirubicin)	TAS-103(Taiho)托泊替康(Topotecan)依沙芦星(elsamitrucin)(Spectrum)

	去铁胺(exatecan mesylate)(Daiichi)依托泊苷(etoposide)quinamed(ChemGenex)替尼泊苷或米托蒽醌(teniposide ormitoxantrone)gimatecan(Sigma-Tau)伊立替康(irinotecan)(CPT-11)diflomotecan(Beaufour-Ipsen)7-乙基-10-羟基-喜树碱(camptothecin)	右雷佐生(dexrazoxanet)(ToPoTarget)J-107088(Merck & Co)pixantrone(Novuspharma)BNP-1350(BioNumerik))蝴蝶霉素类似物(rebeccamycinanalogue)(Exelixis)CKD-602(Chong Kun Dang)BBR-3576(Novuspharma)KW-2170(Kyowa Hakko)
抗肿瘤抗生素	放线菌素D(actinomycinD)氨萘非特(amonafide)多柔比星(阿霉素)(doxorubicin(adriamycin))azonafidedeoxyrubicinanthraxpyrazole戊柔比星(valrubicin)oxantrazole柔红霉素(daunorubicin(daunomycin))洛索蒽醌(losoxantrone)表柔比星(epirubicin)硫酸博莱霉素(博来霉素)(bleomycinsulfate(blenoxane))therarubicin	bleomycinic acid伊达比星(idarubicin)博来霉素A(bleomycin A)柔红霉素苯腙(rubidazone)博来霉素B(bleomycin B)plicamycinp丝裂霉素C(mitomycin C)泊非霉素(porfiromycin)MEN-10755(Menarini)cyanomorpholinodoxorubicinGPX-100(Gem Pharmaceuticals)米托蒽醌(诺消灵)(mitoxantrone(novantrone))
抗裂剂	紫杉醇(paclitaxel)SB 408075(GlaxoSmithKline)多西紫杉醇(docetaxel)E7010(Abbott)秋水仙碱(Colchicines)PG-TXL(Cell Therapeutics)长春碱(vinblastine)IDN 5109(Bayer)长春新碱(Vincristine)A 105972(Abbott)长春瑞滨(Vinorelbine)A 204197(Abbott)长春地辛(Vindesine)LU 223651(BASF)多拉司他汀10(dolastatin 10)(NCI)D 24851(ASTAMedica)根霉素(rhizoxin)(Fujisawa)ER-86526(Eisai)米伏布林(mivobulin)(Warner-Lambert)考布他汀A4(combretastatin A4)(BMS)西马多丁(cemadotin)(BASF)isohomohalichondrin-B(PharmaMar)	RPR 109881 A(Aventis)ZD 6126(AstraZeneca)TXD 258(Aventis)PEG-paclitaxel(Enzon)埃博霉素B(epothilone B)(Novartis)AZ 10992(Asahi)T 900607(Tularik)IDN-5109(Indena)T 138067(Tularik)AVLB(Prescient NeuroPharma)cryptophycin 52(Eli Lilly)azaepothilone B(BMS)长春氟宁(vinflunine)(Fabre)BNP-7787(BioNumerik)auristatin PE(Teikoku Hormone)CA-4药物前体(OXiGENE)BMS 247550(BMS)多拉司他汀-10(dolastatin-10)(NIH)BMS 184476(BMS)CA-4(OXiGENE)BMS 188797(BMS)taxoprexin(Protarga)
芳香酶抑制剂	氨鲁米特(Aminoglutethimide)依西美坦(Exemestane)来曲唑(Letrozole)阿他美坦(atamestane)(BioMedicines)	anastrazoleYM-511(Yamanouchi)福美坦(formestane)

胸[腺嘧啶]核苷酸合酶抑制剂	培美曲塞(pemetrexed)(Eli Lilly)诺拉曲塞(nolatrexed)(Eximias)	ZD-9331(BTG)CoFactorTM(BioKeys)
DNA拮抗剂	trabectedin(PharmaMar)马磷酰胺(Baxter International)葡磷酰胺(glufosfamide)(BaxterInternational)Apaziquone(SpectrumPharmaceuticals)	albumin+32P(Isotope Solutions)O6苄基鸟嘌呤(Paligent)thymectacin(NewBiotics)依度曲肽(edotreotide)(Nova rtis)
法呢酰基转移酶抑制剂	arglabin(NuOncology Labs)tipifarnib(Johnson & Johnson)lonafarnib(Schering-Plough)	紫苏子醇(perillyl alcohol)(DORBioPharma)BAY-43-9006(Bayer)
泵抑制剂	CBT-1(CBA Pharma)zosuquidar trihydrochloride(Eli Lilly)	tariquidar(Xenova)biricodar dicitrate(Vertex)MS-209(Schering AG)
组蛋白乙酰基转移酶抑制剂	tacedinaline(Pfizer)新戊酰氧甲基丁酸酯(Titan)SAHA(Aton Pharma)	缩酚酸肽(depsipeptide)(Fujisawa)MS-275(Schering AG)
金属蛋白酶抑制剂	新伐司他(Neovastat)(AeternaLaboratories)CMT-3(CollaGenex)	马立马司他(marimastat)(BritishBiotech)BMS-275291(Celltech)
核苷还原酶抑制剂	gallium maltolate(Titan)tezacitabine(Aventis)	triapine(Vion)didox(Molecules for Health)
TNFα激动剂/拮抗剂	维鲁利秦(virulizin)(LorusTherapeutics)revimid(Celgene)	CDC-394(Celgene)
内皮素A受体拮抗剂	阿曲生坦(atrasentan)(Abbott)YM-598(Yamanouchi)	ZD-4054(AstraZeneca)
维甲酸受体激动剂	芬维A胺(fenretinide)(Johnson &Johnson)阿利维A酸(alitretinoin)(Ligand)	LGD-1550(Ligand)
			免疫调节剂	干扰素(Interferon)dexosome疗法(Anosys)oncophage(Antigenics)pentrix(Australian Cancer Technology)GMK(Progenics)ISF-154(Tragen)腺癌疫苗(Biomira)癌疫苗(Intercell)CTP-37(A VI BioPharma)	norelin(Biostar)IRX-2(Immuno-Rx)BLP-25(Biomira)PEP-005(Peplin Biotech)MGV(Progenics)synchrovax疫苗(CTL Immuno)beta-alethine(Dovetail)黑素瘤疫苗(CTL Immuno)CLL疗法(Vasogen)p21 RAS疫苗(Gem Vax)

激素和抗激素试剂	extrogen强的松(Prednisone)结合雌激素甲泼尼龙(methylprednisolone)乙炔雌二醇(ethinyl estradiol)泼尼松龙(prednisolone)chlortrianisen氨鲁米特(aminoglutethimide)idenestrol醋酸亮丙瑞林(leuprolide)己酸羟孕酮(hydroxyprogesteronecaproate)戈舍瑞林(goserelin)甲羟孕酮(medroxyprogesterone)leuporelin睾丸激素(testosterone)	比卡鲁胺(bicalutamide)丙酸睾丸酮(testosterone propionate)氟甲睾酮(fluoxymesterone)氟他胺(flutamide)甲睾酮(methyltestosterone)奥曲肽(octreotide)己烯雌酚(diethylstilbestrol)尼鲁米特(nilutamide)甲地孕酮(megestrol)mitotane tamoxifenP-04(Novogen)Toremofine2-甲氧雌二醇(EntreMed)地塞米松((dexamethasone)阿佐昔芬(arzoxifene)(Eli Lilly)
光动力试剂	他拉泊芬(talaporfin)(Light Sciences)Pd-bacteriopheophorbide(Yeda)Theralux(Theratechnologies)lutetium texaphyrin(Pharmacyclics)	莫特沙芬(motexafin)钆(gadolinium)(Pharmacyclics)金丝桃素(hypericin)
酪氨酸激酶抑制剂	imatinib (Novartis)kahalide F(PharmaMar)来氟米特(leflunomide)(Sugen/Pharmacia)CEP-701(Cephalon)ZD1839(AstraZeneca)CEP-751(Cephalon)erlotinib(Oncogene Science)MLN518(Millenium)canertinib(Pfizer)PKC412(Novartis)角鲨胺(squalamine)(Genaera)phenolxodiolSU5416(Pharmacia)曲妥单抗(trastuzumab)(Genentech)SU6668(Pharmacia)	C225(ImClone)ZD4190(AstraZeneca)rhu-Mab(Genentech)ZD6474(AstraZeneca)MDX-H210(Medarex)vatalanib(Novartis)2C4(Genentech)PKI166(Novartis)MDX-447(Medarex)GW2016(GlaxoSmithKline)ABX-EGF(Abgenix)EKB-509(Wyeth)IMC-1C11(ImClone)EKB-569(Wyeth)

N-乙酰半胱氨酸(还原剂，Zambon)CapcellTM(CYP450兴奋剂，BavarianNordic)R-氟比洛芬(flurbiprofen)(NF-kappaB抑制剂，Encore)GCS-100(gal3拮抗剂，GlycoGenesys)3CPA(NF-kappaB抑制剂，Active Biotech)G17DT免疫原(胃泌素抑制剂，Aphton)西奥骨化醇(seocalcitol)(维生素D受体激动剂，Leo)乙丙昔罗(efaproxiral)(oxygenator，AllosTherapeutics)131-I-TM-601(DNA拮抗剂，TransMolecular)PI-88(类肝素酶抑制剂，Progen)依氟鸟氨酸(eflornithine)(ODC抑制剂，ILEXOncology)替米利芬(tesmilifene)(组胺拮抗剂，YMBioSciences)米诺膦酸(破骨细胞抑制剂，Yamanouchi)组胺(组胺H2受体激动剂，Maxim)Indisulam(p53兴奋剂，Eisai)tiazofurin(IMPDH抑制剂，Ribapharm)aplidine(PPT抑制剂，PharmaMar)西仑吉肽(cilengitide)(整联蛋白拮抗剂，Merck KGaA)利妥昔单抗(rituximab)(CD20抗体，Genentech)SR-31747(IL-1拮抗剂，Sanofi-Synthelabo)

PBI-1402(PMN兴奋剂，ProMeticLifeSciences)PCK-3 145(凋亡促进剂，Procyon)bortezomib(蛋白酶体抑制剂，Millennium)doranidazole(凋亡促进剂，Pola)SRL-172(T细胞兴奋剂，SR Pharma)CHS-828(细胞毒素剂，Leo)TLK-286(谷胱甘肽S-转移酶抑制剂，Telik)反式维甲酸(trans-retinoic acid)(微分器(differentiator)，NIH)PT-100(生长因子激动剂，Point Therapeutics)MX6(凋亡促进剂，MAXIA)米哚妥林(midostaurin)(PKC抑制剂，Novartis)apomine(凋亡促进剂，ILEX Oncology)苔藓抑素-1(PKC兴奋剂，GPC Biotech)urocidin(凋亡促进剂，Bioniche)CDA-II(凋亡促进剂，Everlife)Ro-3 1-7453(凋亡促进剂，La Roche)SDX-101(凋亡促进剂，Salmedix)brostallicin(凋亡促进剂，Pharmacia)ceflatonin(凋亡促进剂，ChemGenex)

另外的结合物还可包括减少前述药剂毒性的药剂，所述毒性如肝脏毒性、神经毒性、肾脏毒性等。

筛选测定

本发明的化合物还可被用于一种筛选其它与IAP BIR结构域结合的化合物的方法中。一般说来，为了将本发明的化合物用于鉴定与IAP BIR结构域结合的化合物的方法中，IAP被结合至支撑物上，并将本发明的化合物加入测试物中。或者，可将本发明的化合物结合至支撑物上并加入IAP。

有许多方法确定本发明的化合物与BIR结构域的结合。一种方法是例如，本发明的化合物可被荧光标记或放射标记，并直接确定结合。例如，这可通过如下实现，即将IAP连接至一个固体支撑物上，加入可检测的已标记的本发明化合物，洗涤掉过量的试剂，并确定可检测标记物的量是否为存在于固体支撑物上的量。可使用多种封闭和洗涤步骤，其对于本领域技术人员是已知的。

在某些情况下仅标记一种组分。例如，可标记BIR结构域中的特定残基。或者，可使用不同的标记物标记一种以上的组分；例如，BIR结构域用I¹²⁵标记，探针用一种荧光标记物标记。

本发明的化合物还可被用作筛选其它候选药物或供试化合物的竞争物。本文中使用的术语“候选药物”或“供试化合物”可互换使用，都描述任何用于测试生物活性的分子，例如蛋白质、寡肽、有机小分子、多糖、多核苷酸等。化合物可能能够直接或间接地改变IAP的生物学活性。

尽管通常候选药物是分子量大于100且小于约2,500道尔顿的有机小分子，但它们可包括多个化学类别。候选试剂通常包括与蛋白质结构相互作用例如氢键和亲脂结合所需的官能团，并且通常包括至少一种胺、羰基、羟基、醚或羧基。候选药物通常包括碳环或杂环结构和/或由一种或多种官能团取代的芳香结构或聚芳香结构。

候选药物可由许多来源获得，包括合成化合物或天然化合物的库。例如，可用许多方法随机地和直接地合成多种有机化合物和生物分子，包括随机寡核苷酸的表达。或者，以细胞、真菌、植物和动物提取物形式存在的天然化合物的库是可用的或容易制备的。此外，天然的或合成形成的库和化合物很容易通过常规的化学、物理和生物化学的方法进行修饰。

竞争性筛选测定可如下实现，即将一种IAP BIR结构域与一种探针结合以形成一种探针：在第一个样品中的BIR结构域复合物，然后加入供试化合物形成第二个样品。确定该测试中的结合，两个样品间结合的改变或差异表明能够结合至BIR结构域并潜在地调控IAP活性的供试化合物的存在。

在一个实例中，供试化合物的结合通过使用竞争性结合测定而确定。在该实施方案中，探针用亲和标记物如维生素H标记。在某些情况下，在供试化合物和探针之间可能存在竞争性结合，其中探针置换候选试剂。

在一个实例中，供试化合物可被标记。供试化合物或本发明的一种化合物，或者上述两者首先被加入IAP BIR结构域足够长的时间，以结合形成复合物。

探针：BIR结构域复合物的形成通常需要在4℃至40℃之间温育10分钟至约1小时，以容许进行高效筛选。通常将任何过量的试剂除去或洗去。然后加入供试化合物，再确定标记组分的存在或缺失，以指示与BIR结构域的结合。

在一个实例中，首先加入探针，然后加入供试化合物。探针被置换表明供试化合物正在与BIR结构域结合，并由此能够与IAP结合并潜在地调控IAP的活性。任一组分都可被标记。例如，洗液中探针的存在说明供试化合物已进行替换。或者，如果供试化合物被标记，支撑物上探针的存在说明发生替换。

在一个实例中，可首先加入供试化合物，温育并洗涤，然后加入探针。不存在与探针的结合可说明供试化合物与BIR结构域以更高的亲和力结合。因此，如果在支撑物上检测到探针，并且缺少与供试化合物的结合，可能说明供试化合物能够与BIR结构域结合。

调控作用通过筛选供试化合物调控IAP活性的能力而测得，包括按以上描述将供试化合物与IAP BIR结构域结合，并确定IAP生物学活性的变化。因此，在该实例中，供试化合物应结合至BIR结构域上(尽管这可能是不必要的)，并改变其生物学活性，如本文所定义。

该测定中可使用阳性对照和阴性对照。所有的对照和供试样品都进行实验多次，以获得统计学上显著的结果。温育后，洗涤所有的样品，直至没有非特异性结合物质，且结合的探针量被确定。例如，如果采用放射性标记，可在闪烁计数器上计数样品，以确定结合化合物的量。

通常，测定中检测的信号根据标记物性质的不同可包括荧光信号、能量共振转移信号、时间分辨荧光信号、放射性信号、荧光偏振信号、等离子体共振或化学发光信号等。可用于实施本发明中筛选测定的可检测标记包括，一种荧光标记物，如荧光黄(Fluorescein)、俄勒冈绿(Oregongreen)、丹酰(dansyl)、若丹明(Rhodamine)、四甲基若丹明、德克萨斯红、Eu³⁺；一种化学发光标记物，如萤虫素酶；比色标记物；酶标志物；或放射性同位素，如氚、I¹²⁵等。

可用于实施本发明的筛选测定的亲和标记物包括维生素H、多组氨酸等。

合成与方法

合成本发明化合物的一般方法在下文中给出，仅出于说明的目的而将其公开，并不意欲被解释成受限于这些方法而不能通过其它任何方法制备化合物。本领域技术人员将容易地理解，许多方法可用于制备本发明的化合物。本文中公开的多种中间化合物可使用之前于2006年5月17日提交的序列号为11/434,166的美国专利申请中公开的合成方法合成，该文献的全部内容以引证的方式纳入本说明书中。

方案1说明了一种由式1(i)表示的典型合成中间体的合成。1(i)的实例是脯氨酸衍生物，如1(ii)和由中间体1(iii-viii)表示的2-(氨基甲基)吡咯烷衍生物。1(i)脯氨酸衍生物可通过使用典型的肽偶联剂和一种胺处理Boc-Pro-OH来制备，以生成中间体1(ii)。2-(氨基甲基)吡咯烷中间体1(iii)可通过将一种酰胺与N-Boc-脯氨醛缩合制备。所得的胺可使用一种酰基氯、酐或适当活化的羧酸如琥珀酰基酯、HOBt酯等进行酰化，以生成诸如1(iv-vi)的中间体。中间体1(iv)和1(v)的特征在于具有保护基，该保护基可在合成中较晚时候进一步被除去和官能化。用磺酰氯进行的磺酰化生成1(vii)。如果适当活化，侧链保护的氨基酸可使用标准的肽偶联剂与中间体1(iii)偶联，以生成中间体1(viii)，PG可在合成中较晚时候被除去。

可通过以下示例说明：

                     方案1

         制备式1g双-炔基衍生物的一般步骤

方案2说明一种用于制备式1g双-炔基桥接的化合物的一般步骤。PG¹-Thr-OH用NaH去除质子化并用炔丙基溴处理，以生成Thr中间体2(i)。用标准的肽偶联剂活化2(i)的羧酸并使用中间体1(i)进行处理生成酰胺中间体2(ii)。PG²(R¹)N(R²)(H)CCO₂H与2(ii)的肽偶联通过使用标准的肽偶联剂将PG²(R¹)N(R²)(H)CCO₂H的羧酸活化、然后加入2(ii)而进行，以生成完全保护的酰胺2(iii)。双-炔基桥接部分通过使用合适的Cu催化剂将2(iii)的炔基部分同偶联、然后将PG²脱保护而制备，以生成式1g化合物。

                       方案2

              制备式1h化合物的一般步骤

方案3说明制备由二(溴甲基)苯衍生的式1化合物的一般步骤。PG¹-Ser-OH用NaH去除质子化，并用1，4-二(溴甲基)苯处理以生成Ser中间体3(i)。用标准的肽偶联剂活化3(i)的羧酸并用中间体1(i)处理生成中间体3(ii)，将其上的PG¹脱保护而生成酰胺中间体3(iii)。PG²(R¹)N(R²)(H)CCO₂H与3(iii)的肽偶联通过用标准肽偶联剂将PG²(R¹)N(R²)(H)CCO₂H的羧酸活化、然后加入3(iii)来实现，得到完全保护的酰胺，该酰胺可进一步脱保护PG²以生成式1h化合物。

                           方案3

             制备式1-j和1-k的对称酰胺的一般步骤

方案4描述了制备式1-f和1-g的对称酰胺的一般步骤。用标准的肽偶联剂将PG¹-Orn(PG²)-OH的羧酸活化并用中间体1(i)处理、然后脱保护PG¹，生成酰胺中间体4(i)。PG³(R¹)N(R²)(H)CCO₂H与4(i)的肽偶联通过使用标准的肽偶联剂将PG³(R¹)N(R²)(H)CCO₂H的羧酸活化、然后加入4(i)实现，以生成完全保护的酰胺4(ii)。选择性除去PG²生成酰胺中间体4(iii)。4(iii)分别用0.5当量的一种活化的烷基二酸或芳香二酸处理，然后脱保护PG³，生成式1-j和1-k化合物。

                         方案4

             制备式1-l化合物的一般步骤

方案5说明制备通式1-l的对称脲的一般步骤。用0.5当量的三光气、或一种三光气等价物处理中间体4(iii)，以生成受保护的脲中间体5(i)。

除去PG³生成通式1-l化合物。

                    方案5

              制备对称的酯的一般步骤

方案6说明了制备通式1-m和1-n的对称酯的一般步骤。用标准的肽偶联试剂活化侧链上具有一个羟基部分的氨基酸衍生物如PG¹-Ser(PG²)-OH、并用1(i)处理、且将所得的酰胺脱保护PG¹，以生成胺中间体6(i)。使用标准的肽偶联剂将PG³(R³)N(H)(R²)CCO₂H的羧酸活化、并将所得的活化的氨基酸用6(i)处理，生成6(ii)。选择性脱保护PG²生成6(iii)中间体醇。用0.5当量的活化二羧酸处理6(iii)并脱保护PG³，生成通式1-m和1-n的化合物。

                       方案6

             制备式1-o的对称酰胺的一般步骤

方案7说明制备通式1-o的对称酰胺的一般步骤。用标准的肽偶联试剂活化侧链上具有一个羧酸的氨基酸衍生物如PG¹-Glu(PG²)-OH、并用1(i)处理、且将所得的酰胺脱保护PG¹，以生成胺中间体7(ii)。使用标准的肽偶联剂将PG³(R³)N(R²)(H)CCO₂H的羧酸活化，接着用7(i)处理生成7(ii)。选择性脱保护PG²生成中间体羧酸7(iii)。用标准的肽偶联剂活化所述羧酸、并用0.5当量的一种二胺处理，生成中间体7(iv)。脱保护PG3生成通式1-o化合物。

                        方案7

                制备式1i化合物的一般步骤

方案8说明制备式1i化合物的一般步骤。PG¹-Ser-OH用NaH去除质子化、并用2，2’-双(溴甲基)-1，1’-联苯处理，以生成Ser中间体8(i)。用标准的肽偶联剂活化8(i)的羧酸、并用中间体1(i)处理，生成中间体8(ii)，将该中间体8(ii)脱保护PG¹以生成酰胺中间体8(iii)。PG²(R¹)N(R²)(H)CCO₂H与3(iii)的肽偶联通过用标准的肽偶联剂活化PG²(R¹)N(R²)CHCO₂H的羧酸、然后加入3(ii)而实现，生成完全保护的酰胺，该酰胺可进一步脱保护PG²以生成式1i化合物。

                       方案8

               制备式1p化合物的一般步骤

方案9说明制备通式1p乙二醛酰胺(glyoxalamide)的一般步骤。用0.5当量的草酰氯或一种草酰氯等价物处理中间体4(iii)，以生成一种受保护的脲中间体9(i)。除去PG³生成通式1p化合物。

                       方案9

                制备式1q化合物的一般步骤

还原通式1g化合物的三键生成通式1q的化合物。例如，用H₂气体在一种催化体系如Pd/C的存在下，氢化通式1g化合物，生成通式1p化合物。

上述方案可应用于本发明的对称化合物和不对称化合物中。取代基B、B¹、A¹、A、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、R⁴、R⁵、R¹¹、r等如本文中定义。

                         实施例

全文中使用以下缩略语：

Boc：叔丁氧基羰基；

CBz：苯甲氧基羰基；

DCM：二氯甲烷；

DIPEA：二异丙基乙胺；

DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶；

DMF：N，N-二甲基甲酰胺；

DTT：二硫苏糖醇；

EDC：(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；

EDTA：乙二胺四乙酸；

Fmoc：N-(9-芴甲氧羰基)；

HBTU：O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐；

HCl：盐酸；

HOAc：乙酸；

HOBt：1-羟基苯并三唑；

HPLC：高效液相色谱；

LCMS：液相色谱-质谱仪；

MeOH：甲醇；

MgSO₄：硫酸镁；

MS：质谱；

NaHCO₃：碳酸氢钠；

Pd/C：碳载体上的钯；

TEA：三乙胺；

THF：四氢呋喃；

Me：甲基和

Ph：苯基。

1.中间体1-4b的合成

步骤一：

步骤a)

向N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨醛1-1(6.0g，30.1mmol)的二氯甲烷溶液中加入苯乙胺(3.8mL，30.1mmol)。室温下搅拌1h后，加入氰基硼氢钠(12.8g，60.2mmol)，并将反应混合物于室温下搅拌过夜。加入NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱法进行纯化，生成无色油状的1-2a。MS(m/z)M+1＝305。

步骤b)

向1-2a(6.0g，19.7mmol)的二氯甲烷溶液中顺序加入三乙胺(5.5mL，39.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(催化的)和三氟乙酸酐(4.2mL，29.6mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3h。加入NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱法进行纯化，生成无色油状的1-2b。

步骤c)

室温下，将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(20mL)加入1-2b(7.4g，18.5mmol)中，并将溶液搅拌2h，然后真空浓缩。用乙醚结晶，生成白色固态的1-2c。MS(m/z)M+1＝301。

步骤二

步骤a)

向1-2d(7.2g，21.3mmol)的DMF溶液中顺序加入DIPEA(19.0mL，106mmol)、HOBt(4.24g，27.7mmol)和HBTU(10.5g，27.7mmol)。搅拌5min后，加入1-2c(7.1g，27.7mmol)，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的1-3a化合物。

步骤b)

室温下，将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(15mL)加入1-3a(10.7g，18.0mmol)中，并将溶液搅拌2h，然后真空浓缩。用乙醚结晶，生成白色固态的1-3b。MS(m/z)M+1＝440。

步骤三

步骤a)

向1-3b(8.9g，18.7mmol)的DMF溶液中顺序加入DIPEA(16.7mL，93.6mmol)、HOBt(3.7g，24.3mmol)和HBTU(9.2g，24.3mmol)。搅拌5min后，加入BOC-NMeAlaOH(4.9g，24.3mmol)，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的1-4a。

步骤b)

向冷却至0℃的1-4a(8.7g，13,4mmol)的THF溶液中加入2N LiOH(20mL)，并将反应物于室温下搅拌过夜。用10％柠檬酸调节PH至6，并加入乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的1-4b。MS(m/z)M+1＝625。

1-2d的合成

向冷却至0℃的NaH(4.56g，114.04mmol)的无水DMF(100mL)悬浮液中分批加入N-Boc-L-苏氨酸(10.00g，45.62mmol)。搅拌10min后，缓慢加入炔丙基溴(10mL)，并将反应物在0℃下搅拌1hr。加入水(500mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离有机层，用10％柠檬酸将水层酸化至pH＝5，并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成无色油状的1-2d。

2.化合物4的合成

步骤一

步骤a)

向1-4b(600mg，1.1mmol)的THF溶液中顺序加入DIPEA(240μL，2.3mmol)和苯磺酰氯(160μL，2.2mmol)。于室温下将反应物搅拌1h。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的2-1化合物。

步骤二

步骤a)

向2-1(400mg，0.6mmol)的无水丙酮溶液中顺序加入四甲基乙二胺(180μL，1.2mmol)和氯化亚铜(I)(118mg，1.2mmol)。将反应物在室温下搅拌过夜，并在真空中除去溶剂。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的2-1a。

步骤b)

0℃下，将4N HCl的二氧杂环己烷溶液(3mL)加入2-1a(542mg，0.47mmol)中。将溶液搅拌2h，然后真空浓缩。用乙醚结晶，生成白色固态的化合物4·2HCl。MS(m/z)M+1＝1136。

3.化合物2的合成

步骤一

向1-4b(900mg，1.7mmol)的DMF溶液中顺序加入DIPEA(1.5mL，8.5mmol)、HBTU(841mg，2.2mmol)和HOBt(340mg，2.2mmol)。搅拌5min后，加入BOC-D-Tyr(Me)-OH(655mg，2.2mmol)，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的3-1。

步骤二

步骤a)

向3-1(225mg，0.3mmol)的无水丙酮溶液中顺序加入四甲基乙二胺(85μL，0.5mmol)和氯化亚铜(I)(54mg，0.5mmol)，将反应物于室温下搅拌过夜，并在真空中除去溶剂。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的3-1a。

步骤b)

0℃下，将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(2mL)加入3-1a(150mg，0.1mmol)中，并将溶液搅拌2h，然后真空浓缩。用二乙醚结晶生成白色固态的化合物2·2HCl。MS(m/z)M+1＝1210。

4.化合物11的合成

步骤一

向冷却至0℃的NaH(1.46g，36.5mmol)的DMF悬浮液中加入Boc-Ser-OH 4-1(3.0g，14.6mmol)，并搅拌15min后加入α，α’-二溴对二甲苯(2.3g，8.7mmol)。然后将反应物在0℃搅拌1hr，并在室温搅拌15min。加入水并用1N HCl酸化至pH5。加入乙酸乙酯，分离有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的4-1a。

步骤二

步骤a)

向4-1a(1.6g，3.1mmol)的DMF溶液中顺序加入DIPEA(1.3mL，7.5mmol)、HOBt(1.2g，7.8mmol)和HBTU(2.9g，7.8mmol)。搅拌5min后，加入1-2c(1.7g，5.7mmol)，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的4-1b。

步骤b)

室温下，将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(5mL)加入4-1b(1.4g，1.3mmol)中，并将溶液搅拌2h，然后真空浓缩。用乙醚结晶生成白色固态的4-1c。MS(m/z)M+1＝877。

步骤三

步骤a)

向4-1c(550mg，0.6mmol)的DMF溶液中顺序加入DIPEA(550μL，3.1mmol)、HBTU(611mg，1.6mmol)和HOBt(246mg，1.6mmol)。搅拌5min后，加入BOC-NMe-AlaOH(327mg，1.6mmol)，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的4-1d。

步骤b)

室温下，将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(5mL)加入4-1d(520mg，0.4mmol)中，并将溶液搅拌2h，然后真空浓缩。用乙醚结晶生成白色固态的化合物11·2HCl。MS(m/z)M+1＝1048。

5.化合物18的合成

步骤一

步骤a)

向Boc-Glu(OBn)-OH(5.55g，16.4mmol)的DMF溶液中顺序加入DIPEA(12.5mL，71.8mmol)、HOBt(3.86g，28.6mmol)和HBTU(5.43g，14.3mmol)。搅拌5min后，加入1-2c(3.04g，9.0mmol)，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的5-1b。

步骤b)

室温下，将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(20mL)加入5-1a(5.2g，8.4mmol)中，并将溶液搅拌2h，然后真空浓缩。用乙醚结晶生成白色固态的5-1b。

步骤二

步骤a)

向Boc-NMe-Ala-OH(2.1g，10.4mmol)的DMF溶液中顺序加入DIPEA(10.5mL，60.3mmol)、HBTU(3.0g，9.3mmol)和HOBt(2.0g，15.3mmol)。搅拌5min后，加入5-1b(4.7g，8.4mmol)，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的5-1c。

步骤b)

氢气气氛下，将5-1c(1.9g，2.8mmol)与10％Pd/C(196mg)的悬浮液搅拌3小时。通过C盐过滤反应物，并将滤液真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的5-1d。

步骤三

步骤a)

向5-1d(101mg，0.16mmol)的DMF溶液中顺序加入DIPEA(200μL，1.1mmol)、HBTU(56mg，0.14mmol)和HOBt(24mg，0.18mmol)。搅拌5min后，加入乙二胺(3.7mg，0.06mmol)，并于室温下将反应混合物搅拌过夜。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并真空浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的5-1e。

步骤b)

室温下，将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(5mL)加入5-1e(75mg，0.06mmol)中，并将溶液搅拌2h，然后真空浓缩。用乙醚结晶生成白色固态的化合物18·HCl。MS(m/z)(M+2)/2＝527.3。

6.化合物15的合成

步骤一

步骤a)

N₂气氛下，将Boc-L-脯氨酸(9.36g，43.5mmol)、HOBt(8.0g，52.2mmol)、EDC(10g，52.2mmol)和DIPEA(30mL，174mmol)溶于无水二氯甲烷(200mL)中，并于室温下搅拌10min。然后加入1，2，3，4-R-四氢萘胺(6.72g，45.6mmol)，并于室温下搅拌溶液24小时。然后将内容物与EtOAc一起加到一个分液漏斗中，并用10％柠檬酸(2×)、饱和NaHCO₃(2×)和盐水洗涤。收集有机层、干燥并在减压下浓缩，以生成6-1a。

步骤b)

室温下，用50％CH₂Cl₂/TFA(50mL)处理步骤a)的产物1小时。真空下除去挥发物，生成TFA的盐6-1b。MS(m/z)M+1＝245。

步骤二

步骤a)

N₂气氛下，将Z-Orn(Boc)OH(2.63g，7.2mmol)、HOBt(1.19g，7.8mmol)、HBTU(2.96g，7.8mmol)和DIPEA(4.6mL，26mmol)溶解于无水DMF(12mL)中，并于室温下搅拌10min。然后加入中间体6-1b(3.0g，6.5mmol)，并于室温下搅拌溶液24小时。然后将内容物与EtOAc一起加入分液漏斗中，并用10％柠檬酸(2×)、饱和NaHCO₃(2×)和盐水洗涤。收集有机层、干燥并在减压下浓缩以生成6-1c。

步骤b)

用10mL 50％CH₂Cl₂/TFA处理步骤a)的产物1小时，以生成TFA的盐6-1d。MS(m/z)M+1＝493。

步骤三

步骤a)

N₂气氛下，将中间体6-1d(200mg，0.33mmol)、DMAP(5mg，催化的)和DIPEA(230μL，1.32mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，然后加入对苯二甲酰氯(30mg，0.15mmol)，并于室温下搅拌24小时。然后将内容物与EtOAc一起加入分液漏斗中，并用10％柠檬酸(2×)、饱和NaHCO₃(2×)和盐水洗涤。收集有机层、干燥并在减压下浓缩以生成黄色油状的产物6-1e。

步骤b)

N₂气氛下，将6-1e(160mg，0.19mmol)和10％Pd/C(50％H₂O，100mg)在MeOH(10mL)中混合，然后通入H₂代替N₂，并于室温下搅拌混合物24小时。用C盐过滤该混合物，用MeOH洗涤。收集滤液、干燥并在减压下浓缩，以生成产物6-1f。MS(m/z)M+1＝847。

步骤四

步骤a)

N₂气氛下，将Boc-N-Me-Ala-OH(74mg，0.37mmol)、HOBt(59mg，0.38mmol)、HBTU(144mg，0.38mmol)和DIPEA(140μL，0.8mmol)溶于无水DMF(5mL)中，并于室温下搅拌10min。然后加入6-1f(135mg，0.16mmol)，并于室温下搅拌该溶液24小时。然后将内容物与EtOAc一起加入分液漏斗中，并用10％柠檬酸(2×)、饱和NaHCO₃(2×)和盐水洗涤。收集有机层、干燥并在减压下浓缩以生成6-1g。

步骤b)

室温下，接着用4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液处理中间体6-1g 1小时。与二乙醚一起研磨，以生成化合物15的双-HCl盐。MS(m/z)M+1＝1017。

7.化合物14的合成

步骤a)

顺序地向7-1a(206mg，0.35mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入DIPEA(100μL，0.57mmol)和对苯二甲酰氯(31.3mg，0.15mmol)，并于室温下搅拌该反应物12小时。加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用10％柠檬酸、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用MgSO₄干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱进行纯化，生成白色固态的7-1b。

步骤b)

室温下，将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(1mL)加入7-1b(16mg，0.01mmol)中，并搅拌该溶液2小时，然后真空浓缩。与二乙醚一起研碎生成白色固态的化合物14·2HCl，MS(m/z)(M+2)/2＝546.5。

8.化合物23的合成

步骤a)

N₂气氛下，将中间体1-2d(250mg，0.78mmol)、HOBt(120mg，0.78mmol)、HBTU(300mg，0.78mmol)和DIPEA(525μL，3mmol)溶于无水DMF(5mL)中，并于室温下搅拌10min。加入中间体6-1b(215mg，0.6mmol)，并于室温下搅拌该溶液24小时。将内容物与EtOAc一起加入分液漏斗中，并用10％柠檬酸(2×)、盐水(2×)和饱和NaHCO₃(2×)洗涤。收集有机层、干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化该产物，然后用4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液处理，除去挥发物，并与二乙醚一起研碎，以生成HCl盐形式的8-1a。MS(m/z)M+1＝384.3。

步骤b)

N₂气氛下，将Boc-Me-Ala-OH(130mg，0.63mmol)、HOBt(100mg，0.63mmol)、HBTU(240mg，0.63mmol)和DIPEA(420μL，2.4mmol)溶于无水DMF(5mL)中，并于室温下搅拌10min。然后加入8-1b(200mg，0.48mmol)，并于室温下搅拌该溶液24小时。然后将内容物与EtOAc一起加入分液漏斗中，并用10％柠檬酸(2×)、盐水(2×)和饱和NaHCO₃(2×)洗涤。收集有机层、干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱法(己烷/EtOAc)纯化产物8-1b。MS(m/z)M+1＝569.4。

步骤c)

将中间体8-1b(70mg，0.123mmol)、CuCl(20mg，0.185mmol)和四甲基乙二胺(27μL，0.185mmol)溶于无水丙酮(3mL)中，并于室温和O₂气氛下搅拌72小时。加入EtOAc，并将该混合物转移至分液漏斗中。用10％柠檬酸(2×)、盐水(2×)和饱和NaHCO₃(2×)洗涤该混合物。收集有机层、干燥并在减压下浓缩。通过快速色谱法(己烷/THF)纯化该产物，所得的产物与4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液一起搅拌2小时，减压下除去挥发物，剩余物与二乙醚一起研磨，以生成双HCl盐形式的化合物23。MS(m/z)M+1＝935.1。

9.化合物25的合成

向N₂气氛下处于搅拌状态的23·2HCl(100mg，0.1mmol)的无水MeOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(500mg)。反应混合物用氢气净化，并于氢气中、大气压下搅拌16小时。然后用C盐过滤混合物并真空浓缩滤液，以生成白色固态的化合物25·2HCl。MS(m/z)M+1＝943.6。

10.化合物41的合成

步骤a)

向N₂气氛下处于搅拌状态的10-a(4.90g，6.15mmol)的无水MeOH(120ml)溶液中，加入10％Pd/C(500mg)。反应混合物用氢气净化，并搅拌3小时，然后用C盐过滤。真空浓缩滤液，以生成白色固态的中间体10-b。MS(m/z)M+1＝662.4。

步骤b)

向冷却至0℃的10-b(200mg，0.30mmol)的二氯甲烷溶液中顺序地加入Et₃N(84μL，0.60mmol)和草酰氯(13μL，0.15mmol)。然后室温下搅拌反应物4小时。加入NaHCO₃水溶液和乙酸乙酯。分离有机层，用盐水洗涤，用无水MgSO₄干燥，过滤并真空浓缩。用己烷/四氢呋喃梯度洗脱的硅胶色谱纯化，生成预期的白色固态化合物10-c。

步骤c)

将4N HCl的1，4-二氧杂环己烷溶液(3mL)加入10-c(95mg，0.07mmol)中，并于室温下搅拌该溶液2小时。减压下除去挥发物，并将剩余物与二乙醚一起研碎，以生成双HCl盐形式的化合物41。MS(m/z)(M+2)/2＝589.4。

本发明的代表性化合物通过对上述方法的简单改变制备，并示于表1中：

                       表1

可通过对上述方法简单变换而制备的本发明的代表性化合物示于表2-11中：

                        表2

                      M1-BG-M2

                        式1A

                         表3

                     M1-B-BG-B¹-M2

                         式1B

BG为

              B和B¹为C₁-C₆烷基

注：M1和M2中，连接的碳处的立体化学为(S)

                        表4

                    M1-B-BG-B¹-M2

                        式1B

BG为

                   B和B¹为C₁-C₆烷基

注：M1和M2中，连接的碳处的立体化学为(S)

                        表5

                      M1-BG-M2

                        式1A

BG为

注：下表中R⁴为H或任意非酰基的取代基

                        表6

                    M1-B-BG-B¹-M2

                        式1B

BG为

        B和B¹为C₁-C₆烷基

注：M1和M2中，连接的碳处的立体化学为(S)

注：下表中R⁴为H或任意非酰基的取代基

                        表7

                    M1-B-BG-B¹-M2

                        式1B

BG为

B和B¹为C₁-C₆烷基

注：M1和M2中，连接的碳处的立体化学为(S)

注：下表中R⁴为H或任意非酰基的取代基

                    表8

                        表9

其中R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、B、B¹、n、BG、A、A¹如本文中定义；

Q和Q¹独立地定义为NR⁴R⁵，其中R⁵如本文中定义，且R⁴选自：

                        表10

其中R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、B、B¹、n、BG、A、A¹如本文中定义；

Q和Q¹独立地定义为OR¹¹，且R¹¹选自：

                            表11

其中R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、B、B¹、n、m、BG、A、A¹如本文中定义；

Q和Q¹独立地定义为S(O)_mR¹¹，且R¹¹选自：

测定

11.用于表达的分子构建

GST-XIAP BIR3RING：将编码氨基酸246-497序列的XIAP通过BamH1和AVA I克隆至PGEX2T1中。将质粒转化入E.coli DH5α，用于蛋白质的表达和纯化。

GST-HIAP2(cIAP-1)BIR3：将编码氨基酸251-363序列的HIAP2通过BamH1和XhoI克隆至PGex4T3中。将质粒转化入E.coli DH5α，用于蛋白质的表达和纯化。

GST-HIAP1(cIAP-2)BIR3：将编码氨基酸236-349序列的HIAP1通过BamH1和XhoI克隆至PGex4T3中。将质粒转化入E.coli DH5α，用于蛋白质的表达和纯化。

GST-接头BIR 2 BIR3Ring：将编码氨基酸93-497序列的XIAP通过BamH1和XhoI克隆至PGex4T1中。氨基酸93-497从pGex4T3的全长XIAP中使用标准的PCR条件扩增，使用的引物为：TTAATAGGATCCATCAACGGCTTTTATC和GCTGCATGTGTGTCAGAGG。将PCR片段TA克隆至pCR-2.1(invitrogen)中。接头BIR 2 BIR 3Ring通过BamH1/XhoI酶切被亚克隆至pGex4T1中。将质粒转化入E.coli DH5α，用于蛋白质的表达和纯化。

将编码氨基酸1-497序列的全长人XIAP——Aegera质粒23号XIAP——通过BamH1和XhoI限制性酶切位点克隆至GST融合载体PGEX4T1中(Bob Korneluk和Peter Liston赠予)。将该质粒转化入E.coliDH5α，用于蛋白质的纯化。

GST-XIAP接头BIR 2：将编码氨基酸93-497序列的XIAP接头BIR2通过BamH1和XhoI克隆至pGex4T3中。将该质粒转化入E.coli DH5α，用于蛋白质的表达和纯化。

12.用于FP测定的荧光探针的合成

荧光肽探针Fmoc-Ala-Val-Pro-Phe-Tyr(t-Bu)-Leu-Pro-Gly(t-Bu)-Gly-OH通过在2-氯三苯甲基氯树脂上使用标准的Fmoc化学制备(Int.J.Pept.Prot.Res.38：555-561，1991)。从树脂上切割是通过使用20％乙酸的二氯甲烷(DCM)溶液进行的，该过程后侧链仍然是被封闭的。室温下，C端被保护的羧酸使用过量的二异丙基碳二亚胺(DIC)的二甲基甲酰胺(DMF)溶液与4’-(氨基甲基)荧光素(Molecular Probes，A-1351；Eugene，Oreg.)偶联，并通过硅胶柱色谱法(10％甲醇的DCM溶液)纯化。使用哌啶(20％)的DMF溶液除去N-端Fmoc保护基，并通过硅胶柱色谱法(20％甲醇的DCM溶液，0.5％HOAc)纯化。最后，使用含2.5％的水和2.5％的三异丙基硅烷的95％三氟乙酸除去叔丁基侧链保护基。所获得的肽的HPLC显示出一个单峰(纯度＞95％)。

13.重组蛋白质的表达和纯化

A.重组蛋白质的表达

谷胱甘肽S转移酶(GST)标记的蛋白质在大肠杆菌DH-5α细胞系中表达。为了表达全长的XIAP，将单独的或组合的XIAP-BIR结构域、cIAP-1、cIAP-2和活素转移的细菌于37℃下在补充有50μg/mL的氨苄青霉素的LB培养基中培养过夜。然后将该过夜培养物稀释25倍成为新鲜的补充有氨苄青霉素的LB培养基，细菌培养至A₆₀₀＝0.6，然后用1mM异丙基-D-1-硫代半乳糖吡喃苷诱导3小时。诱导结束后，即将细胞在5000RPM下离心10分钟除去培养基。向每份由1升培养物中获得的沉淀物中加入10mL裂解缓冲液(50mM Tris-HCl，200mM NaCl，1mMDTT，1mM PMSF，2mg/mL溶菌酶，100μg/mL)，将其于4℃下温和振荡培养。培养20分钟后，将细胞悬浮液放置在-80℃中过夜，或至需要时取出。

B.重组蛋白质的纯化

为纯化重组蛋白质，使IPTG-诱导的细胞裂解物融化、涡旋振荡、然后通过快速液氮冷冻破坏两次，每次融化后都进行涡旋振荡。通过使提取物四次通过氮气压力设为100psi的Bio-Neb细胞破碎装置(Glas-col)将细胞进一步破坏。提取物在4℃、15000RPM下，在SS-34 Beckman转子中离心30分钟澄清。然后在4℃下将所得的上清液与2ml谷胱甘肽-琼脂糖珠(Pharmacia)/500mL细胞培养物(对于全长XIAP为每1000mL)混合1小时。之后，将珠子用1×Tris缓冲盐水(TBS)洗涤3次以除去未结合的蛋白质。剩余的蛋白质用含有10mM还原型谷胱甘肽的2ml 50mM TRIS，pH 8.0，洗脱2次。收集洗脱的蛋白质并用604g/L硫酸铵沉淀，并将所得的沉淀物用一种合适的缓冲液重悬。用SDS-PAGE检测纯化后的蛋白质的纯度＞90％。纯化蛋白质的蛋白质浓度由考马斯亮蓝染色法(Bradford assay)确定。

His-标记蛋白使用pet28ACPP32构建(construct)在E.Coli.细胞系的E.coli.AD494细胞中表达。可溶的蛋白质部分如上文所述的方法制备。为用于蛋白质纯化，上清液按照生产商的说明通过亲和色谱法使用带有NiSO₄的螯合琼脂糖(Pharmacia)纯化。通过SDS-PAGE法确定洗脱的蛋白质的纯度＞90％。纯化蛋白质的蛋白质浓度通过考马斯亮蓝染色法确定。

结合测定

14.基于荧光偏振的竞争性测定

对于所有的测定，荧光和荧光偏振是使用一个Tecan Polarion装置进行测试的，该装置的激发滤光片设置在485nm，且发射滤光片设置在535nm。对于每次测定，目标蛋白质的浓度首先通过滴定选定的蛋白质确定，以在荧光探针的存在下单独温育时产生线性的剂量响应信号。一旦确定这些条件，化合物的效力(IC₅₀)和选择性即可在固定的确定量的目标蛋白和荧光探针及所选化合物的10点系列稀释液的存在下测定。对于每条IC₅₀曲线，测定如下进行：向黑色的96孔板中加入25ul/孔溶于50mM pH6.5的MES缓冲液中的稀释化合物，然后加入25ul/孔浓度为0.5mg/ml且pH6.5的50mM MES中牛血清清蛋白(BSA)。每种化合物的自动荧光首先通过单独进行化合物/BSA溶液的读数确定。然后将稀释在含有0.05mg/ml BSA的50mM MES中的25ul荧光探针加入，并进行读数以检测荧光素信号的淬灭。最后加入25ul/孔已在含0.05mg/mlBSA的50mM MES中稀释至适当浓度的目标蛋白质或对照蛋白质(GST-BIR)，并测定荧光偏振。

15.IC₅₀和抑制常数的确定

对于每次测定，将相对偏振荧光单位对化合物的终浓度进行作图，使用Grad pad prism软件和/或Cambridge soft计算IC₅₀。Ki值由上述计算所得的IC₅₀值根据Nikolovska-Coleska，Z.(2004)Anal Biochem 332，261-273中描述的公式得到。

16.半胱天冬酶-3全长XIAP，接头BIR2或接头BIR2-BIR3-RING脱抑制作用测定

为确定选定化合物针对XIAP-Bir2的相对活性，我们设定了一个体外测定，其中半胱天冬酶-3由XIAP-接头-Bir2、XIAP接头Bir2-Bir3-RING或全长XIAP的GST-融合蛋白抑制。将半胱天冬酶3(0.125ul)和12.25-34.25nM(终浓度)的GST-XIAP融合蛋白(GST-Bir2、GST-Bir2Bir3RING或全长XIAP)与化合物的系列稀释液(200uM-5pM)共温育。半胱天冬酶3的活性通过涂上25ul的0.4mMDEVD-AMC溶液测定。最终的反应物体积为100ul。所有的稀释在半胱天冬酶缓冲液(50mM Hepes pH7.4，100mM NaCl，10％蔗糖，1mMEDTA，10mM DTT，0.1％CHAPS(Stennicke，H.R.，and Salvesen，G.S.(1997).Biochemical Characteristics of caspase-3，-6，-7，and-8.J.Biol.Chem.272，25719-25723))中进行。

室温下温育15分钟后，由底物的半胱天冬酶-3水解所释放的荧光AMC在一个TECAN分光光度仪中、在360nm激发和444nm发射下测量。IC50值在单位点或双位点的竞争模型中使用GraphPad v4.0计算，其中使用温育15分钟后的荧光值相对于化合物浓度的log10作图。

凋亡小体测定与接头-BIR2-BIR3/半胱天冬酶-3抑制测试中供试的化合物的IC₅₀值如表12所示。

表12 选定化合物对IAP的体外活性

nd＝未测定；

图例：FP测定：A≤5nM；B≤100nM；C≥100nM；

图例：凋亡小体测定：A≤0.1μM；B≤0.5μM；C≥1μM

结果显示，选定的化合物可在凋亡小体测定中抑制XIAP的半胱天冬酶封闭活性(以有效浓度表达已达到50％活化)，并报道了与不同的IAP结合的Ki。该Ki使用荧光偏振测定由能够与不同IAP的bir3结构域结合的荧光探针的置换而计算。

脱细胞(cell-free)测定

17.使用细胞提取物(凋亡小体)的半胱天冬酶脱抑制测定

将100ug 293细胞S100提取物和0.25uM-2uM的GST-XIAP融合蛋白(XIAP-Bir3RING、XIAP-接头Bir2Bir3RING或全长XIAP)与化合物的系列稀释液(40uM-5pM)共温育。存在于提取物中的半胱天冬酶通过加入1mM dATP、0.1mM ALLN、133ug细胞色素C(终浓度)而活化，并在37℃下温育25分钟。所有的反应和稀释液中使用S100缓冲液(补充了2mg/ml细胞松弛素B、2mg/ml糜蛋白酶抑制素、亮肽素、胃酶抑素、抗痛素、0.1M PMSF、1M DTT的1/1000稀释液的50mM PipespH 7.0，50mM KCl，0.5mM EGTA pH 8.0，2mM MgCl₂)。反应液的终体积为30ul。半胱天冬酶-3活性通过涂覆30uL的0.4mM DEVD-AMC溶液测定。释放的AMC裂片(cleavage)在1小时的动力学循环下、在TECAN分光光度仪中于360nm激发和444nm发射下测定，每5分钟读数一次。半胱天冬酶活性以AMC荧光的V_O/秒计。将本发明的化合物与完全活化的提取物和XIAP融合蛋白存在下被抑制的活化提取物进行半胱天冬酶脱抑制的比较。

18.细胞培养和细胞死亡测定

A.细胞培养

在补充有10％FBS和100单位/mL的青霉素和链霉素的RPMI1640培养基上培养MDA-MD-231(乳腺)和SKOV-3(卵巢)癌细胞。

B.测定

生存能力测定在包括MDA-MB-231、SKOV-3、H460、PC3、HCT-116和SW480细胞在内的多种细胞上完成。细胞以每孔5000和2000个细胞的两种浓度接种于96孔板中，并在37℃下、5％CO₂的存在下培养24小时。将选定的化合物以不同浓度稀释至培养基中，所述浓度为0.01uM最高至100uM。将稀释的化合物加至MDA-MB-231细胞上。对于MDA-MB-231 SKOV3、H460、PC3、HCT-116和SW480细胞，化合物可单独加入或在1-3ng/ml的TRAIL的存在下加入。72小时后，通过基于MTT的测定确定细胞的生存能力。选定化合物相对于MDA和SKOV3细胞系的IC₅₀值显示于表13中：

表13：选定化合物相对于MDA和SKOV3细胞系的IC₅₀

化合物	MDAEC50(nM)	SKOV3EC50(nM)
			1	A	A
2	A
			3	A
4	A
			5	A
6	A
			7	A
8	A
			9	A
10	A
			11	A
12	A
			13	B
14	B
			15	A

化合物	MDAEC50(nM)	SKOV3EC50(nM)
			16	A
17	B
			18	B
19	B
			20	B
21	B
			22	A
23	A	A
			24	A
25	A
			26	A
27	B
			28	A
29	A
			30	A
31	A
			32		C
33		C
			34		C
35	B	B
			36		A
37		A
			38		A
39		B
			40		B
41		B
			42		C
43		B
			44		B
45		B
			46		A
47		B

测试示例于表1中的化合物，并发现其IC50值在以下范围内：A≤100nM；B≤1000nM；C≥1000nM。

19.凋亡测定：培养细胞的半胱天冬酶-3活性测定

处理前一天，将每孔10000个细胞铺在含100ul培养基的用白色组织培养物处理的96孔板中。在化合物处理的当天，将化合物用细胞培养基稀释至2×工作储存液浓度，并向每孔中加入100ul稀释的化合物，并将该板在37℃下、在5％CO₂的存在下温育5h。温育时，即将孔板用200ul冷的TRIS缓冲盐水(TBS)缓冲液洗涤2次。用50ul半胱天冬酶测定缓冲液(20mM Tris-HCl pH7.4，0.1％NP-40，0.1％Chaps，1mMDTT，0.1mM EDTA，0.1mM PMSF，2mg/ml糜蛋白酶抑制素、亮肽素、胃酶抑素、抗痛素)裂解细胞，然后在4℃下振荡温育30分钟。向每个孔中加入45ul半胱天冬酶测定缓冲液和5ul 1mg/ml的Ac-DEVD-AMC，振荡孔板并在37℃下温育16h。释放AMC的量在TECAN分光光度仪中测定，其中激发和发射滤光片被设定为360nm和444nm。半胱天冬酶-3活性的百分比相对于用未处理细胞获得的信号进行表述。

20.细胞生物化学：

A.XIAP和PARP/半胱天冬酶-3/半胱天冬酶-9的检测

细胞表达的XIAP和PARP的检测通过免疫印迹法完成。将细胞以300 000细胞/孔的浓度铺在60mm孔(6孔板)中。次日，用所述浓度的选定化合物处理细胞。24小时后，胰蛋白酶消化的细胞在4℃下1800rpm离心沉淀。所得的沉淀物用冷的TBS洗涤两次。最终洗涤的细胞沉淀用250ul裂解缓冲液(NP-40、甘油、1％蛋白酶抑制剂混合物(Sigma))放置在4℃下伴随轻微振荡裂解25分钟。4℃下将细胞提取物在1000rpm下离心10分钟。上清液和沉淀都保留，用于下述的免疫印迹分析。测定上清液中的蛋白含量并分出约50ug的蛋白质至10％SDS-PAGE上。沉淀用裂解缓冲液洗涤，并重悬至50ul 1×Lamelli缓冲液中，煮沸并用SDS-PAGE分级。经电泳，即将每块凝胶在0.6A下电转移2小时至一个硝酸纤维素膜上。用5％脱脂乳的TBST(含0.1％(v/v)Tween-20的TBS)溶液在室温下封闭膜上的非特异性位点。为进行蛋白质免疫检测，将膜与由针对购自Becton-Dickison的XIAP克隆48或购自Cell signal的PARP而培养的第一抗体，或者与半胱天冬酶-3或半胱天冬酶-9的第一抗体一起在4℃、按以下量稀释振荡温育过夜。

XIAP克隆80(Becton-Dickinson) ……1/2500

PARP(Cell Signal)……………………1/2500

半胱天冬酶-3(Sigma)…………………1/1500

半胱天冬酶-9(Upstate)………………1/1000

过夜温育后，即将膜用TBST洗涤三次，共15分钟；然后在室温下，在与HRP-酶(Chemicon)偶联并以1/5 000稀释的第二抗体的存在下温育1小时。温育后，每张膜即用TBST洗涤三次，并通过加入发光底物(ECL试剂盒，Amersham)并捕获X-RAY薄膜上不同曝光时间的信号来检测免疫活性带。活性化合物显示出诱导PARP和XIAP的断裂，并将XIAP移位至不溶的区室中。

21.中空纤维模型

体内的中空纤维模型被用于说明选定化合物在作为单一剂疗法或与选定的细胞毒性剂结合时、针对选定的细胞系在体内的效力。第一天，培养选定的细胞系，并以约40,000细胞/纤维的细胞密度填充纤维。在操作的当天(第4天)，将三根纤维植入28-35g Nu/Nu CD-1雄性小鼠皮下。第5天时，小鼠开始接受每天静脉或皮下注射对照载体或含有适当浓度的选定化合物的载体和/或通过腹膜内注射细胞毒素剂。经过7天的非连续处理，杀死动物，取出每根纤维，并通过MTT测定确定剩余细胞的代谢存活性。化合物的效力被定义为下述两种含细胞的纤维的MTT值的差，即取自由载体处理的动物的纤维和取自用单独的化合物处理或用给定化合物与细胞毒素剂相结合处理的动物的纤维。

22.体内的综合抗癌疗法

向雌性裸的小鼠的右侧胁腹皮下注射2×10 HCT-116。在第26天，当肿瘤为～90mm时，将动物分配至基于肿瘤大小而平衡设计的组中。那时开始进行丝裂霉素C和化合物23处理。周一至周五腹膜注射1mg/kg丝裂霉素C，进行两周。实验期间以1或5mg/kg、每周5次静脉注射化合物23。肿瘤测量每周进行两次。如图1所示，增加量的化合物23在与丝裂霉素C结合使用时，显示出增加的抗肿瘤作用；与1mg/kg的剂量相比，5mg/kg时显示出较好的抗肿瘤作用。

23.药物代谢动力学研究

将选定的化合物溶解于生理盐水或适当的载体中，并使用不同的给药途径以不同的剂量给药，这些方法包括静脉造影剂团注射、静脉输注、口服和皮下注射。

本文中所引用的全部文献、专利、公开的专利申请均通过引证的方式纳入本文。

从前述内容应理解，尽管本文已为说明的目的描述了本发明的特定实施方案，但在不偏离本发明的精神和范围的情况下可做出多种改变。因此，除受限于所附权利要求书以外，本发明不受其它限制。

Claims (92)

1.一种式1表示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或它们的盐，或者一种药物前体，或者式1化合物用一种可检测的标记物或一种亲和标记物标记，

其中：

n是0或1；

m是0、1或2；

p是1或2；

Y是NH、O或S；

A和A¹独立地选自

1)-CH₂-，

2)-CH₂CH₂-，

3)-C(CH₃)₂-，

4)-CH(C₁-C₆烷基)-，

5)-CH(C₃-C₇环烷基)-，

6)-C₃-C₇环烷基-，

7)-CH(C₁-C₆烷基-C₃-C₇环烷基)-，或

8)-C(O)-；

B和B¹独立地为C₁-C₆烷基；

BG为

1)-X-L-X¹-；或

BG为

2)

3)或

4)

X和X¹独立地选自

1)O、NR¹³、S，

2)

3)

4)

5)

6)

或

7)

L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-C₂-C₆烯基-，

3)-C₂-C₄炔基-，

4)-C₃-C₇环烷基-，

5)-苯基-，

6)-联苯基-，

7)-杂芳基-，

8)-杂环基-，

9)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₆烯基)-C₁-C₆烷基-，

10)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₄炔基)-C₁-C₆烷基，

11)-C₁-C₆烷基-(C₃-C₇环烷基)-C₁-C₆烷基，

12)-C₁-C₆烷基-苯基-C₁-C₆烷基，

13)-C₁-C₆烷基-联苯基-C₁-C₆烷基，

14)-C₁-C₆烷基-杂芳基-C₁-C₆烷基，

15)-C₁-C₆烷基-杂环基-C₁-C₆烷基，或

16)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰独立地选自：

1)H，或

2)任选被一个或多个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基；

Q和Q¹各自独立地为

1)NR⁴R⁵，

2)OR¹¹，或

3)S(O)_mR¹¹；或者

Q和Q¹各自独立地为

其中G为一个任选含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的5、6或7元环，该环任选地被一个或多个R¹²取代基取代；

R⁴和R⁵各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)←C₁-C₆烷基，

4)←C₂-C₆烯基，

5)←C₂-C₄炔基，

6)←C₃-C₇环烷基，

7)←C₃-C₇环烯基，

8)←芳基，

9)←杂芳基，

10)←杂环基，

11)←杂双环基，

12)←C(O)-R¹¹，

13)←C(O)O-R¹¹，

14)←C(＝Y)NR⁸R⁹，或

15)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁶是

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)芳基，

11)杂芳基，

12)杂环基，

13)杂双环基，

14)OR⁷，

15)S(O)_mR⁷，

16)NR⁸R⁹，

17)NR⁸S(O)₂R¹¹，

18)COR⁷，

19)C(O)OR⁷，

20)CONR⁸R⁹，

21)S(O)₂NR⁸R⁹，

22)OC(O)R⁷，

23)OC(O)Y-R¹¹，

24)SC(O)R⁷，或

25)NC(Y)NR⁸R⁹，

其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁷是

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)R⁸R⁹NC(＝Y)，或

13)C₁-C₆烷基-C₂-C₄烯基，或

14)C₁-C₆烷基-C₂-C₄炔基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)C(O)R¹¹，

13)C(O)Y-R¹¹，或

14)S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成一个任选被一个或多个R⁶取代基取代的五、六或七元杂环；

R¹⁰为

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)B(OR¹³)(OR¹⁴)，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)卤代烷基，

11)OR⁷，

12)NR⁸R⁹，

13)SR⁷，

14)COR⁷，

15)C(O)OR⁷，

16)S(O)_mR⁷，

17)CONR⁸R⁹，

18)S(O)₂NR⁸R⁹，

19)芳基，

20)杂芳基，

21)杂环基，或

22)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)C₃-C₇环烷基，

6)C₃-C₇环烯基，

7)芳基，

8)杂芳基，

9)杂环基，或

10)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R¹²为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)C₃-C₇环烷基，

6)C₃-C₇环烯基，

7)芳基，

8)杂芳基，

9)杂环基，

10)杂双环基，

11)C(O)-R¹¹，

12)C(O)O-R¹¹，

13)C(O)NR⁸R⁹，

14)S(O)_m-R¹¹，或

15)C(＝Y)NR⁸R⁹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R¹³和R¹⁴各自独立地为

1)H，或

2)C₁-C₆烷基；或者

R¹³和R¹⁴结合在一起形成一个杂环或一个杂双环。

2.根据权利要求1的化合物，为一种盐。

3.根据权利要求1的化合物，为一种药学可接受的盐。

4.根据权利要求1的化合物，其中n为1。

5.根据权利要求1的化合物，其中A和A¹都为CH₂。

6.根据权利要求1的化合物，其中A和A¹都为C＝O。

7.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1a：

其中BG、B、B¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

8.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1b：

其中BG、B、B¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

9.根据权利要求1的化合物，其中B和B¹都为C₁-C₄烷基。

10.根据权利要求1的化合物，其中BG为-X-L-X¹-。

11.根据权利要求1的化合物，其中BG为

12.根据权利要求1的化合物，其中BG为

13.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1f：

其中A、A¹、B、B¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

14.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1g：

其中A、A¹、B、B¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

15.根据权利要求1的化合物，其中X和X¹独立地选自：

1)O、NH，

2)

3)

4)

5)

6)或

7)

16.根据权利要求15的化合物，其中X和X¹独立地选自：

1)O，

2)

3)或

4)

17.根据权利要求16的化合物，其中X和X¹都为O、

或

18.根据权利要求1的化合物，L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-C₂-C₄炔基-，

3)-苯基-，

4)-联苯基-，

5)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₄炔基)-C₁-C₆烷基，

6)-C₁-C₆烷基-苯基-C₁-C₆烷基，

7)-C₁-C₆烷基-联苯基-C₁-C₆烷基，或

8)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基。

19.根据权利要求18的化合物，其中L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基。

20.根据权利要求19的化合物，其中L为：

21.根据权利要求20的化合物，其中r为一个整数1、2、3、4、5、6、7或8。

22.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1h：

其中B、B¹、X、X¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

23.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1i：

其中B、B¹、X、X¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

24.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1j：

其中B、B¹、X、X¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

25.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1k：

其中B、B¹、X、X¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

26.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1l：

其中B、B¹、X、X¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

27.一种根据权利要求1的化合物，其分子式为1m：

其中B、B¹、X、X¹、Q、Q¹、R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰如权利要求1定义。

28.根据权利要求1的化合物，其中R¹和R¹⁰⁰都为C₁-C₆烷基。

29.根据权利要求28的化合物，其中R¹和R¹⁰⁰都为CH₃。

30.根据权利要求1的化合物，其中R²和R²⁰⁰都为C₁-C₆烷基。

31.根据权利要求30的化合物，其中R²和R²⁰⁰都为CH₃。

32.根据权利要求1的化合物，其中Q和Q¹都为NR⁴R⁵，其中R⁴和R⁵如权利要求1定义。

33.根据权利要求32的化合物，其中A和A¹都为C＝O，R⁴为H，且R⁵选自：

1)卤代烷基，

2)←C₁-C₆烷基，

3)←C₂-C₆烯基，

4)←C₂-C₄炔基，

5)←C₃-C₇环烷基，

6)←C₃-C₇环烯基，

7)←芳基，

8)←杂芳基，

9)←杂环基，或

10)←杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

其中R⁶和R¹⁰如权利要求1定义。

34.根据权利要求33的化合物，其中R⁴为H且R⁵选自：

1)←C₃-C₇环烷基，

2)←C₃-C₇环烯基，

3)←芳基，

4)←杂芳基，

5)←杂环基，或

6)←杂双环基。

35.根据权利要求34的化合物，其中R⁴为H且R⁵为芳基。

36.根据权利要求35的化合物，其中R⁴为H且R⁵为

37.根据权利要求1的化合物，其中A和A¹都为C＝O，且Q和Q¹都为

38.根据权利要求32的化合物，其中A和A¹都为CH₂，则R⁴和R⁵各自独立地为：

1)H，

2)卤代烷基，

3)←C₁-C₆烷基，

4)←C₂-C₆烯基，

5)←C₂-C₄炔基，

6)←C₃-C₇环烷基，

7)←C₃-C₇环烯基，

8)←芳基，

9)←杂芳基，

10)←杂环基，

11)←杂双环基，

12)←C(O)-R¹¹，

13)←C(O)O-R¹¹，

14)←C(＝Y)NR⁸R⁹，或

15)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

其中Y、R⁶、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹如权利要求1定义。

39.根据权利要求38的化合物，其中R⁴和R⁵独立地选自：

1)H，

2)←C₁-C₆烷基，

3)←C(O)-R¹¹，

4)←C(O)O-R¹¹，或

5)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基被一个R⁶取代基取代；

其中R⁶和R¹¹如权利要求1定义。

40.根据权利要求39的化合物，其中R⁴为：

1)H，

2)←C(O)-R¹¹，

3)←C(O)O-R¹¹，或

4)←S(O)₂-R¹¹；并且

R⁵是苯基取代的C₁-C₆烷基；

其中R¹¹如权利要求1定义。

41.根据权利要求40的化合物，其中R⁴为

1)H，

2)←C(O)-R¹¹，

3)←C(O)O-R¹¹，或

4)←S(O)₂-R¹¹；并且

R⁵是

其中R¹¹如权利要求1定义。

42.根据权利要求38的化合物，其中R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)芳基，

6)杂芳基，

7)杂环基，或

8)杂双环基，

其中所述烷基、烯基和炔基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

其中R⁶和R¹⁰如权利要求1定义。

43.根据权利要求42的化合物，其中R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)芳基，

4)杂芳基，或

5)杂环基，

其中所述烷基任选地被一个或两个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁶和R¹⁰如权利要求1定义。

44.根据权利要求43的化合物，其中R¹¹为

1)卤代烷基，

2)任选被一个或两个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基，或

3)任选被一个R¹⁰取代基取代的苯基；

其中R⁶和R¹⁰取代基如权利要求1定义。

45.根据权利要求38的化合物，其中R⁶为：

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)芳基，

5)杂芳基，

6)杂环基，

7)杂双环基，

8)OR⁷，

9)SR⁷，或

10)NR⁸R⁹，

其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

其中R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰如权利要求1定义。

46.根据权利要求45的化合物，其中R⁶为：

1)卤素，

2)芳基，或

3)NR⁸R⁹，

其中所述芳基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁸、R⁹和R¹⁰如权利要求1定义。

47.根据权利要求46的化合物，其中R⁶为：

1)卤素，

2)苯基，或

3)NR⁸R⁹，

其中所述苯基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁸和R⁹如权利要求1定义。

48.根据权利要求38的化合物，其中R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，或

7)C₃-C₇环烯基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；

其中所述R⁶取代基如权利要求1定义。

49.根据权利要求48的化合物，其中R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，或

2)C₁-C₆烷基，

其中所述烷基任选地被芳基取代。

50.根据权利要求38的化合物，其中R¹⁰为：

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)OR⁷，

6)NR⁸R⁹，或

7)SR⁷；

其中R⁷、R⁸和R⁹如权利要求1定义。

51.根据权利要求50的化合物，其中R¹⁰为：

1)卤素，或

2)OC₁-C₆烷基。

52.根据权利要求1的化合物，如果A和A¹都为CH₂，则Q和Q¹独立地选自：

53.一种式1所表示化合物的异构体、对映异构体、非对映异构体或互变异构体，或它们的盐，或者一种药物前体；或者式1化合物用一种可检测的标记物或一种亲和标记物标记，

其中：

n为1；

m为0、1或2；

Y为NH、O或S；

A和A¹独立地选自

1)-CH₂-，或

2)-C(O)-；

B和B¹独立地为C₁-C₆烷基；

BG为

1)-X-L-X¹-；或者

BG为

2)

3)

或

4)

X和X¹独立地选自

1)O、NH、S，

2)

3)

4)

5)

6)

或

7)

L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-C₂-C₆烯基-，

3)-C₂-C₄炔基-，

4)-C₃-C₇环烷基-，

5)-苯基-，

6)-联苯基-，

7)-杂芳基-，

8)-杂环基-，

9)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₆烯基)-C₁-C₆烷基-，

10)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₄炔基)-C₁-C₆烷基-，

11)-C₁-C₆烷基-(C₃-C₇环烷基)-C₁-C₆烷基-，

12)-C₁-C₆烷基-苯基-C₁-C₆烷基-，

13)-C₁-C₆烷基-联苯基-C₁-C₆烷基-，

14)-C₁-C₆烷基-杂芳基-C₁-C₆烷基-，

15)-C₁-C₆烷基-杂环基-C₁-C₆烷基-，或

16)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基-；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰独立地选自：

1)H，或

2)任选被一个或多个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基；

Q和Q¹各自独立地为NR⁴R⁵；

R⁴和R⁵各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)←C₁-C₆烷基，

4)←C₂-C₆烯基，

5)←C₂-C₄炔基，

6)←C₃-C₇环烷基，

7)←C₃-C₇环烯基，

8)←芳基，

9)←杂芳基，

10)←杂环基，

11)←杂双环基，

12)←C(O)-R¹¹，

13)←C(O)O-R¹¹，

14)←C(＝Y)NR⁸R⁹，或

15)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁶是

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)芳基，

11)杂芳基，

12)杂环基，

13)杂双环基，

14)OR⁷，

15)S(O)_mR⁷，

16)NR⁸R⁹，

17)NR⁸S(O)₂R¹¹，

18)COR⁷，

19)C(O)OR⁷，

20)CONR⁸R⁹，

21)S(O)₂NR⁸R⁹，

22)OC(O)R⁷，

23)OC(O)Y-R¹¹，

24)SC(O)R⁷，或

25)NC(Y)NR⁸R⁹，

其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁷是

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)R⁸R⁹NC(＝Y)，或

13)C₁-C₆烷基-C₂-C₄烯基，或

14)C₁-C₆烷基-C₂-C₄炔基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)C(O)R¹¹，

13)C(O)Y-R¹¹，或

14)S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成一个任选被一个或多个R⁶取代基取代的五、六或七元杂环；

R¹⁰为

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)B(OR¹³)(OR¹⁴)，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)卤代烷基，

11)OR⁷，

12)NR⁸R⁹，

13)SR⁷，

14)COR⁷，

15)C(O)OR⁷，

16)S(O)_mR⁷，

17)CONR⁸R⁹，

18)S(O)₂NR⁸R⁹，

19)芳基，

20)杂芳基，

21)杂环基，或

22)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)C₃-C₇环烷基，

6)C₃-C₇环烯基，

7)芳基，

8)杂芳基，

9)杂环基，或

10)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代。

54.根据权利要求53的化合物，其中：

n＝1；

A和A¹都为C＝O，

B和B¹独立地为C₁-C₄-烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为或

X和X¹独立地选自

1)O，

2)

3)

或

4)

L选自

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；

Q和Q¹都为NR⁴R⁵；

R⁴为H；且

R⁵选自：

1)←C₃-C₇环烷基，

2)←C₃-C₇环烯基，

3)←芳基，

4)←杂芳基，

5)←杂环基，或

6)←杂双环基。

55.根据权利要求54的化合物，其中：

A和A¹都为C＝O，

B和B¹独立地为C₁-C₄烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

或

X和X¹都为O、

或

L为

或

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；

Q和Q¹都是NR⁴R⁵；

R⁴为H；且

R⁵为

56.根据权利要求53的化合物，其中：

n＝1；

A和A¹都为CH₂；

B和B¹独立地为C₁-C₄-烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

或

X和X¹独立地选自

1)O，

2)

3)

或

4)

L选自

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；

Q和Q¹都为NR⁴R⁵；

R⁴为

1)H，

2)←C(O)-R¹¹，

3)←C(O)O-R¹¹，或

4)←S(O)₂-R¹¹；且

R⁵是苯基取代的C₁-C₆烷基；

其中R¹¹如本文中定义；

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)芳基，

4)杂芳基，或

5)杂环基，

其中所述烷基任选地被一个或两个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁶和R¹⁰如本文中定义；

R⁶为

1)卤素，

2)芳基，或

3)NR⁸R⁹，

其中所述芳基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁸、R⁹和R¹⁰如本文中定义；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，或

7)C₃-C₇环烯基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；

其中所述R⁶取代基如本文中定义；并且

R¹⁰为

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)OR⁷，

6)NR⁸R⁹，或

7)SR⁷；

其中所述R⁷、R⁸和R⁹如本文中定义。

57.根据权利要求56的化合物，其中：

n＝1；

A和A¹都为CH₂；

B和B¹独立地为C₁-C₄-烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

或

X和X¹独立地选自

1)O，

2)

3)

或

4)

L选自

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；

Q和Q¹都为NR⁴R⁵；

R⁴为

1)H，

2)←C(O)-R¹¹，

3)←C(O)O-R¹¹，或

4)←S(O)₂-R¹¹；且

R⁵为

其中R¹¹如本文中定义；

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)任选被一个或两个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基，或

3)任选被一个R¹⁰取代基取代的苯基；

其中R⁶和R¹⁰取代基如本文中定义；

R⁶为

1)卤素，

2)苯基，或

3)NR⁸R⁹，

其中所述苯基任选地被一个R¹⁰取代基取代；

其中R⁸和R⁹如本文中定义；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，或

2)C₁-C₆烷基，

其中所述烷基任选地被芳基取代；且

R¹⁰为

1)卤素，或

2)OC₁-C₆烷基。

58.根据权利要求57的化合物，其中：

n＝1；

A和A¹都为CH₂；

B和B¹独立地为C₁-C₄-烷基；

BG为-X-L-X¹；或者

BG为

或

X和X¹独立地选自

1)O，

2)

3)或

4)

L选自

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-苯基-，

3)-联苯基-，

4)-CH₂-(C₂-C₄炔基)-CH₂-，

5)-CH₂-苯基-CH₂-，

6)-CH₂-联苯基-CH₂-，或

7)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰各自独立地为CH₃；且

Q和Q¹都独立地选自：

59.一种式2代表的化合物：

其中n、R¹、R²、R¹⁰⁰、R²⁰⁰、A、A¹、Q、Q¹、B、B¹和BG如权利要求1定义；并且其中虚线表示一条假想的分界线，用于比较与M1和M2相关的取代基。

60.根据权利要求59的化合物，其中M1与M2相同。

61.根据权利要求59的化合物，其中M1与M2不同。

62.一种根据权利要求1的化合物，选自：

63.一种由式2(iii)表示的中间体化合物：

其中PG²是一个保护基，且R¹、R²、B、A和Q如权利要求1定义。

64.一种由式3(iii)表示的中间体化合物：

其中B、B¹、A、A¹、Q和Q¹如权利要求1定义。

65.一种由式4(iii)表示的中间体化合物：

其中PG³是一个保护基，且B、R¹、R²、A和Q如权利要求1定义。

66.一种由式5(i)表示的中间体化合物：

其中PG³是保护基，且B、B¹、R¹、R¹⁰⁰、R²、R²⁰⁰、A、A¹、Q和Q¹如权利要求1定义。

67.一种由式6(iii)表示的中间体化合物：

其中PG³是一个保护基，且R¹、R²、B、A和Q如权利要求1定义。

68.一种由式7(iii)表示的中间体化合物：

其中PG³是一个保护基，且R¹、R²、B、A和Q如权利要求1定义。

69.一种由式8(iii)表示的中间体化合物：

其中B、B¹、A、A¹、Q和Q¹如权利要求1定义。

70.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中使两种由式2(iii)表示的中间体偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

71.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中使由式3(iii)表示的中间体与

偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

72.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中，将一种由式4(iii)表示的中间体与一种活化的二酸偶联，所述活化的二酸例如二酰氯或一种使用2当量的肽偶联剂活化的二酸

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

73.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中将两种由式4(iii)表示的中间体与三光气或一种三光气的等价物偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

74.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中将两种由式4(iii)表示的中间体与草酰氯偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

75.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中使用一种偶联剂将一种由式6(iii)表示的中间体与一种双酰氯或一种双酸偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

76.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中使用一种偶联剂将一种由式7(iii)表示的中间体与一种二胺偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

77.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在一种溶剂中将一种由式8(iii)表示的中间体与

偶联

以及

b)除去保护基以形成式1化合物。

78.一种用于制备权利要求1的式1化合物的方法，该方法包括：

a)在溶剂中将一种由式1g表示的化合物氢化

b)过滤并浓缩溶剂以提供式1q化合物。

79.一种调控IAP功能的方法，该方法包括：使细胞与一种权利要求1的化合物接触，以防止BIR结合蛋白与IAP BIR结构域的结合，由此调控IAP功能。

80.式1表示的化合物或其一种盐的用途，用于制备治疗或预防一种以不充分细胞凋亡为特征的疾病状态的药物，

其中：

n是0或1；

m是0、1或2；

p是1或2；

Y是NH、O或S；

A和A¹独立地选自

1)-CH₂-，

2)-CH₂CH₂-，

3)-C(CH₃)₂-，

4)-CH(C₁-C₆烷基)-，

5)-CH(C₃-C₇环烷基)-，

6)-C₃-C₇环烷基-，

7)-CH(C₁-C₆烷基-C₃-C₇环烷基)-，或

8)-C(O)-；

B和B¹独立地为C₁-C₆烷基；

BG为

1)-X-L-X¹-；或

BG为

2)

3)

或

4)

X和X¹独立地选自

1)O、NR¹³、S，

2)

3)

4)

5)

6)

或

7)

L选自：

1)-C₁-C₁₀烷基-，

2)-C₂-C₆烯基-，

3)-C₂-C₄炔基-，

4)-C₃-C₇环烷基-，

5)-苯基-，

6)-联苯基-，

7)-杂芳基-，

8)-杂环基-，

9)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₆烯基)-C₁-C₆烷基-，

10)-C₁-C₆烷基-(C₂-C₄炔基)-C₁-C₆烷基，

11)-C₁-C₆烷基-(C₃-C₇环烷基)-C₁-C₆烷基，

12)-C₁-C₆烷基-苯基-C₁-C₆烷基，

13)-C₁-C₆烷基-联苯基-C₁-C₆烷基，

14)-C₁-C₆烷基-杂芳基-C₁-C₆烷基，

15)-C₁-C₆烷基-杂环基-C₁-C₆烷基，或

16)-C₁-C₆烷基-O-C₁-C₆烷基；

R¹、R¹⁰⁰、R²和R²⁰⁰独立地选自：

1)H，或

2)任选被一个或多个R⁶取代基取代的C₁-C₆烷基；

Q和Q¹各自独立地为

1)NR⁴R⁵，

2)OR¹¹，或

3)S(O)_mR¹¹；或者

Q和Q¹各自独立地为

其中G为一个任选含有一个或多个选自S、N或O的杂原子的5、6或7元环，该环任选地被一个或多个R¹²取代基取代；

R⁴和R⁵各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)←C₁-C₆烷基，

4)←C₂-C₆烯基，

5)←C₂-C₄炔基，

6)←C₃-C₇环烷基，

7)←C₃-C₇环烯基，

8)←芳基，

9)←杂芳基，

10)←杂环基，

11)←杂双环基，

12)←C(O)-R¹¹，

13)←C(O)O-R¹¹，

14)←C(＝Y)NR⁸R⁹，或

15)←S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁶是

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)卤代烷基，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)芳基，

11)杂芳基，

12)杂环基，

13)杂双环基，

14)OR⁷，

15)S(O)_mR⁷，

16)NR⁸R⁹，

17)NR⁸S(O)₂R¹¹，

18)COR⁷，

19)C(O)OR⁷，

20)CONR⁸R⁹，

21)S(O)₂NR⁸R⁹，

22)OC(O)R⁷，

23)OC(O)Y-R¹¹，

24)SC(O)R⁷，或

25)NC(Y)NR⁸R⁹，

其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁷是

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)R⁸R⁹NC(＝Y)，或

13)C₁-C₆烷基-C₂-C₄烯基，或

14)C₁-C₆烷基-C₂-C₄炔基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R⁸和R⁹各自独立地为

1)H，

2)卤代烷基，

3)C₁-C₆烷基，

4)C₂-C₆烯基，

5)C₂-C₄炔基，

6)C₃-C₇环烷基，

7)C₃-C₇环烯基，

8)芳基，

9)杂芳基，

10)杂环基，

11)杂双环基，

12)C(O)R¹¹，

13)C(O)Y-R¹¹，或

14)S(O)₂-R¹¹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

或者R⁸和R⁹与它们所连接的氮原子一起形成一个任选被一个或多个R⁶取代基取代的五、六或七元杂环；

R¹⁰为

1)卤素，

2)NO₂，

3)CN，

4)B(OR¹³)(OR¹⁴)，

5)C₁-C₆烷基，

6)C₂-C₆烯基，

7)C₂-C₄炔基，

8)C₃-C₇环烷基，

9)C₃-C₇环烯基，

10)卤代烷基，

11)OR⁷，

12)NR⁸R⁹，

13)SR⁷，

14)COR⁷，

15)C(O)OR⁷，

16)S(O)_mR⁷，

17)CONR⁸R⁹，

18)S(O)₂NR⁸R⁹，

19)芳基，

20)杂芳基，

21)杂环基，或

22)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；

R¹¹为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)C₃-C₇环烷基，

6)C₃-C₇环烯基，

7)芳基，

8)杂芳基，

9)杂环基，或

10)杂双环基，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R¹²为

1)卤代烷基，

2)C₁-C₆烷基，

3)C₂-C₆烯基，

4)C₂-C₄炔基，

5)C₃-C₇环烷基，

6)C₃-C₇环烯基，

7)芳基，

8)杂芳基，

9)杂环基，

10)杂双环基，

11)C(O)-R¹¹，

12)C(O)O-R¹¹，

13)C(O)NR⁸R⁹，

14)S(O)_m-R¹¹，或

15)C(＝Y)NR⁸R⁹，

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基任选地被一个或多个R⁶取代基取代；并且其中所述芳基、杂芳基、杂环基和杂双环基任选地被一个或多个R¹⁰取代基取代；

R¹³和R¹⁴各自独立地为

1)H，或

2)C₁-C₆烷基；或者

R¹³和R¹⁴结合在一起形成一个杂环或一个杂双环。

81.权利要求1至62中任一项的化合物的用途，用于制备治疗或预防一种以不充分细胞凋亡为特征的疾病状态的药物。

82.权利要求80或81的用途，其中所述疾病状态为癌症。

83.权利要求1至62中任一项的化合物的用途，用于制备治疗或预防增殖性疾病的药物。

84.权利要求1至62中任一项的化合物用于制备治疗或预防增殖性疾病的药物的用途，该化合物与一种药剂结合使用，其中所述药剂选自：

a)一种雌性激素受体调节剂，

b)一种雄性激素受体调节剂，

c)类维生素A受体调节剂，

d)一种细胞毒素剂，

e)一种抗增殖剂，

f)一种异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂，

g)一种HMG-CoA还原酶抑制剂，

h)一种HIV蛋白酶抑制剂，

i)一种反转录酶抑制剂，

k)一种血管生成抑制剂，

l)一种PPAR-.γ激动剂，

m)一种PPAR-.δ.激动剂，

n)一种先天性多药耐药性的抑制剂，

o)一种止吐剂，

p)一种可用于治疗贫血症的药剂，

q)可用于治疗中性粒细胞减少症的药剂，

r)一种免疫促进药物，

s)一种蛋白酶体抑制剂，

t)一种HDAC抑制剂，

u)一种蛋白酶体中类胰凝乳蛋白酶活性的抑制剂；或

v)E3连接酶抑制剂；

w)一种免疫系统调节剂，例如但不限于干扰素-α、卡介苗(BCG)以及可诱导细胞因子例如白介素、TNF的释放或者可诱导死亡受体配体例如TRAIL的释放的电离辐射(UVB)；

x)一种死亡受体TRAIL和TRAIL激动剂的调节剂，例如人源化抗体HGS-ETR1和HGS-ETR2；

或者与放射疗法相结合地或顺序地使用。

85.权利要求1至62中任一项的化合物与一种死亡受体激动剂结合用于制备治疗或预防受试者增殖性疾病的药物的用途。

86.根据权利要求85的用途，其中所述死亡受体激动剂为TRAIL。

87.根据权利要求85的用途，其中所述死亡受体激动剂为一种TRAIL抗体。

88.根据权利要求85的用途，其中所述死亡受体激动剂的量是能够产生协同效应的量。

89.权利要求84或85的用途，其中所述增殖性疾病为癌症。

90.一种药物组合物，包括与一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的权利要求1至62中任一项的化合物，用于治疗或预防一种以不充分细胞凋亡为特征的疾病状态。

91.一种药物组合物，包括与任何能够增加一种或多种死亡受体激动剂循环水平的化合物结合的权利要求1至62中任一项的化合物，用于预防或治疗增殖性疾病。

92.一种制备一种药物组合物的方法，该方法包括：将权利要求1至62中任一项的化合物与一种药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合。