JP7062592B2 - アミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩および対象の癌細胞におけるｈ２ｏ２濃度を増大し得る化合物の組み合わせ - Google Patents

アミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩および対象の癌細胞におけるｈ２ｏ２濃度を増大し得る化合物の組み合わせ Download PDF

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Description

本発明は、アミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩、特に、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート（ｙｎｅｔｈｉｏａｔｅ）またはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る、特に、対象の癌を治療に使用される化合物の組み合わせであって、対象の癌細胞は、対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生せず、２５０００細胞に対して０，５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する、組み合わせに関する。
細胞のレドックスバランスは、正常な細胞生理にとって重要である。それは３つの系：ＧＳＨＧＳＨ／ＧＳＳＧ、ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＰ、チオレドキシン（赤色）／チオレドキシン（ｏｘｄ）によって維持される。これらの３つの系のうち、ＧＳＨ／ＧＳＳＧは、病気の状態におけるその含意および合理的な治療アプローチの発展のために最も広く研究されている（非特許文献１）。ＧＳＨ／ＧＳＳＧの不均衡に関連する罹患状態には、癌のような主要な病理が含まれる（非特許文献２および非特許文献３）。それらの共通の病因は、ＲＯＳおよびＲＮＳの直接解毒によるＧＳＨの減少を最初に引き起こすＲＯＳおよび／または反応性窒素種（ＲＮＳ）によっておおよそもたらされる酸化ストレスである。細胞脂質に対するＲＯＳ攻撃によって産生される４－ヒドロキシノネナール（ＨＮＥ）およびマロンジアルデヒド（ＭＤＡ）のようなＲＯＳ／ＲＮＳおよび新たに形成された求電子性生成物の解毒を継続するために、このＧＳＨの最初減少は、細胞が行うようになるＧＳＨ合成の補償的な増大によって実質的にフォローされる（非特許文献４）。
癌細胞におけるＧＳＨパラドックスは、予想されるであろう細胞内ＧＳＨの欠損の代わりに、多くの異なる癌細胞において実験的に見出されたものとは正反対である（非特許文献２）。しかし、ＧＳＨのこの増大は、化学療法および放射線療法から癌細胞を保護するので、治療上の悪影響を負っている（非特許文献５）。
さらに、有効である化学療法に関して癌細胞において低濃度のＧＳＨを得られなければならない場合、これは、正常細胞に関してそれに付随する損傷を誘導しないためのものではない。
癌細胞の化学療法抵抗性に対抗し、ＧＳＨ自体またはＧＳＨ合成、ＧＳＨ分解およびＧＳＨ流出に関与する酵素を標的とするために細胞ＧＳＨを低下させるのに使用されている治療アプローチがある。抗癌剤として臨床試験のフェーズＩ、ＩＩおよびＩＩＩにある１０のＧＳＨ低下化合物が既に存在する（非特許文献６）。それらは全て、標準的な抗癌剤、例えば、シクロホスファミド、タキソール、ビンクリスチン、メルファランなどと組み合わせて投与しなければならない。
さらに、これらのＧＳＨ低下薬の標的となる酵素は、ＧＳＨ合成（ガンマグルタミルシステインリガーゼ）、ＧＳＨ分解（ガンマ－グルタミルトランスペプチダーゼ）およびＧＳＨ流出（ＧＳＨ－Ｓ－トランスフェラーゼ）に関与するものである。しかしながら、これらの同じ酵素は正常細胞をＲＯＳ攻撃から保護するために不可欠である。従って、癌細胞および癌細胞のみに選択的に薬物を送達することができないので、正常細胞に対する付随的損傷の可能性が非常に高い。
このことから、癌細胞においてＧＳＨを特異的かつ選択的に標的とする他の治療解決策を見出す必要がある。
本発明の発明者らは、アミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩、特に、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物の組み合わせが、医薬として有用であり、対象の癌を治療することができ、対象の癌細胞が、Ｈ２Ｏ２を過剰産生しないことを予期せず見出した。特に、彼らは、アミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩、特に、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る、特に、対象の癌を治療に使用される化合物の組み合わせが、医薬として有用であり、対象の癌を治療することができ、対象の癌細胞が、Ｈ２Ｏ２を過剰産生せず、かつ２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有することを予期せず見出した。
いずれの理論にも縛られないが、対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物が、癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度の増大を誘導した場合、次いで、アミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩は、Ｈ２Ｏ２攻撃によって産生される細胞内代謝産物の濃度を増加させ、同時に、これらの求電子性代謝産物の解毒にＧＳＨが消費されるであろう。その結果、癌細胞では不十分なＧＳＨがＨ２Ｏ２のスカベンジャーとして働くようになる。従って、Ｈ２Ｏ２の濃度は増大し、アポトーシスのミトコンドリア（内因性）経路においてＨ２Ｏ２依存性機構を引き起こすはずである。
最初にＨ２Ｏ２による攻撃を受けていない正常細胞では、任意のＨ２Ｏ２誘導性求電子物質の濃度がその癌対応物質の濃度よりも低くなるので、細胞内ＧＳＨ濃度は既に高い（Ｈ２Ｏ２が存在しないため）。しかし、正常細胞におけるＨ２Ｏ２濃度は、正常細胞と癌細胞の両方でＨ２Ｏ２の濃度を増大させることができる場合、対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大させることができる化合物を使用する場合に付随して上昇し得る。しかしながら、後者の場合、正常細胞におけるＨ２Ｏ２濃度は、依然として癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度より低く、従って、本発明のアミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩での処理の際にアポトーシス閾値未満に留まる。
Ｔｏｗｎｓｅｎｄ， Ａ．Ｊ．， Ｌｅｏｎｅ－Ｋａｂｌｅｒ， Ｓ．， Ｈａｙｎｅｓ， Ｒ．Ｌ．， Ｗｕ， Ｙ．， Ｓｚｗｅｄａ， Ｌ．， ａｎｄ Ｂｕｎｔｉｎｇ， Ｋ．Ｄ． （２００１）． Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ｂｙ ｓｔａｂｌｙ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｅｄ ｈｕｍａｎ ＡＬＤＨ３Ａ１ （ｂｕｔ ｎｏｔ ｈｕｍａｎ ＡＬＤＨ１Ａ１）ａｇａｉｎｓｔ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ａｌｉｐｈａｔｉｃ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ ｉｎ Ｖ７９ ｃｅｌｌｓ． １３０－１３２， ２６１－２７３ Ｅｓｔｒｅｌａ， Ｊ．Ｍ．， Ｏｒｔｅｇａ， Ａ．， ａｎｄ Ｏｂｒａｄｏｒ， Ｅ． （２００６）． Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｙ． Ｃｒｉｔ． Ｒｅｖ． Ｃｌｉｎ． Ｌａｂ． Ｓｃｉ． ４３， １４３－１８１ Ｏ’Ｂｒｉｅｎ， Ｍ．Ｌ．， ａｎｄ Ｔｅｗ， Ｋ．Ｄ． （１９９６）． Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ ｍｕｌｔｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ． Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ Ｏｘｆ． Ｅｎｇｌ． １９９０ ３２Ａ， ９６７－９７８ Ｅｓｔｅｒｂａｕｅｒ， Ｈ．， Ｓｃｈａｕｒ， Ｒ．Ｊ．， ａｎｄ Ｚｏｌｌｎｅｒ， Ｈ． （１９９１）． Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ４－ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ， ｍａｌｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ ａｌｄｅｈｙｄｅｓ． １１， ８１－１２８ Ｃａｒｒｅｔｅｒｏ， Ｊ．， Ｏｂｒａｄｏｒ， Ｅ．， Ｅｓｔｅｖｅ， Ｊ．Ｍ．， Ｏｒｔｅｇａ， Ａ．， Ｐｅｌｌｉｃｅｒ， Ｊ．Ａ．， Ｓｅｍｐｅｒｅ， Ｆ．Ｖ．， ａｎｄ Ｅｓｔｒｅｌａ， Ｊ．Ｍ． （２００１）． Ｔｕｍｏｒｉｃｉｄａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ． Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｎｉｔｒｉｃ ｏｘｉｄｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｂｒｏｇａｔｅｓ ｔｕｍｏｒ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｈｅｐａｔｉｃ ｓｉｎｕｓｏｉｄａｌ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｉｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｂ１６ ｍｅｌａｎｏｍａ ａｄｈｅｓｉｏｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７６， ２５７７５－２５７８２ Ｔｅｗ，Ｋ． ａｎｄ Ｔｏｗｎｓｅｎｄ Ｄ （２０１１）Ｒｅｄｏｘ ｐｌａｔｆｏｒｍｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｄｒｕｇ ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ． Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ． １５， １５６－１６１
以前述べたように、本発明の発明者らは、アミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩、特に、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩が、対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物との組み合わせにおいて、医薬として有用であり、対象の癌を治療することができ、対象の癌細胞が、Ｈ２Ｏ２を過剰生産しないことを予期せず見出した。特に、彼らは、アミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩、特に、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせが、医薬として有用であり、対象の癌を治療することができ、対象の癌細胞が、Ｈ２Ｏ２を過剰産生せず、かつ２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有することを予期せず見出した。
正常細胞の最初の求電子性代謝産物は、本発明によるアミノチオールエステル化合物またはその薬学的に許容される塩での治療時に、それらは、いずれにせよ、アポトーシス閾値未満に留まるほど低い（Ｈ２Ｏ２の不存在ため）ので、この新しい治療法は、正常細胞は付随する損傷が少ないという長所を有する。
従って、本発明は、対象の癌の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせであって、（Ｉ）式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジル中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成する、組み合わせに関する。
Figure 0007062592000001
より具体的には、それは、対象の癌を治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせであって、
Figure 0007062592000002
 式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジル中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
対象の癌細胞は、
－対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生せず、
－２５，０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する、組み合わせに関する。
特に、対象の癌細胞はまた、 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後に、全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／または全タンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度を有する。
本発明はまた、対象の癌の治療に使用される経時的に広がる組み合わせ調製物として、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む製品であって、
Figure 0007062592000003
 式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジル中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
対象の癌細胞は、
－対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生せず、
－２５，０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する、製品に関する。
特に、対象の癌細胞はまた、 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後に、全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／または全タンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度を有する。
特に、対象は、対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度およびＧＳＨ濃度を測定することによって特定される。
より具体的には、Ｈ２Ｏ２濃度は、蛍光強度のレベルを定量することによって決定される。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む医薬組成物であって、
Figure 0007062592000004
 式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジル中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成する、医薬組成物に関する。
本発明は、癌を患っており、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が最も高い対象を選択する方法であって、
Figure 0007062592000005
 式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジル中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
方法は、
ａ）対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度を測定すること、
ｂ）対照値と工程ａで得られた濃度とを比較すること、および、
ｃ）対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度を測定すること、を含み、
－対照値以下の対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度、および、
－２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満の対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度は、
対象が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す、方法にさらに関する。
一実施形態では、方法は、
ａ）対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度を測定すること、
ｂ）対照値と工程ａで得られた濃度とを比較すること、
ｃ）対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度を測定すること、ならびに／または、
ｄ）対象の癌細胞サンプル中の本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療の後にＭＤＡ付加物および／もしくはＨＮＥ付加物濃度を測定すること、を含み、
－対照値以下の対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度、
－２５０００細胞当たり０．５ｎｍｏｌ未満の対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度、ならびに／または、
－全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／またはタンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度は、
対象が本発明の組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す。
本明細書に記載されるように、「Ｈ２Ｏ２」は「過酸化水素」を意味し、当業者に周知である。それは、酸素を含む化学反応性分子を表す。それは、酸素の正常な代謝の天然の副産物として形成され、細胞シグナル伝達および恒常性において重要な役割を果たす。しかしながら、環境ストレス（例えば、ＵＶまたは熱暴露）の期間中、その濃度は劇的に増加し得る。これは、細胞構造に重大な損傷をもたらし得る。累積的に、これは酸化的ストレスとして知られている。過酸化水素はまた、電離放射線のような外因性線源によって生成される。
特に、２０００～４０００００の相対蛍光強度の間、例えば１００００～１０００００の相対蛍光強度または１５０００～１０００００の相対蛍光強度の間に含まれる値以下のＨ２Ｏ２濃度、より具体的には、２００００相対蛍光強度以下のＨ２Ｏ２濃度、なおより具体的には、２１５９８相対蛍光強度以下であることは、対象が本発明の組み合わせにでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す。
特に、２０００～４０００００の相対蛍光強度の間、例えば１００００～１０００００の相対蛍光強度または１５０００～１０００００の相対蛍光強度の間に含まれる値以下の濃度、より具体的には、２００００相対蛍光強度以下のＨ２Ｏ２濃度、なおより具体的には、２１５９８相対蛍光強度以下であることは、Ｔｏｔａｌ ＲＯＳ／スーパーオキシド検出キット（Ｅｎｚｏ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅ）、より具体的にはＡｐｐｌｉｓｋａｎ蛍光マイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（Ｅｘ／Ｅｍ＝４８８／５２０ｎｍおよびＥｘ／Ｅｍ＝５５０／６１０ｎｍ）で測定する。
蛍光強度を測定することにより、Ｈ２Ｏ２のカットオフ濃度を、ここに、および本明細書の他の箇所に示す場合、この方法は非排他的であり、Ｈ２Ｏ２のカットオフ濃度は、当業者に利用可能な任意の他の方法によって決定され得、カットオフをどこに置くべきかを決定するパラメータは、本発明による製品のＩＣ５０とＨ２Ｏ２の濃度との間の相関関係である。ＩＣ５０は、当業者に周知の尺度である。
本明細書に記載されるように、「ＧＳＨ」は「グルタチオン」を意味し、当業者に周知である。これは、グルタメート側鎖のカルボキシル基とシステインのアミン基との間のガンマペプチド結合を有するトリペプチドであり、システインのカルボキシル基はグリシンへの通常のペプチド結合によって結合される。
特に、本発明の範囲内で、ＧＳＨ濃度は、２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満、特に２５，０００細胞に対して０．４５ｎｍｏｌ未満、より具体的には２５０００細胞に対して０．４ｎｍｏｌ未満である。
ＧＳＨの濃度は、当業者に利用可能な任意の方法によって決定される。例えば、ＧＳＨの濃度は、例えばＰｒｏｍｅｇａ ＧＳＨ－Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて発光によって決定される。
ＧＳＨのカットオフ濃度が、ここに、および本明細書中の他の箇所において、発光によって与えられる場合、この方法は非排他的であり、ＧＳＨのカットオフ濃度は、当業者に利用可能な他の任意の方法によって決定され得る。
本明細書に記載されるように、「ＭＤＡ」は、式ＣＨ２（ＣＨＯ）２を有する有機化合物である「マロンジアルデヒド」に使用される。この反応種は、当業者に周知であり、天然に存在し、細胞内のマーカー脂質過酸化である。さらに、本発明による「ＭＤＡ付加物」は、ＭＤＡと癌細胞のタンパク質ならびに癌細胞のＤＮＡとの間に形成される付加物である。
特に、本発明の範囲内で、発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後のＭＤＡ付加物は、全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇ超、特に全タンパク質１μｇ当たり９０ｎｇ超、より具体的には全タンパク質１μｇ当たり１００ｎｇ超である。ＭＤＡ付加物の濃度は、当業者に利用可能な任意の方法によって決定される。例えば、ＭＤＡ付加物の濃度は、免疫モニタリング、例えばＯｘｉＳｅｌｅｃｔ（商標）ＭＤＡ－付加物競合ＥＬＩＳＡキット（ＣＥＬＬ ＢＩＯＬＡＢＳ）によって決定される。
本明細書に記載されるように、「ＨＮＥ」は、式Ｃ９Ｈ１６Ｏ２の有機化合物である「４－ヒドロキシ－２－ノネナール」に使用される。この反応種は、当業者に周知であり、天然に存在し、細胞内のマーカー脂質過酸化である。
さらに、本発明による「ＨＮＥ付加物」は、ＨＮＥと癌細胞のタンパク質ならびに癌細胞のＧＳＨと共に形成される付加物の間に形成される付加物である。
特に、本発明の範囲内で、本発明の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後のＨＮＥ付加物は、全タンパク質１μｇ当たり７５０ｎｇ超、特に全タンパク質１μｇ当たり９００ｎｇ超、より具体的には全タンパク質１μｇ当たり１μｇ超である。
ＨＮＥ付加物の濃度は、当業者に利用可能な任意の方法によって決定される。例えば、ＨＮＥ付加物の濃度は、免疫モニタリング、例えばＯｘｉＳｅｌｅｃｔ（商標）ＨＮＥ－付加物競合ＥＬＩＳＡキット（ＣＥＬＬ ＢＩＯＬＡＢＳ）によって決定される。
「全タンパク質」とは、癌細胞の全タンパク質の含有量を意味する。
「本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩によるｉｎ ｖｉｔｒｏ治療」とは、ＭＤＡ付加物および／またはＨＮＥ付加物の濃度が、例えば実験の節に記載される条件で、対象の癌細胞サンプルに対してｉｎ ｖｉｔｒｏで治療する工程の後に測定され、投与され得る本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の用量が６０μＭまでであることを考慮に入れる。
「Ｃ１－Ｃ７アルキル基」とは、他に特定しない限り、鎖中に１～７個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖であり得る脂肪族炭化水素基を意味する。特に、アルキル基は、鎖中に１～３個の炭素原子を有する（Ｃ１－Ｃ３アルキル）。分岐鎖は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つ以上のアルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。例示的なアルキル基には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔ－ブチル、２，２－ジメチルブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、オクチル、特にメチルが挙げられる。
特に、式（Ｉ）の化合物は、上記の化合物であり、式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フェニル、ベンジルの中から選択され、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つがメチルであり、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共にピペリジンもしくはモルホリンを形成する。
より具体的には、化合物は、
・Ｓ－メチル４－メチル－４－（ピペリジン－１－イル）ペント－２－インチオエート、
・Ｓ－メチル４－［ベンジル（メチル）アミノ］－４－メチルペント－２－インチオエート、
・Ｓ－メチル４－メチル－４－［メチル（フェニル）アミノ］ペント－２－インチオエート、
・Ｓ－メチル４－メチル－４－（モルホリン－４－イル）ペント２－インチオエート、および
・Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートから選択される。
これらの化合物は以下の表１にさらに記載される。
Figure 0007062592000006
好ましい実施形態では、化合物は、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートである。
これらの化合物は、当業者に周知の方法に従って調製され得る。特に、これらの化合物は、ＢｕＬｉ、ＣＯＳおよびＭｅｌにより連続的に処理された対応するアセチレン系アミンから調製され得る。詳細な調製方法は、例えば、Ｇ．Ｑｕａｓｈ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ４３ （２００８）９０６－９１６に見出され得、その内容、特に材料および方法節の第２部、は参照により組み込まれ得る。
ＤＩＭＡＴＥの名称でも知られている、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート（ＣＡＳ番号３５０２２９－２９－７、化学式量：１８５．２９ｇ．ｍｏｌ－１、式：Ｃ９Ｈ１５ＮＯＳ）は、式（ＩＩ）の化合物である。
Figure 0007062592000007
この化合物およびその調製方法は、欧州特許第１２９６９４６号明細書（特に実施例１）に記載されており、その内容は参照により組み込まれる。
式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容される塩」とは、化合物がその酸性塩または塩基性塩を作製することによって修飾されることを意味する。薬学的に許容される塩には、化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩、例えば非毒性の無機酸または有機酸が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性塩には、フマレート、ホスフェート、シトレート、クロリドレート（ｃｈｌｏｒｙｄｒａｔｅ）などの塩が含まれる。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって親化合物から合成され得る。概してこのような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基の形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中で、またはこれら２つの混合物中で反応させることによって調製され得る。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。好ましい塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ， １９８５， ｐ． １４１８に見出される。
特に、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートであり、その薬学的に許容される塩はそのフマレート塩、すなわち４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート（化学式量：３０１．４ｇ．ｍｏｌ－１、式：Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ５Ｓ）である。このようなフマレート塩は、無水エタノール中のフマル酸溶液を添加した無水エーテル中のＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートから調製され得る。モノフマレート塩を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、乾燥する。
本発明の範囲内において、アミノチオールエステル化合物、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートまたは薬学的に許容されるその塩、特に４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレートは、用語「本発明による化合物」と互換的に使用される。
対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大させることができる化合物は、当業者に知られている。特に、本発明の範囲内で、これらの化合物は、対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を選択的に増大させることができ、つまり、対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大させることができるが、同時に、対象の非癌細胞（すなわち、正常細胞）のＨ２Ｏ２濃度を増大させない化合物である。癌細胞に対する選択的作用を示すこれらの化合物の使用は、正常細胞に対する細胞増殖抑制効果のような副作用を回避することを可能にする。Ｈ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物は、ピオシアニン、２－メトキシエストラジオール、ロテノン、Ａｓ２Ｏ３（三酸化ヒ素）、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＡＺＴ、ジクロフェナク、パラセタモール、シスプラチン、クロルプロマジン、ピペロロンミン（ｐｉｐｅｒｌｏｎｇｕｍｉｎｅ）、エトポシド、ミトキサントロンおよびパルテノリド（Ｄｅａｖａｌｌ ｅｔ ａｌ．， （２０１２）， Ｄｒｕｇ－Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｓｔｒｅｓｓ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， ２０１２， ｅ６４５４６０； Ｐｅｌｉｃａｎｏｅｔ ａｌ．， （２００３）， Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｒｅｓｐｉｒａｔｉｏｎ Ａ ＮＯＶＥＬ ＳＴＲＡＴＥＧＹ ＴＯ ＥＮＨＡＮＣＥ ＤＲＵＧ－ＩＮＤＵＣＥＤ ＡＰＯＰＴＯＳＩＳ ＩＮ ＨＵＭＡＮ ＬＥＵＫＥＭＩＡ ＣＥＬＬＳ ＢＹ Ａ ＲＥＡＣＴＩＶＥ ＯＸＹＧＥＮ ＳＰＥＣＩＥＳ－ＭＥＤＩＡＴＥＤ ＭＥＣＨＡＮＩＳＭ．， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２７８， ３７８３２－３７８３９）のうちから選択され得る。より具体的には、化合物は、ピオシアニン、２－メトキシエストラジオール、ロテノン、Ａｓ２Ｏ３、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ＡＺＴ、ジクロフェナク、パラセタモール、クロルプロマジン、ピペロロンムン、エトポシド、ミトキサントロンおよびパルテノリドの中から選択される。好ましくは、化合物はＡｓ２Ｏ３（三酸化ヒ素）またはダウノルビシンである。これらの化合物は、市販されているか、または周知の調製方法を用いて調製され得る。
本明細書中で使用される場合、用語「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療される（た）（ｔｒｅａｔｅｄ）」または「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、対象の症状を排除または軽減する治療学的治療を指す。有益なまたは望ましい臨床結果には、限定されないが、症状の排除、症状の緩和、状態の程度の減少、状態の安定化（すなわち、悪化させない）、状態の進行の遅延または鈍化、疾患もしくは障害の発症、再発もしくは広がりの予防、あるいはその１つ以上の症状の予防を含む。特定の実施形態では、この用語は、症状の発症前に本明細書で提供される化合物での治療またはその投与を指す。この用語は、特定の疾患の症状の阻害または低減を包含する。特に疾患の家族歴を有する対象は、特定の実施形態において治療レジメンの候補である。また、特定の疾患の遺伝的配置が示されている対象は、特定の実施形態では、治療レジメンの候補である。さらに、再発症状の既往歴のある対象も治療の候補となり得る。これに関して、用語「治療」は、用語「予防的治療」と交換可能に使用され得る。
本明細書中で使用される場合、他に定義されない限り、「癌」は、体内の異常な細胞の成長、分裂または増殖を指す。本発明による癌は、対照値と比べてＨ２Ｏ２の過剰産生が観察されない癌、特に、対照値と比較してＨ２Ｏ２の過剰産生が観察されずかつ２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度がない癌である。このような癌には、限定されないが、白血病、リンパ腫、血液癌、乳癌（特にＴＮＢＣ）、肺癌（特にＥＧＦＲ変異）、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、骨肉腫、脳腫瘍、膀胱癌および胃癌が含まれる。
このように、本発明はまた、本発明による使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特に、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせ、本発明による使用のための製品または本発明の方法に関し、治療する癌は、白血病、リンパ腫、血液癌、乳癌（特にＴＮＢＣ）、肺癌（特にＥＧＦＲ変異）、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、骨肉腫、脳腫瘍、膀胱癌および胃癌のうちから選択される。
さらに具体的には、癌は化学療法抵抗性および／または放射線抵抗性癌である。
「化学療法抵抗性」とは、化学療法が作用しないかまたは作用することを停止しない、本明細書に記載の癌を意味する。
「放射線抵抗性」とは、放射線療法が作用しないかまたは作用することを停止しない、本明細書に記載の癌を意味する。
特に、癌は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後に、全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／または全タンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度が観察される癌である。
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、哺乳動物、動物またはヒトなどの温血動物、特に、本明細書に記載の１つ以上の疾患および症状に罹患しているか、または１つ以上の疾患および症状に罹患する可能性があるヒト、より具体的には、対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生しない癌細胞を有するヒト、さらに具体的には、対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生せず、かつ２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する癌細胞を有するヒトを指す。さらに具体的には、対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生せず、かつ２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する対照の癌細胞は、化学療法抵抗性および／または放射線抵抗性癌細胞である。さらにより具体的には、対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生しない対象の癌細胞、より具体的には、対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生せず、かつ２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する対象の癌細胞はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｏｒｏ治療後に全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／または全タンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度を有する。
本明細書で使用される場合、用語「過剰産生しない」、「過剰産生せず」は、疾患細胞または疾患組織において、対照値と称する対応する対照細胞または対照組織と比較して過剰量で化合物が産生されない状況を説明する。これは、対照値と称される対応する対照細胞または対照組織においてＨ２Ｏ２の産生より高くない、すなわち、以下である、癌細胞におけるＨ２Ｏ２の産生を指す。
従って、特に、本発明は、本発明による使用のための組み合わせまたは本発明による使用のための製品に関し、対象は、対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を測定することによって特定される。
Ｈ２Ｏ２の濃度は、例えば、当業者に知られた任意の方法、例えば、トータルＲＯＳ／スーパーオキシド検出キット（Ｅｎｚｏ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅ）により行われ得る相対蛍光強度のレベルを決定することにより、特にＡｐｐｌｉｓｋａｎ蛍光マイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（Ｅｘ／Ｅｍ＝４８８／５２０ｎｍおよびＥｘ／Ｅｍ＝５５０／６１０ｎｍ）での測定により測定され得る。
従って、特に、本発明は、本発明による使用のための組み合わせまたは本発明による使用のための製品に関し、Ｈ２Ｏ２濃度は、蛍光強度のレベルを定量することによって決定される。
より具体的には、それは、本発明による使用のための組み合わせ、または本発明による使用のための製品に関し、Ｈ２Ｏ２濃度は、２０００～４０００００の相対蛍光強度の間、例えば１００００～１０００００の相対蛍光強度または１５０００～１０００００の相対蛍光強度の間に含まれる値以下、より具体的には、２００００相対蛍光強度以下、なおより具体的には、２１５９８相対蛍光強度以下である。
当業者は、細胞のＨ２Ｏ２濃度を決定するのに適した任意の他のパラメータを本発明と併せて用いることができることを容易に理解するであろう。
従って、Ｈ２Ｏ２濃度を検出するために当業者に知られている他の任意の方法を、本発明の範囲から逸脱することなく使用し得る。
従って、より具体的には、本発明は、本発明による使用のための組み合わせ、または本発明による使用のための製品に関し、Ｈ２Ｏ２濃度は、トータルＲＯＳ／スーパーオキシド検出キット（Ｅｎｚｏ ｌｉｆｅ ｓｃｉｅｎｃｅ）により、蛍光強度のレベルを定量することにより、より具体的には、Ａｐｐｌｉｓｋａｎ蛍光マイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（Ｅｘ／Ｅｍ＝４８８／５２０ｎｍおよびＥｘ／Ｅｍ＝５５０／６１０ｎｍ）で測定される。
実験部分で使用される方法が平均蛍光強度によるＨ２Ｏ２濃度の決定である場合、この方法は非排他的であり、Ｈ２Ｏ２濃度は、当業者に利用可能な他の方法により決定され得る。
ＧＳＨの濃度は、当業者に利用可能な任意の方法によって決定される。例えば、ＧＳＨの濃度は、例えばＰｒｏｍｅｇａ ＧＳＨ－Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて発光によって決定される。
当業者は、細胞のＧＳＨ濃度を決定するのに適した任意の他のパラメータを本発明と併せて用いることができることを容易に理解するであろう。
従って、ＧＳＨ濃度を検出するために当業者に知られている他の任意の方法を、本発明の範囲から逸脱することなく使用し得る。
従って、特に、本発明は、本発明による使用のための化合物に関し、ＧＳＨ濃度は、発光、より具体的にはＰｒｏｍｅｇａ ＧＳＨ－Ｇｌｏキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）によって決定される。
ＭＤＡ付加物の濃度は、当業者に利用可能な任意の方法によって決定される。例えば、ＭＤＡ付加物の濃度は、免疫モニタリング、例えばＯｘｉＳｅｌｅｃｔ（商標）ＭＤＡ－付加物競合ＥＬＩＳＡキット（ＣＥＬＬ ＢＩＯＬＡＢＳ）によって決定される。
当業者は、細胞のＭＤＡ付加物を決定するのに適した任意の他のパラメータを本発明と併せて用いることができることを容易に理解するであろう。
従って、ＭＤＡ付加物を検出するために当業者に知られている他の任意の方法を、本発明の範囲から逸脱することなく使用し得る。
従って、一実施形態では、ＭＤＡ付加物の濃度は、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療の後に測定される。
ＨＮＥ付加物の濃度は、当業者に利用可能な任意の方法によって決定される。例えば、ＨＮＥ付加物の濃度は、免疫モニタリング、例えばＯｘｉＳｅｌｅｃｔ（商標）ＨＮＥ－付加物競合ＥＬＩＳＡキット（ＣＥＬＬ ＢＩＯＬＡＢＳ）によって決定される。
当業者は、細胞のＨＮＥ付加物を決定するのに適した任意の他のパラメータを本発明と併せて用いることができることを容易に理解するであろう。
従って、ＨＮＥ付加物を検出するために当業者に知られている他の任意の方法を、本発明の範囲から逸脱することなく使用し得る。
従って、一実施形態では、ＨＮＥ付加物の濃度は、本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療の後に測定される。
本明細書で使用される場合、用語「サンプル」は、生物起源の物質を意味する。生物学的サンプルの例としては、限定されないが、体液サンプルおよび生検が挙げられる。体液には、血液、尿、唾液または任意の他の身体分泌物またはその誘導体が含まれる。本明細書中で使用される場合、「血液」は、全血、血漿、血清、循環上皮細胞、成分、または任意の血液の誘導体を含む。本発明の生物学的サンプルは、当業者に知られている任意の適切なサンプリング手段によって対象から得られ得る。
癌細胞におけるＨ２Ｏ２の濃度、ＧＳＨの濃度ならびに／またはＭＤＡ付加物および／もしくはＨＮＥ付加物の濃度を決定することに関して、サンプルは、特に、腫瘍の生検であり、例えば、白血病腫瘍、リンパ腫腫瘍、血液腫瘍、乳房腫瘍（特にＴＮＢＣ）、肺腫瘍（特にＥＧＦＲ変異）、メラノーマ腫瘍、結腸腫瘍、膵腫瘍、卵巣腫瘍、骨肉腫腫瘍、脳腫瘍、膀胱腫瘍または胃腫瘍の生検である。
Ｈ２Ｏ２の濃度の比較に関して、好ましくは、対照値は、癌細胞のサンプルまたは癌サンプルと同じ組織起源のサンプル中で測定され、より好ましくは癌細胞のサンプルまたは同じ対象の癌サンプルと同じ組織起源のサンプル中で測定される。
好ましくは、「対照値」はＨ２Ｏ２の正常濃度に対応する。
本明細書で意図するように、Ｈ２Ｏ２の「正常濃度」は、サンプル中のＨ２Ｏ２の濃度がＨ２Ｏ２の標準カットオフ値内にあることを意味する。標準は、サンプルのサイプおよびサンプル中のＨ２Ｏ２の濃度を測定するために使用される方法に依存する。特に、Ｈ２Ｏ２の基準値は、正常細胞、好ましくは同じ組織、より好ましくは、同じ対象の同じ組織の正常細胞におけるＨ２Ｏ２の不存在または基礎濃度対応し得、あるいは好ましくは同じ組織の、より好ましくは同じ対象の同じ組織のＮＡＣでインキュベートされる癌細胞におけるＨ２Ｏ２値に対応し得る。
ＮＡＣは、過酸化水素（速度定数：０．３８ＸＭ－１，ｓ－１）とゆっくりと反応し、スーパーオキシドアニオンとの反応を示さないヒドロキシラジカル（速度定数：１．３６Ｘ１０１０Ｍ－１，ｓ－１）の熱心なスカベンジャーである（Ａｒｕｏｍａ ｅｔ ａｌ ；Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ ， （１９８９）Ｔｈｅ ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｎ－ａｃｅｔｙｌ ｃｙｓｔｅｉｎｅ： ｉｔｓ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ， ｈｙｄｒｏｘｙ ｒａｄｉｃａｌ， ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ ａｎｉｏｎ， ａｎｄ ｈｙｐｏｃｈｌｏｒｏｕｓ ａｃｉｄ：， ６， ５９３－５９７）。
対象の癌サンプル中のＨ２Ｏ２濃度がＨ２Ｏ２の正常濃度未満に低下するか、またはＨ２Ｏ２の正常濃度に等しい場合、濃度は、統計的により低いかまたは同等であると考えられる。特に、患者の癌サンプル中のＨ２Ｏ２濃度が、Ｈ２Ｏ２の濃度の対照値と比べて少なくとも５または１０または１５または２０または２５または３０または３５または４０または４５または５０または６０または７０または８０または９０または１００または２００または３００または４００または５００または６００％のオーダーで低減する場合、Ｈ２Ｏ２の濃度は、統計的により低いと考えられる。
同じように、対象の癌サンプルのＨ２Ｏ２の濃度が、Ｈ２Ｏ２の正常濃度と等しいまたはＨ２Ｏ２の正常濃度未満まで低減する場合、より具体的には、Ｈ２Ｏ２の濃度の対照値と比べて少なくとも５または１０または１５または２０または２５または３０または３５または４０または５０または６０または７０または８０または９０または１００または２００または３００または４００または５００または６００％のオーダーで低減する場合、濃度は、過剰産生していないと考えられる。
対象の癌サンプル中のＨ２Ｏ２の濃度が、ＮＡＣと共にインキュベートされた癌細胞中のＨ２Ｏ２の濃度と等しいか、またはＮＡＣと共にインキュベートされた癌細胞中のＨ２Ｏ２の濃度未満に低減した場合、濃度は、統計的に低いか等しいと考えられる。特に、患者の癌サンプル中のＨ２Ｏ２濃度が、このましくは同じ組織、より好ましくは同じ対象の同じ組織のＮＡＣと共にインキュベートされた癌サンプルのＨ２Ｏ２の濃度の値と比べて少なくとも５または１０または１５または２０または２５または３０または３５または４０または５０または６０または７０または８０または９０または１００または２００または３００または４００または５００または６００％のオーダーで低減する場合、Ｈ２Ｏ２の濃度は、統計的により低いと考えられる。
同じように、対象の癌サンプルのＨ２Ｏ２の濃度が、Ｈ２Ｏ２の正常濃度と等しいまたはＮＡＣと共にインキュベートされた癌細胞におけるＨ２Ｏ２の濃度未満まで低減する場合、より具体的には、Ｈ２Ｏ２の濃度の対照値と比べて少なくとも５または１０または１５または２０または２５または３０または３５または４０または４５または５０または６０または７０または８０または９０または１００または２００または３００または４００または５００または６００％のオーダーで低減する場合、濃度は、過剰産生していないと考えられる。
対照値（１または複数）は、対照細胞集団、すなわち正常細胞、特に癌細胞と同じ組織起源であり、さらには同じ対象由来でもある正常細胞の集団において、あるいはすなわちＮＡＣと共にインキュベートされる癌細胞の集団において、特に、同じ組織起源であり、さらには同じ対象からの組織起源でもあるＮＡＣと共にインキュベートされる癌細胞の集団において測定されたＨ２Ｏ２の濃度に基づいて決定される単一の値または値の範囲として決定され得る。
対照値は、そこで予め定められた値であってもよいし、または測定値と共に決定される値であってもよい。
典型的には、分析された集団は、測定されたＨ２Ｏ２の濃度に基づいて分位数に分割され得る。対照値は、中央値、または第２三分位、または第２もしくは第３四分位、または第３もしくは第４五分位などとして定義され得る。
Ｈ２Ｏ２の対照値は、測定に使用される方法に応じて変化し得る。
一実施形態では、治療すべき癌が白血病である場合、ＨＬ６０細胞中のＨ２Ｏ２の濃度を用いて基準値を決定する。ＨＬ６０細胞株は、当業者に周知の確立されたヒト前骨髄球性白血病細胞株である。
特に、実施形態では、「ｙ」が２ｘ／３以下、「ｘ」がＨＬ６０細胞中のＨ２Ｏ２の濃度であり、「ｙ」が対象の癌サンプル中のＨ２Ｏ２の濃度である場合、Ｈ２Ｏ２の濃度は、統計的に等しいか、それよりも低いか、または過剰産生されないと考えられる。
対照値（１または複数）は、対照細胞、すなわちＨＬ６０細胞の集団において測定されたＨ２Ｏ２の濃度に基づいて決定される単一の値または値の範囲として決定され得る。
典型的には、分析された集団は、測定されたＨ２Ｏ２の濃度に基づいて分位数に分割され得る。対照値は、中央値、または第２三分位、または第２もしくは第３四分位、または第３もしくは第４五分位などとして定義され得る。Ｈ２Ｏ２の対照値は、測定に使用される方法に応じて変化し得る。
治療すべき癌が白血病である場合のＨＬ６０細胞について記載されたものと同じ比較方法が、参照値として以下の対応する細胞株と共に以下の表２に述べられている癌のタイプに適用される。
Figure 0007062592000008
本発明はさらに、対象における癌の治療方法に関し、特に、対象の癌細胞は、対照値と比べてＨ２Ｏ２を過剰産生せず、特に対照値と比べてＨ２Ｏ２を過剰産生せずかつ２５０００細胞に対して０．５ｎｍ未満のＧＳＨ濃度を有し、方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特にＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート、および対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む治療的有効量の組み合わせの投与を含む。
一実施形態では、対象の癌細胞はまた、 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後に、全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／または全タンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度を有する。
一実施形態では、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特にＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート、および対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む医薬組成物に関する。
一実施形態では、本発明はまた、癌を患っており、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特にＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩での治療から利益を得られる可能性が最も高い対象を選択する方法に関し、方法は、
ａ．対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度を測定すること、
ｂ．対照値と工程ａで得られた濃度と比較すること、および、
ｃ．対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度を測定すること、を含み、
－対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度が対照値以下であり、かつ、
－対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度が２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満である場合、
方法は、
ｄ．対照値より高いＨ２Ｏ２濃度を誘導することができる化合物で対象を治療すること、
ｅ．対象の得られたＨ２Ｏ２濃度が対照値よりも高いことを確認すること、および、
ｆ．対象を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特にＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩で治療すること、をさらに含む。
一実施形態では、方法は、
ａ．対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度を測定すること、
ｂ．対照値と工程ａで得られた濃度と比較すること、
ｃ．対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度を測定すること、ならびに／または、
ｃ’．本発明による式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩での対象の癌細胞サンプルにおけるｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後にＭＤＡ付加物および／またはＨＮＥ付加物濃度を測定すること、を含み、
－対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度が対照値以下であり、
－対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度が２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満であり、および／または、
－ＭＤＡ付加物濃度が全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるおよび／またはＨＮＥ付加物濃度がタンパク質１μｇ当たり１μｇを超える、場合、
方法は、
ｄ．対照値より高いＨ２Ｏ２濃度を誘導することができる化合物で対象を治療すること、
ｅ．対象の得られたＨ２Ｏ２濃度が対照値よりも高いことを確認すること、および、
ｆ．対象を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特にＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩で治療すること、をさらに含む。
対象の得られたＨ２Ｏ２濃度が、対照値よりも高いことを確認することは、以前に記載した方法によって行うことができる。
特に、本発明による組み合せまたは製品の化合物は、別々に、逐次的にまたは同時に投与される。
より具体的には、本発明の組み合わせまたは製品の化合物は、順次投与され、該化合物は、対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特にＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレートの投与前に投与される。
一実施形態では、本発明による使用のための組み合わせまたは本発明による使用のための製品は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、特にＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートもしくはその薬学的に許容される塩、より具体的には、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレート、および対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物からなる。
本発明の組み合せ、製品および方法の化合物は、様々な合成経路によって調製され得る。試薬および出発物質は、市販されているか、または当業者によって周知の技術によって容易に合成される。
本明細書に記載の疾患および状態の治療を必要とする対象の特定は、上記のように行われ、十分、当業者の能力および知識の範囲内である。臨床医は、上記の技術によって、そのような治療を必要とする対象を容易に特定し得る。
治療的有効量は、当業者であれば、従来の技術の使用によって、および類似の状況下で得られた結果を観察することにより、試みる診断者によって容易に決定され得る。治療的有効量を決定することにおいて、限定されないが、対象の種、サイズ、年齢、および一般的な健康状態、関与する特定の疾患、疾患の関与程度または重症度、個々の対象の応答、投与される特定の化合物、投与の様式、投与される製剤の生物学的利用能特性、選択された投与レジメン、付随する薬の使用、その他の関連する状況を含む多くの要因は、試みる診断者によって考慮される。
本明細書で使用される場合、「治療的有効量」は、本明細書に記載の疾患および状態の症状を軽減、排除、治療または制御するのに有効な量を指す。用語「制御する」は、本明細書に記載の疾患および状態の進行の遅延、中断、休止、または停止であり得る全ての方法を指すことを意図しているが、全ての疾患および状態症状の完全な排除を必ずしも示すものではなく、予防的治療および慢性的な使用を含むことが意図される。
所望の生物学的効果を達成するのに必要な本発明による組み合わせ、製品または方法の化合物の量は、投与される薬物の用量、使用される化合物の化学的特性（例えば、疎水性）、化合物の効力、疾患のタイプ、患者の疾患状態、および投与経路を含む多くの要因に依存して変化するであろう。
本明細書で提供される化合物は、１つ以上の薬学的に許容される添加剤との混合によって上記のような医薬組成物に製剤化され得る。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される添加剤」とは、哺乳動物、特にヒトに適切に投与された場合に、有害な、アレルギー性の、または他の有害な反応を生じない分子実体および組成物を指す。薬学的に許容される添加剤は、任意のタイプの非毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料または製剤助剤を指す。
そのような組成物は、経口投与、特に錠剤またはカプセルの形態で、特に口腔内（リオ）錠剤の形態で、あるいは非経口投与、特に液体溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態で使用のために調製され得る。
それは、医薬分野で周知のいずれかの方法、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２０ｔｈ ｅｄ．； Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ． Ｒ．， Ｅｄ．； Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ２０００に記載されるように調製され得る。薬学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント材料は、組成物の一部として含められ得る。経口組成物は概して、不活性希釈剤担体または食用担体を含むだろう。それらは、単位用量形態で投与され、ここで、用語「単位用量」は、患者に投与され得る単一用量、簡単に扱い梱包され得る単一用量を指し、以下に記載されるように、活性化合物自体または薬学的に許容される組成物のいずれかを含む物理的および化学的に安定な単位用量として残る。
錠剤、丸剤、粉剤、カプセル剤、トローチ剤などは、以下の成分、微結晶セルロースもしくはトラガカントゴムのような結合剤、デンプンもしくは乳糖のような希釈剤、デンプンおよびセルロース誘導体のような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素のような流動促進剤、スクロースもしくはサッカリンのような甘味剤、またはペパーミントもしくはサリチル酸メチルなどの香味剤、または類似の性質の化合物のいずれかの１つ以上を含み得る。カプセル剤は、硬カプセル剤または軟カプセル剤の形態であってもよく、これらは概して、任意に可塑剤とブレンドされたゼラチンブレンド、およびデンプンカプセルから作製される。さらに、用量単位形態は、用量単位の物理的形態を修飾する種々の他の材料、例えば、糖、シェラックまたは腸溶性物質のコーティングを含有し得る。他の経口剤形シロップまたはエリキシル剤は、甘味剤、防腐剤、染料、着色料および香味料を含み得る。さらに、活性化合物は、速溶性、調節放出調製物または徐放性調製物および製剤に組み込まれ得、そのような徐放性製剤は、好ましくはバイモーダルである。
投与のための液体調製物には、滅菌水溶液または非水性溶液、懸濁液およびエマルジョンが含まれる。液体組成物はまた、結合剤、緩衝剤、防腐剤、キレート剤、甘味剤、香味剤および着色剤などを含み得る。非水性溶媒には、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、アクリレートコポリマー、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの有機エステルが含まれる。水性担体には、アルコールと水の混合物、ヒドロゲル、緩衝媒体、および生理食塩水が含まれる。特に、生体適合性、生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーは、活性化合物の放出を制御するのに有用な添加剤であり得る。静脈内ビヒクルは、液体および栄養補充剤、電解質補充剤、リンガーデキストロースに基づくものなどのなどを含み得る。
投与様式の例としては、非経口、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、および経口投与が挙げられる。それは、特に、経口投与のための錠剤または静脈内投与のための注射用溶液のための粉末としての製剤を含む。
本発明の範囲では、「使用のための式（Ｉ）の化合物および対象の癌細胞におけＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせ」は、「式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせの使用」と同等であり、特に、「の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせ」は、「の治療のための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせの使用」および「治療を目的とした医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞におけるＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせの使用」と同等であることが理解されなければならない。同じことが、本発明による使用のための製品に当てはまる。
本発明は、以下の図および実施例によってさらに説明される。
Ｈ２Ｏ２／Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートＩＣ５０相関：μＭでのＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートおよび癌細胞における内因性Ｈ２Ｏ２活性濃度の間の関係 Ｈ２Ｏ２／Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートＩＣ５０相関：カットオフの決定 Ｈ２Ｏ２／Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートＩＣ５０相関：組織起源による研究 Ｈ２Ｏ２／Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートＩＣ５０相関：３つの癌細胞株でのＨ２Ｏ２活性（ＰＣＮ＝ピオシアニン）を増大させることによるＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートへの感受性の誘導：ＴＨＰ－１、ＨＣＣ８２７およびＨｏｐ６２ Ｈ２Ｏ２／Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートＩＣ５０相関：３つの癌細胞株でのＨ２Ｏ２活性（ＰＣＮ＝ピオシアニン）を増大させることによるＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートへの感受性の誘導：ＴＨＰ－１、ＨＣＣ８２７およびＨｏｐ６２ Ｈ２Ｏ２／Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートＩＣ５０相関：３つの癌細胞株でのＨ２Ｏ２活性（ＰＣＮ＝ピオシアニン）を増大させることによるＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートへの感受性の誘導：ＴＨＰ－１、ＨＣＣ８２７およびＨｏｐ６２ Ｈ２Ｏ２／Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートＩＣ５０相関：Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートおよびＨ２Ｏ２誘導剤の相乗効果：三酸化ヒ素（Ａｓ２Ｏ３）（ＡＴＯ）１μＭおよびドキソルビシン（Ｄｏｘｏ）２００ｎＭ 癌細胞Ｃｏｌｏ３５７が２５０００細胞に対して５ｎｍｏｌより高いＧＳＨの濃度を有するという関係における、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートおよびＨ２Ｏ２誘導剤、シスプラチン（ＣＰＰＤ）またはドキソルビシン（Ｄｏｘｏ）を用いた組み合わせ治療 感受性および耐性細胞で観察された２５０００細胞当たりのｎｍｏｌでの総ＧＳＨ濃度 Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート感受性細胞（ＨＬ－６０、ＮＴ２／Ｄ１）（Ａ）および２４時間の間５または１０μｍｏｌ．Ｌ－１のＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートで処理したＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート耐性細胞（ＭＳＣ）（Ｂ）におけるＭＤＡ付加物およびＨＮＥ付加物の定量
注：上記のすべての図において、ＤＩＭＡＴＥは、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートを示す。
（実施例）
材料および方法
細胞株
１０個の組織型を表す５２のヒト腫瘍細胞のパネルを、様々な異なる癌遺伝子の広範なセットをカバーするように選択し、様々な標準化学療法剤に対するそれらの応答に従って選択した。細胞は、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ）、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ （ＥＣＡＣＣ）から、および患者の腫瘍由来の癌細胞の初代培養から得られた（Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｖａｌｌ ｄ’Ｈｅｂｒｏｎ （ＶＨＩＲ）， Ｂａｒｃｅｌｏｎｅ， Ｓｐａｉｎ； Ｖａｌｌ ｄ’Ｈｅｂｒｏｎ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ （ＶＨＩＯ）， Ｂａｒｃｅｌｏｎｅ， Ｓｐａｉｎ； Ｏｎｃｏｔｅｓｔ， Ｆｒｅｉｂｕｒｇ， Ｇｅｒｍａｎｙ； Ｏｎｃｏｄｅｓｉｇｎ， Ｄｉｊｏｎ， Ｆｒａｎｃｅ； Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａ Ｄｅｇｌｉ Ｓｔｕｄｉ ｄｉ Ｐａｌｅｒｍｏ， Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｓｕｒｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｐａｌｅｒｍｏ， Ｉｔａｌｙ； ａｎｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ａｎｄ Ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ （ＩＭＰＰＣ）， Ｂａｒｃｅｌｏｎａ， Ｓｐａｉｎ（腫瘍細胞パネルの記載について表３を参照のこと）。供給業者の推奨に従って適切な培地で全ての細胞を培養した。
Figure 0007062592000009
Figure 0007062592000010
Figure 0007062592000011
Figure 0007062592000012
Figure 0007062592000013
Figure 0007062592000014
Figure 0007062592000015
Figure 0007062592000016
細胞株のＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートへの感受性の増強は、それらのＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートに対する耐性により選択された細胞株を用いて行われた。肺癌細胞株（ＨＣＣ８２７、Ｈｏｐ６２）および白血病細胞株（ＴＨＰ－１）は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）、ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ（ＥＣＡＣＣ）から入手した。供給業者の推奨に従って適切な培地で細胞を培養した。
細胞生存率アッセイ、９６ウェルフォーマット
細胞は、実験終了時（０．５×１０４～５×１０４細胞／ウェル）の対照（未処理細胞）において約８０％信頼性を確保するのに必要な濃度で９６ウェル細胞培養プレートに播種される。４８時間後、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートへの感受性は、様々な薬物の濃度（０．０１～１００μＭ）を使用して決定された。４８時間後、製造業者の指示に従って、Ｒｅｚａｓｕｒｉｎを用いて薬物の成長阻害効果を分析した。良好なデータ品質を確保し、ピペッティングエラーの影響を最小限に抑えるために、８つの別々のウェルからの平均蛍光強度に基づいて各特定の薬物濃度を評価した。薬物応答は、各特定の細胞株の半最大阻害濃度（ＩＣ５０）によって定量し、対数－用量／応答曲線の非線形回帰分析によって決定した。耐性に対するカットオフ値対Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートは、統計的に決定された（＞２Ｓ．Ｄ．ＩＣ５０幾何平均超）。薬物に対する過感受性のｉｎ－ｖｉｔｒｏ閾値は、＜ＩＣ５０幾何平均として定義されている。
Ｈ２Ｏ２濃度の増大によるＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートに対する細胞の感受性の増強
様々な実験では、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート（ＴＨＰ－１、ＨＣＣ８２７、およびＨｏｐ６２）に対する耐性を示す細胞は、Ｈ２Ｏ２誘導剤でチャレンジされた。細胞は、上記のように播種され、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート（０．０１～１００μＭ）単独またはＨ２Ｏ２誘導剤ピオシアニン（４０μＭ）と組み合わせたＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートと共にインキュベートされた。インキュベーションの４８時間後、細胞生存率を、上記のようなＲｅｚａｓｕｒｉｎアッセイを用いて測定した。
細胞においてＨ２Ｏ２を誘導することが知られている化学療法剤は、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート耐性細胞（ＴＨＰ－１）を処理するために、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートとあわせてチャレンジされた。細胞を上記のように播種し、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート（５、１０、１５、３０μＭ）を単独で、または化学療法に使用され、２－メトキシエストラジオール（２－ＭＥ１００μＭ）、三酸化ヒ素（ＡＴＯ１μＭ）、ダウノルビシン（４０ｎＭ）、ドキソルビシン（２０ｎＭ）、エトポシド（５００ｎＭ）、ミトキサントロン（５０ｎＭ）、パルテノリド（１００ｎＭ）およびピペロロンミン（２μＭ）のようなＨ２Ｏ２誘導剤として知られる他の薬剤と共にインキュベートする。インキュベーションの４８時間後、細胞生存率を、上記のようにＲｅｚａｓｕｒｉｎアッセイを用いて測定した。
Ｈ２Ｏ２産生の測定
生細胞における細胞内Ｈ２Ｏ２産生を、トータルＲＯＳ／スーパーオキシド検出キット（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を用いて、製造業者の指示に従って測定した。このアッセイでは、Ｈ２Ｏ２およびＲＮＳ種との反応時に迅速に高蛍光性化合物に酸化される特定のＨ２Ｏ２／ＲＮＳプローブが使用される。蛍光強度は、サンプル内の全Ｈ２Ｏ２／ＲＮＳ濃度に比例する。実験的試験は、未処理細胞、またはＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート（１～５ｕＭ）、ビヒクルＨＥＰＥＳ、Ｈ２Ｏ２誘導剤ピロシアニン（ＰＣＮ、５００ｕＭ）もしくはＨ２Ｏ２誘導剤Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン（ＮＡＣ）［１０ｍＭ］で処理された細胞を用いて行われた。細胞供給業者の指示に従って、分析の前日に、ＦＢＳ（１０％ｖ／ｖ）、１０単位のペニシリン／ｍｌおよび１００ｍｇのストレプトマイシンを補充した、培養培地中で２×１０４の密度で９６ウェルの黒色／透明底プレートに細胞を播種した。細胞を９５％空気、５％ＣＯ２の湿潤雰囲気中で３７℃に一晩保った。分析の日に、細胞培地を上記のように補充した１００μＬのフェノールフリー培地に置き換えて、何ら処理もせず放置、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートと共に６時間、ビヒクルＨＥＰＥＳと共に６時間、または様々な対照薬剤であるＰＣＮおよびＮＡＣと共に２０分間処理した。インキュベーション期間後、ウェルを、それぞれの処理剤または対照を含有する１００μＬのＨ２Ｏ２検出溶液で充填し、暗所で３７℃で６０分間インキュベートした。いくつかのウェルは、バックグラウンド蛍光対照測定のために細胞なしで放置された。Ａｐｐｌｉｓｋａｎ蛍光マイクロプレートリーダー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）（ｅｘ＝５６０ｎｍ、Ｅｍ＝６００）を用いてプレートを読み取った。データは、等しい量の細胞から産出され、全タンパク質入力値に対して正規化された任意の蛍光単位における変化として表される。
統計的解析
値は、平均±ＳＤまたは頻度および比率として表される。群間の差は、適切な場合、不対ｔ検定、カイ二乗検定、フィッシャーの正確検定またはＡＮＯＶＡによって決定した。Ｐ＜０．０５は統計的に有意であると考えられた。解析は、ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍバージョン５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ＵＳＡ）およびＪＭＰソフトウェアバージョン１２．０１（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ． Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ ＵＳＡ）を用いて行った。
ＧＳＨ生産量の測定
細胞を９６ウェル黒色ウォールプレート（５×１０４細胞／ｍＬ）に播種し、付着のために一晩インキュベートした。２４時間、ビヒクル、ＤＭＳＯ、ＢＣＮＵ １００μＭ、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート２０μＭのいずれかで細胞を処理した。全グルタチオンをキットの指示（ＧＳＨ－Ｇｌｏ（商標）、Ｐｒｏｍｅｇａ）に従って測定し、結果を２５０００細胞に関して得た。
ＥＬＩＳＡによるＨＮＥタンパク質付加物およびＭＤＡ／タンパク質付加物の定量的決定
Ｏｘｉｃｌｅｃｔ ＨＮＥ Ａｄｄｕｃｔ Ｅｌｉｓａキット（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）およびＯｘｉＳｅｌｅｃｔ ＭＤＡ Ａｄｄｕｃｔ ＥＬＩＳＡキット（Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌａｂｓ）を用いて、ＨＮＥ付加物およびＭＤＡ付加物の形成をそれぞれ定量した。簡潔に、２４時間のＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートでの処理後、還元ＳＤＳサンプル緩衝液中での超音波処理によって細胞を溶解した。ホモジネートを、１０μｇタンパク質／ｍＬに希釈し、３７℃で少なくとも２時間インキュベートすることにより９６ウェルタンパク質結合プレートに吸着させた。ウェルを、ＰＢＳで２回洗浄し、オービタルシェーカーで室温でさらに２時間インキュベートした。ＰＢＳで３回洗浄した後、１００μＬの抗ＨＮＥ抗体または抗ＭＤＡ抗体を、ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。続いて、ヤギ抗ウサギ二次抗体－ＨＲＰコンジュゲート（アッセイ希釈液で１／１０００希釈）を加え、インキュベートを１時間続けた。ウェルをＰＢＳで５回洗浄し、ＨＲＰ－基質を添加した。酸性溶液で反応を停止させ、吸光度をマイクロプレートリーダーで４５０ｎｍで読み取った。ＨＮＥ付加物およびＭＤＡ付加物の濃度は、製造者によって供給されたＨＮＥ－ＢＳＡおよびＭＤＡ－ＢＳＡ標準から調製された標準曲線との比較によって決定された。
結果
得られた結果を図１～１０に示す。
図１は、Ｈ２Ｏ２活性とＩＣ５０との間に相関が観察されることを示している（上述のトータルＲＯＳ／スーパーオキシド検出キットによるモニタリング）。
さらに、図２は、カットオフ（２００００相対蛍光強度）で２つの部分に細胞を分離することによって、低Ｈ２Ｏ２からの高Ｈ２Ｏ２のＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート感受性の差が明らか（Ｐ値＜０．０５）であることを示す。
図３では、Ｈ２Ｏ２活性とＩＣ５０との間の相関関係が組織起源別に示されている。
さらに、以下の図４～６および表４は、癌細胞が２５０００細胞に対して５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨの濃度を有するという意味における、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートへの感受性の誘導を示す。
Figure 0007062592000017
Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートへの感受性の誘導は、ピオシアニン４０μＭでの前処理を用いて実証された。ピオシアニンへの細胞曝露は、細胞生存率に影響を及ぼすことなく、Ｈ２Ｏ２濃度の２倍の増大を引き起こす。
図７は、癌細胞がこれらの化合物に対して独立して耐性を有する場合であっても、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートおよび癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物が奏する相乗効果を示す。
さらに、相乗効果はまた、以下の表５に示すように、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートおよびＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートＴＨＰ－１耐性細胞でＨ２Ｏ２を誘導することが知られている化学療法剤による組み合わせ治療と共に示される。
Figure 0007062592000018
図８は、（前に示したものとは反対に）癌細胞Ｃｏｌｏ３５７が２５０００細胞に対して５ｎｍｏｌより高いＧＳＨの濃度を有するという意味における、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートおよびＨ２Ｏ２誘導剤、シスプラチン（ＣＰＰＤ）またはドキソルビシン（Ｄｏｘｏ）を用いた組み合わせ治療に関する。
図８（Ａ）では、２０μｍｏｌ．Ｌ－１のＣＰＰＤおよび２５μｍｏｌ．Ｌ－１のＤｏｘｏを用いた治療が、Ｃｏｌｏ３５７細胞株（それぞれ２００％および１００００％）におけるＨ２Ｏ２濃度を有意に増加させるが、図８（Ｂ）に示すように、生存率への影響は認められなかった。
図９および図１０は、ＧＳＨ、ＭＤＡ付加物およびＨＮＥ付加物に関する閾値がどのように決定されたかを示す。
図９では、２５０００細胞当たりのｎｍｏｌでの総ＧＳＨ濃度が、感受性および耐性細胞で観察されている。有意差（＊＊＊、Ｐ値＜０．００１）が観察された。低ＧＳＨ細胞からの高ＧＳＨ細胞を区別するために２５０００細胞当たり０．５ｎｍｏｌの閾値を用いると、１００％の感受性細胞が低ＧＳＨであり、１００％の耐性細胞が高ＧＳＨである。
図１０は、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート感受性細胞（ＨＬ－６０、ＮＴ２／Ｄ１）（Ａ）および２４時間の間５または１０μｍｏｌ．Ｌ－１のＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエートで処理したＳ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート耐性細胞（ＭＳＣ）（Ｂ）におけるＭＤＡ付加物およびＨＮＥ付加物の定量を示す。ＭＤＡ付加物の場合、感受性Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート細胞における閾値は、全タンパク質１μｇ当たり１００ｎｇ超であり、耐性細胞における閾値は、この閾値未満である。ＨＮＥ付加体では、総タンパク質１μｇ当たり１μｇの閾値で同じ観察を行うことができる。
（付記）
（付記１）
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌の治療に使用される当該対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせであって、
Figure 0007062592000019
 式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
前記対象の癌細胞は、
－対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生せず、
－２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する、
組み合わせ。
（付記２）
対象の癌の治療に使用される経時的に広がる組み合わせ調製物として、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および前記対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む製品であって、
Figure 0007062592000020
 式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
前記対象の癌細胞は、
－対照値と比較してＨ２Ｏ２を過剰産生せず、
－２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する、
製品。
（付記３）
前記対象は、前記対象の癌細胞における前記Ｈ２Ｏ２濃度および前記ＧＳＨ濃度を測定することによって特定される、付記１に記載の使用のための組み合わせまたは付記２に記載の使用のための製品。
（付記４）
前記Ｈ２Ｏ２濃度は、蛍光強度のレベルを定量することによって決定される、付記３に記載の使用のための組み合わせまたは付記３に記載の使用のための製品。
（付記５）
前記対象の癌細胞はまた、 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後に、全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／または全タンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度を有する、付記１および３～４のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせまたは付記２～４のいずれか１つに記載の使用のための製品。
（付記６）
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む医薬組成物であって、
Figure 0007062592000021
 式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成する、
医薬組成物。
（付記７）
癌を患っており、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が最も高い当該対象を選択する方法であって、
Figure 0007062592000022
 式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
前記方法は、
ａ．前記対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度を測定すること、
ｂ．対照値と工程ａで得られた濃度とを比較すること、および、
ｃ．前記対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度を測定すること、を含み、
－前記対照値以下の前記対象の前記癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度、および
－２５０００細胞に対して５ｎｍｏｌ未満の前記対象の前記癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度は、
前記対象が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および前記対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す、
方法。
（付記８）
前記方法は、
ａ．前記対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度を測定すること、
ｂ．対照値と工程ａで得られた濃度とを比較すること、
ｃ．前記対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度を測定すること、ならびに
ｄ．前記対象の癌細胞サンプル中の式（Ｉ）の化合物でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療の後にＭＤＡ付加物および／またはＨＮＥ付加物濃度を測定すること、を含み、
－前記対照値以下の前記対象の前記癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度、
－２５０００細胞に対して５ｎｍｏｌ未満の前記対象の前記癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度、ならびに
－全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／またはタンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度は、
前記対象が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および前記対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す、付記７に記載の方法。
（付記９）
２００００相対蛍光強度以下のＨ２Ｏ２濃度は、前記対象が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および前記対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大し得る化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す、付記７または８に記載の方法。
（付記１０）
前記ＧＳＨ濃度が、発光によって決定される、付記３～５のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、付記３～５のいずれか１つに記載の使用のための製品、または付記７～９のいずれか１つに記載の方法。
（付記１１）
前記ＭＤＡ付加物濃度および／またはＨＮＥ ＭＤＡ付加物濃度は、免疫モニタリングによって決定される、付記５に記載の使用のための組み合わせ、付記５に記載の使用のための製品、または付記８または９に記載の方法。
（付記１２）
前記癌は、白血病、リンパ腫、血液癌、乳癌（特にＴＮＢＣ）、肺癌（特にＥＧＦＲ変異）、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、骨肉腫、脳腫瘍、膀胱癌および胃癌から選択される、付記１、３、４、５、１０もしくは１１に記載の使用のための組み合わせ、付記２～５および１０～１１のいずれか１つに記載の使用のための製品、付記６に記載の医薬組成物、または付記７～１１のいずれか１つに記載の方法。
（付記１３）
前記式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フェニル、ベンジルの中から選択され、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つがメチルであり、またはＸ１およびＸ２は、それらに結合する窒素原子と共にピペリジンもしくはモルホリンを形成する、付記１、３、４、５、１０、１１もしくは１２に記載の使用のための組み合わせ、付記２～５および１０～１２のいずれか１つに記載の使用のための製品、付記６もしくは１２に記載の医薬組成物、または付記７～１２のいずれか１つに記載の方法。
（付記１４）
前記式（Ｉ）の化合物は、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート（ｙｎｅｔｈｉｏａｔｅ）またはその薬学的に許容される塩である、付記１、３、４、５、および１０～１３のいずれか１つに記載の使用のための組み合わせ、付記２～５および１０～１３のいずれか１つに記載の使用のための製品、付記６、１２もしくは１３に記載の医薬組成物、または付記７～１３のいずれか１つに記載の方法。
（付記１５）
前記薬学的に許容される塩は、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレートである、付記１４に記載の使用のための組み合わせ、付記１４に記載の使用のための製品、付記１４に記載の医薬組成物、または付記１に記載の方法。

Claims (13)

  1. 対象の癌の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および当該対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大する化合物を含む組み合わせの使用であって、
    Figure 0007062592000023
     式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
    前記対象の癌細胞は、
    －前記癌細胞と同じ組織に由来する正常細胞におけるＨ ２ Ｏ ２ 濃度以下であるＨ２Ｏ２ 濃度を有し、
    －２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満のＧＳＨ濃度を有する、
    使用。
  2. 前記対象は、前記対象の癌細胞における前記Ｈ２Ｏ２濃度および前記ＧＳＨ濃度を測定することによって特定される、請求項１に記載の使用。
  3. 前記Ｈ２Ｏ２濃度は、蛍光強度のレベルを定量することによって決定される、請求項２に記載の使用。
  4. 前記対象の癌細胞はまた、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療後に、全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／または全タンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載の使用。
  5. 癌を患っており、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大する化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高い当該対象の選択を補助する方法であって、
    Figure 0007062592000024
     式中、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１～Ｃ７アルキル基、フェニル、ベンジルの中から選択され、またはＸ１およびＸ２は、それらが結合する窒素原子と共に、ヘテロ環、特に、ピペリジンまたはモルホリンを形成し、
    前記方法は、
    ａ．前記対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度を測定すること、
    ｂ．前記癌細胞と同じ組織に由来する正常細胞におけるＨ ２ Ｏ ２ 濃度と工程ａで得られた濃度とを比較すること、および、
    ｃ．前記対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度を測定すること、を含み、
    －前記癌細胞と同じ組織に由来する正常細胞におけるＨ ２ Ｏ ２ 濃度以下の前記対象の前記癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度、および
    －２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満の前記対象の前記癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度は、
    前記対象が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および前記対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大する化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す、
    方法。
  6. 前記方法は、
    ａ．前記対象の癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度を測定すること、
    ｂ．前記癌細胞と同じ組織に由来する正常細胞におけるＨ ２ Ｏ ２ 濃度と工程ａで得られた濃度とを比較すること、
    ｃ．前記対象の癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度を測定すること、ならびに
    ｄ．前記対象の癌細胞サンプル中の式（Ｉ）の化合物でのｉｎ ｖｉｔｒｏ治療の後にＭＤＡ付加物および／またはＨＮＥ付加物濃度を測定すること、を含み、
    －前記癌細胞と同じ組織に由来する正常細胞におけるＨ ２ Ｏ ２ 濃度以下の前記対象の前記癌細胞サンプルのＨ２Ｏ２濃度、
    －２５０００細胞に対して０．５ｎｍｏｌ未満の前記対象の前記癌細胞サンプルのＧＳＨ濃度、ならびに
    －全タンパク質１μｇ当たり７５ｎｇを超えるＭＤＡ付加物濃度および／またはタンパク質１μｇ当たり１μｇを超えるＨＮＥ付加物濃度は、
    前記対象が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および前記対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大する化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す、請求項５に記載の方法。
  7. ２００００相対蛍光強度以下のＨ２Ｏ２濃度は、前記対象が、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および前記対象の癌細胞のＨ２Ｏ２濃度を増大する化合物を含む組み合わせでの治療から利益を得られる可能性が高いことを示す、請求項５または６に記載の方法。
  8. 前記ＧＳＨ濃度が、発光によって決定される、請求項２～４のいずれか１項に記載の使用、または請求項５～７のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記ＭＤＡ付加物濃度および／またはＨＮＥ ＭＤＡ付加物濃度は、免疫モニタリングによって決定される、請求項４に記載の使用、または請求項６もしくは７に記載の方法。
  10. 前記癌は、白血病、リンパ腫、血液癌、乳癌（特にＴＮＢＣ）、肺癌（特にＥＧＦＲ変異）、メラノーマ、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌、骨肉腫、脳腫瘍、膀胱癌および胃癌から選択される、請求項１～４、８もしくは９に記載の使用、または請求項５～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記式（Ｉ）の化合物において、Ｘ１およびＸ２は、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フェニル、ベンジルの中から選択され、Ｘ１またはＸ２の少なくとも１つがメチルであり、またはＸ１およびＸ２は、それらに結合する窒素原子と共にピペリジンもしくはモルホリンを形成する、請求項１～４、８、９もしくは１０に記載の使用、または請求項５～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記式（Ｉ）の化合物は、Ｓ－メチル４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペント－２－インチオエート（ｙｎｅｔｈｉｏａｔｅ）またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～４、および８～１１のいずれか１項に記載の使用、または請求項５～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 前記薬学的に許容される塩は、４－（ジメチルアミノ）－４－メチル－２－ペンチンチオ酸Ｓ－メチルエステルフマレートである、請求項１２に記載の使用、または請求項１２に記載の方法。
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