JP7054524B2 - 神経新生を活性化するための組成物 - Google Patents
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Description
X1は、
X2は、-(結合手)又は-NH-であり、
R1は、
R2は、水素、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、C1-4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル基である。]
本開示は、一態様において、一般式(I)で表される化合物が、タウタンパク質のリン酸化を抑制する機能を有するという知見に基づく。
本開示は、一態様において、一般式(I)で表される化合物が、神経幹細胞における増殖を促進するという知見に基づく。
本開示は、一態様において、一般式(I)で表される化合物が、サイクリンD1の発現量を増加させ、さらには細胞周期をG1から次の細胞周期であるS期、G2/M期へ促進するという知見に基づく。
本開示は、一態様において、一般式(I)で表される化合物によれば、ダウン症等の神経新生が低下することにより引き起こされる中枢神経疾患の予防、改善、進行抑制及び/又は治療が可能になるという知見に基づく。
本開示は、一態様において、一般式(I)で表される化合物によれば、顔面神経麻痺等の末梢神経疾患の予防、改善、進行抑制及び/又は治療が可能になるという知見に基づく。
本開示は、一態様において、一般式(I)で表される化合物によれば、脊髄損傷等の中枢/末梢神経の機能障害の改善、進行抑制及び/又は治療が可能になるという知見に基づく。
本開示は、一態様において、タンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、神経新生を活性化するための組成物に関する。
本開示は、その他の態様において、タンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、中枢及び/若しくは末梢神経系の疾患の予防、改善、進行抑制及び/若しくは治療、又は中枢及び/若しくは末梢神経系の機能障害の改善、進行抑制及び/若しくは治療のための組成物及び医薬組成物に関する。
〔A1〕 タンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、神経新生を活性化するための組成物。
〔A2〕 タンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、中枢及び/若しくは末梢神経系の疾患の予防、改善、進行抑制及び/若しくは治療、又は中枢及び/若しくは末梢神経系の機能障害の改善、進行抑制及び/若しくは治療のための組成物。
〔A3〕 前記化合物は、神経新生を活性化する、〔A2〕記載の組成物。
〔A4〕 前記タンパク質リン酸化酵素は、CLK、DYRK及びサイクリンD1のリン酸化酵素からなる群から選択される、〔A1〕から〔A3〕のいずれかに記載の組成物。
〔A5〕 前記化合物は、DYRKファミリーに属するタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性の阻害能を有する化合物、CLKファミリーの属するタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性の阻害能を有する化合物、サイクリンD1をリン酸化するリン酸化酵素のリン酸化活性の阻害能を有する化合物、タウタンパク質の異常リン酸化の抑制能を有する化合物、及びこれらの双方を有する化合物からなる群から選択される、〔A1〕から〔A4〕のいずれかに記載の組成物。
〔A6〕 前記疾患は、脳梗塞、脊髄梗塞、脳出血、脊髄出血、顔面神経マヒ、四肢神経マヒ、神経変性疾患、アルツハイマー病、ダウン症、うつ病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される、〔A2〕から〔A5〕のいずれかに記載の組成物。
〔A7〕 医薬組成物である、〔A1〕から〔A6〕のいずれかに記載の組成物。
〔A8〕 中枢及び/若しくは末梢神経系の疾患の予防、改善、進行抑制及び/若しくは治療、又は中枢及び/若しくは末梢神経系の機能障害の改善、進行抑制及び/若しくは治療のための、〔A7〕に記載の医薬組成物。
一般式(I)で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、DYRK1Aのリン酸化活性の阻害活性を有する。一般式(I)で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、さらに、タウタンパク質の異常リン酸化を抑制する。一般式(I)で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、さらに、神経幹細胞におけるサイクリンD1の発現量の増加又はサイクリンD1の安定化を行う。
よって、本開示は、一態様において、有効成分として、一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を含有する、DYRK阻害剤、タウタンパク質の異常リン酸化抑制剤、又は神経幹細胞におけるサイクリンD1安定化剤に関する。
X2は、-(結合手)又は-NH-である。
R1は、
R2は、水素、ハロゲン原子、カルボキシル基、アミノ基、水酸基、C1-4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル基である。
なお、本開示において波線を付した結合手は、式(I)との結合部分を示す。
〔B1〕 一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有するDYRK阻害剤。
〔B2〕 一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有するタウタンパク質の異常リン酸化抑制剤。
〔B3〕 一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、神経幹細胞におけるサイクリンD1安定化剤。
〔B4〕 一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、神経新生を活性化するための組成物。
〔B5〕 一般式(I)において、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8及びR9は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン原子、C1-4アルキル基、又はハロゲン原子で置換されたC1-4アルキル基である、〔B1〕から〔B4〕のいずれかに記載の組成物。
〔B6〕 一般式(I)で表される化合物が、
〔B6〕 一般式(I)で表される化合物が、
〔B7〕一般式(I)で表される化合物が、
〔B8〕 一般式(I)で表される化合物が、
〔B9〕 医薬組成物である、〔B1〕から〔B8〕のいずれかに記載の組成物。
〔B10〕 中枢及び/若しくは末梢神経系の疾患の予防、改善、進行抑制及び/若しくは治療、又は中枢及び/若しくは末梢神経系の機能障害の改善、進行抑制及び/若しくは治療のための、〔B9〕記載の医薬組成物。
〔B11〕 中枢及び/若しくは末梢神経系の疾患の予防、改善、進行抑制及び/若しくは治療、又は中枢及び/若しくは末梢神経系の機能障害の改善、進行抑制及び/若しくは治療の方法であって、〔B1〕から〔B8〕のいずれかに記載の組成物又は〔B9〕若しくは〔B10〕に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
〔B12〕 前記対象が、ヒト、又はヒト以外の動物である、〔B11〕に記載の方法。
〔B13〕 中枢及び/若しくは末梢神経系の疾患の予防、改善、進行抑制及び/若しくは治療、又は中枢及び/若しくは末梢神経系の機能障害の改善、進行抑制及び/若しくは治療のための一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用。
〔B14〕 中枢及び/若しくは末梢神経系の疾患の予防、改善、進行抑制及び/若しくは治療、又は中枢及び/若しくは末梢神経系の機能障害の改善、進行抑制及び/若しくは治療のための医薬組成物を製造するための一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用。
〔B15〕 神経新生の誘導方法であって、〔B1〕から〔B8〕のいずれかに記載の組成物又は〔B9〕若しくは〔B10〕に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、方法。
〔B16〕 前記対象が、細胞、組織、器官、個体、ヒト、又はヒト以外の動物である、〔B15〕に記載の方法。
〔B17〕 神経新生を活性化するための一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用。
〔B18〕 神経新生を活性化するための医薬組成物を製造するための一般式(I)で表される化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用。
タンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩は、一又は複数の実施形態において、神経細胞増殖の活性化という効果を奏する。よって、本開示は、一態様において、神経細胞増殖を活性化するための組成物であって、有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を含有する組成物に関する。なお、本態様の組成物は、医薬組成物であってもよい。
〔C1〕 神経細胞増殖を活性化するための組成物であって、有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を含有する、組成物。
〔C2〕 神経(幹)細胞の増殖を活性化するための組成物であって、有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を含有する組成物。
〔C3〕 前記化合物が、一般式(I)で表される化合物である、〔C1〕又は〔C2〕に記載の組成物。
〔C4〕 医薬組成物である、〔C1〕から〔C3〕のいずれかに記載の組成物。
〔C5〕 有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を含有する組成物を含む培地で神経(幹)細胞を培養することを含む、神経細胞増殖を活性化する方法。
〔C6〕 有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を含有する組成物を含む培地で神経(幹)細胞を培養することを含む、神経(幹)細胞の調製方法。
〔C7〕 神経細胞増殖の活性化における、有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を含有する組成物の使用。
〔C8〕 神経(幹)細胞の調製における、有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩を含有する組成物の使用。
〔C9〕 神経細胞増殖を活性化する組成物の製造における、有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用。
〔C10〕 神経(幹)細胞の調製のための組成物の製造における、有効成分としてタンパク質リン酸化酵素のリン酸化活性に対する阻害能を有する化合物若しくはそのプロドラッグ又はその製薬上許容される塩の使用。
TLC Rf = 0.20 (ジクロロメタン/メタノール = 20/1); Mp 255℃ (decomp); 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.51-7.56 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 0.8, 6.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 112.1, 123.4, 123.9, 125.5,129.3, 129.4, 130.0, 131.1, 131.5, 134.0, 136.2, 137.5, 142.0, 143.4, 150.0, 151.9; IR (cm-1) 746, 772, 802, 887, 918, 937, 1061, 1101, 1238, 1290, 1337, 1395, 1510, 1574, 1738, 2849, 2901, 2928, 3030, 3094.
TLC Rf = 0.20 (ジクロロメタン/メタノール = 20/1); Mp 250℃ (decomp.);1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.57 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.79-7.88 (m, 3H), 7.94 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 9.35 (d, J = 0.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 112.2, 121.3, 123.8, 125.5, 129.3, 129.5,131.0, 131.5, 133.7, 134.1, 136.2, 136.9, 141.8, 142.0, 144.0, 154.5; IR (cm-1) 650, 712, 754, 768, 779, 812, 835, 895, 943, 986, 1034, 1161, 1292, 1342, 1379, 1489, 1585, 1614, 2770, 2851, 2901, 3030, 3117.
TLC Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH = 20/1);1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.88 (dd, J = 2.4,0.8 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.19-8.16 (m, 2H), 8.11 (dd, J = 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H) (The signal for NH of indazole was not observed); 13C NMR (CD3OD, 400 MHz) δ149.4, 149.1, 142.2, 140.0, 137.5, 136.4, 132.4, 128.3, 126.3, 125.9, 121.3, 112.9.
TLC Rf = 0.20 (CH2Cl2/MeOH = 20/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.46 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ152.3, 143.5, 140.1, 135.7, 134.9, 133.7, 131.0, 130.3, 129.7, 128.8, 128.3, 127.6, 125.2, 124.0, 122.6, 110.1.
TLC Rf = 0.30 (ジクロロメタン/メタノール = 20/1); Mp 180℃ (decomp.); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.08 (br s, 1H), 7.13-7.22 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.66 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 8.95 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ117.5, 120.8, 123.1, 123.3, 123.8, 125.6, 129.6, 130.6, 137.7, 139.6, 141.2, 142.0, 149.3, 150.7; IR (cm-1) 652, 710, 762, 783, 814, 966, 1018, 1063, 1240, 1294, 1317, 1395, 1470, 1485, 1537, 1570, 3005, 3044, 3109, 3175.
TLC Rf = 0.20 (酢酸エチルのみ), Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH = 20/1);1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 2H), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd,J = 4.4, 2.0 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 400 MHz) δ151.6, 150.8 (2C), 148.7, 147.8, 136.8, 136.6, 130.9,128.7, 128.6, 126.6, 122.2 (3C).
TLC Rf = 0.35 (ジクロロメタン/メタノール = 20/1); Mp 113℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.43 (m, 3H), 7.52 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 7.2, 8.8Hz, 1H), 8.17-8.22 (m, 2H), 8.75-8.78 (AA’BB’, 2H), 8.98 (dd, J = 1.6, 4.0 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 121.6, 124.9 (2C), 125.9, 127.3, 128.9, 130.3, 133.4, 137.5, 147.2, 148.5, 150.0 (2C), 150.7; IR (cm-1) 650, 696, 743, 750, 797, 839, 962, 989, 1111, 1229, 1304, 1391, 1418, 1495, 1543, 1570, 1589, 3026.
TLC Rf = 0.50 (ジクロロメタン/メタノール = 10/1); Mp 96℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (dd, J = 0.8, 2.0 Hz, 1H), 7.52-7.54 (AA'BB', 2H), 7.54-7.62 (m, 2H), 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 0.4, 1.6 Hz, 1H), 8.64-8.66 (AA’BB’, 2H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 106.8, 112.0, 119.9, 121.9 (2C), 123.6, 128.2, 133.3, 146.1, 148.8, 150.2 (2C), 155.4; IR(cm-1) 746, 775, 806, 874, 1018, 1109, 1219, 1265, 1414, 1460, 1537, 1595, 1728, 2853, 2924,3036, 3094.
化合物4及び10のDYRK1A阻害活性を試験管内リン酸化酵素アッセイ(in vitroキナーゼ解析)により確認した。
DYRKペプチドを基質とし、DYRK1Aタンパク質存在下、ATP10μMの条件下で化合物4及び10のDYRK1Aに対する阻害活性を検討した。その結果を図1に示す。
また、化合物6についても同様の実験を行ったところ、化合物4及び10と比較するとDYRK1A阻害活性のレベルは低いもののDYRK1A阻害活性を有することが確認できた。
細胞内において、0.3μM、1μM、3μM又は10μMの化合物4又は10存在下で標的リン酸化酵素の基質であるタウタンパク質を過剰発現させ、タウタンパク質のリン酸化を指標として化合物4及び10の阻害活性を確認した。その結果を図2に示す。
図2に示す通り、化合物4及び10は、強力なタウタンパク質リン酸化抑制効果を示した。また、化合物6についても同様の評価を行ったところ、化合物4及び10と同様の傾向を示すことが確認できた。
マウス神経幹細胞を化合物4又は10で処理し、増殖の指標となるヌクレオシド類縁体である5-ブロモ-2’-デオキシウリジン(5-bromo-2'-deoxyuridine;BrdU)の取り込みを指標として、神経幹細胞における増殖活性を確認した。
具体的には、単離した神経幹細胞を、1.25μM、2.5μM、又は5μMの化合物4又は10とBrdU存在下で培養し、増殖細胞を標識した。細胞を固定後、抗BrdU抗体による検出を行い、Arrayscan (Thermo Scientific)によりBrdUを取り込んだ増殖細胞の割合を定量的に解析した。その結果を図3に示す。図3において「コントロール」は、化合物を添加しない場合の結果を示し、「溶媒」は、ジメチルスルホキシド (dimethyl sulfoxide, DMSO)を示す。
また、化合物6についても同様の評価を行ったところ、2.5μM及び5μMの場合において化合物4及び10と同様に、培養神経幹細胞の増殖を促進することが確認できた。
マウス神経幹細胞を化合物4、6又は10で処理し、細胞増殖を正に制御するタンパク質であるサイクリンD1の発現量をウエスタンブロッティングにより確認した。その結果を図4A及びに示す。図4A及びBにおいて「コントロール」は、化合物を添加しない場合の結果を示し、「溶媒」は、ジメチルスルホキシド(dimethyl sulfoxide, DMSO)を示す。
図4A及びBに示すように、化合物4、6及び10は、サイクリンD1の発現量がいずれも有意に高いことが確認できた。したがって、化合物4、6及び10は培養神経幹細胞の増殖を活性化するといえる。
化合物4を齧歯類に10日間投与した後、BrdUを投与して増殖細胞数を定量的に評価した。その結果を図5に示す。図5において「溶媒」は化合物を添加しない場合の結果を示す。
図5B~Cに示すように、化合物の投与群は、溶媒投与群と比較して、増殖細胞数及び幼若神経細胞数が優位に高いことが確認された。よって、化合物4は、動物個体(げっ歯類)において海馬歯状回に存在する神経幹細胞に作用し、神経新生を有意に促進しているといえる。
野生型及びダウン症モデルマウス(Ts1Cje、以下同じ)から神経幹細胞を調製し、化合物4のダウン症モデルマウス由来神経幹細胞の増殖に対する効果を確認した。その結果を図6に示す。図6において「溶媒」は化合物を添加しない場合の結果を示す。
まず、8週齢の野生型及びダウン症モデルマウスに溶媒又は化合物4を10日間投与し、海馬歯状回における神経新生に対する効果を確認した。その結果を図7Aに示す。
また、化合物4をダウン症モデルマウスを宿す妊娠マウスに胎生10日目から15日目にかけて経口投与し、胎生15日目の大脳の皮質の厚みを測定した。その結果を図7Bに示す。図7A及びBにおいて「溶媒」は化合物を添加しない場合の結果を示す。
ダウン症モデルマウスを宿す妊娠マウスに、胎生10日目から出生前まで化合物4(10mg/kg)又は溶媒を一日一回経口投与した。出生後、8週齢になった時点で、3種類のテスト(A.Y迷路による自発的交替行動テスト、B.バーンズ迷路による空間学習テスト、及びC.恐怖学習テスト)を順次行った。その結果を図8A~Cに示す。図8A~Cにおいて「溶媒」は化合物を添加しない場合の結果を示す。
図8は上記3種類のテストの結果の一例を示すグラフであって、図8AはY迷路による自発的交替行動テストの結果の一例であり、図8Bはバーンズ迷路による空間学習テストの結果の一例であり、図8Cは恐怖学習テストの結果の一例である。図8A~Cにおいて、白のグラフが溶媒を投与した野生型マウスであり、黒のグラフが溶媒を投与したダウン症モデルマウスであり、グレーのグラフが化合物4を投与したダウン症モデルマウスである。図8A~Cに示すように、溶媒を投与したダウン症モデルマウス(黒)は、野生型マウス(白)に比べて認知機能が低下しているが、ダウン症モデルマウスが胎内にいる状態で化合物4を妊娠マウスに投与(胎生投与)することによって、出生したダウン症モデルマウス(グレー)の認知機能が改善していることが確認された。
齧歯類(ICRマウス、6-8週齢)の顔面神経本幹(3mm)を剖出、幅1mmのMosquito鉗子で30秒圧迫し、顔面神経麻痺モデルマウスを作出した。手術1時間前(day0)より毎日、化合物4(10mg/kg)を投与し、麻痺スコアを瞬目(開眼付加~治癒)、鼻(伸展~治癒)、口髭(動きなし~治癒)の各項目において4段階で評価した。その結果を図9に示す。図9Aにおいて「溶媒」は化合物を添加しない場合の結果を示す。
受精後5日目のゼブラフィッシュの脊髄を眼科用メスで損傷し、化合物4を含む飼育水内で受精後8日目まで飼育した。受精後6日目から8日目まで行動解析により移動距離を測定した結果を図10に示す。
HEK293細胞を、化合物4又は10で経時的に処理し、サイクリンD1の発現量をウエスタンブロッティングにより確認した。その結果を図11Aに示す。図11Aに示すように、処理時間依存的にサイクリンD1タンパク質量の増大(安定化)が認められた。
次に、ヒト皮膚由来繊維芽細胞を溶媒又は化合物4で48時間処理し、細胞周期をフローサイトメトリーにより解析した。その結果を図11Bに示す。図11Bに示すように、化合物4により細胞周期G1の細胞割合の減少と、細胞周期G2/Mの細胞割合の増加が認められた。これは、化合物4によりサイクリンD1が安定化された結果、細胞周期がG1から次の細胞周期S期,G2/M期へ促進されたと考えられる。
上記のようにサイクリンD1の発現量の増加(サイクリンD1の安定化)及び細胞周期の促進についてのメカニズムの詳細は明らかではないが以下のように推測される。サイクリンD1は、細胞周期G1に発現し、細胞周期開始の鍵分子である。通常の細胞内では、サイクリンD1の発現量は、DYRK1Aによるリン酸化とその後のプロテアソームによる分解とによって低く制御されている。一方、化合物4又は10によってサイクリンD1のリン酸化が阻害されることによってサイクリンD1の分解が抑制されてサイクリンD1の発現量が増加(サイクリンD1が安定化)し、その結果、細胞周期が促進されたと考えられる。
Claims (10)
- 前記タンパク質リン酸化酵素は、DYRK及びサイクリンD1のリン酸化酵素の少なくとも一方である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- 医薬組成物である、請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 中枢及び/若しくは末梢神経系の疾患の予防、改善、進行抑制及び/若しくは治療、又は中枢及び/若しくは末梢神経系の機能障害の改善、進行抑制及び/若しくは治療のための、請求項5記載の組成物。
- 前記疾患又は機能障害は、脳梗塞、脊髄梗塞、脳出血、脊髄出血、顔面神経マヒ、四肢神経マヒ、神経変性疾患、アルツハイマー病、ダウン症、うつ病、パーキンソン病及びハンチントン病からなる群から選択される、請求項6記載の組成物。
- 神経細胞又は神経幹細胞を調製するための請求項1から4のいずれかに記載の組成物。
- 神経細胞増殖を活性化する方法であって、請求項1から4及び8のいずれかに記載の組成物を含有する培地で神経細胞を培養することを含む、方法。
- 神経細胞又は神経幹細胞を調製する方法であって、請求項1から4及び8のいずれかに記載の組成物を含有する培地で神経細胞を培養することを含む、調製方法。
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