JP7046089B2 - ヒトｉｌ－１ｒ７に特異的に結合する抗体 - Google Patents

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Description

発明の分野
本発明は、ヒトＩＬ－１Ｒ７に特異的に結合するモノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。本発明は前記抗体の使用と、それらを含む医薬組成物にも関する。
背景
ＩＬ－１Ｒ７はＩＬ－１８シグナル伝達のための共受容体であり、ＩＬ－１８受容体β鎖としても知られている。ＩＬ－１８はＩＬ－１サイトカインスーパーファミリーのメンバーの１員として分類されており、天然及び獲得免疫応答の重要な調節因子として作用する(Garcia et al., 2003; Dinarello et al., 2013)。それは種々の早期炎症反応においてエフェクター及び調節の役割を果たし、慢性炎症の部位において、自己免疫疾患において、種々のがんにおいて、及び多数の感染性疾患の状況において発現すると知られている(Lebel-Binay et al., 2000; Diakowska et al., 2006; Kinjo et al., 2002; Fabbi et al., 2015)。
サイトカインのＩＬ－１８ファミリーは前駆体分子として合成され、細胞から放出される前又はその間に酵素カスパーゼ－１により開裂される。細胞から放出された後に、受容体の結合を介してＩＬ－１８のシグナル伝達が起こる。その主たる受容体の１つはＩＬ－１Ｒ５であり、ＩＬ－１８受容体α鎖としても知られている。より具体的には、ＩＬ－１Ｒ５とＩＬ－１Ｒ７からなる受容体複合体が、ＩＬ－１８のシグナルを伝達すると知られている(Debets et al., 2000)。
リガンドの結合により、炎症性のＩＬ－１８シグナリングカスケードが継続し、多数の標的遺伝子の活性化と転写をもたらし、それはマクロファージ、樹状細胞、肥満細胞、Ｂ及びＴ細胞、線維芽細胞並びに多くの他の細胞型など、多様な型の細胞の活性化に影響する。
サイトカインのＩＬ－１とＩＬ－１８ファミリーには多くの類似点があり、例えばそれらの受容体の構造と使用されるシグナル伝達経路である。例えばＩＬ－１Ｒ５は、ＩＬ－１Ｒ３がＩＬ－１ファミリーのシグナル経路において行うのと同じ機能を、ＩＬ－１８の経路において果たしている。
多くのＩＬ－１ファミリーのメンバーのシグナル伝達は、ヘテロダイマ－の原形質膜受容体を介して起こり、それらの多くは共通したシグナル伝達鎖（ＩＬ－１Ｒ３）を利用する(Riva et al., 2012)。ＩＬ－１Ｒ３の阻害は問題がある結果を引き起こし、なぜならば、ＩＬ－１Ｒ３は幾つかのインターロイキンのための受容体であり、よって様々な機能を果たすからである（炎症性のみならず抗炎症性シグナル伝達カスケード）。ＩＬ－１Ｒ３と同様に、ヒトＩＬ－１Ｒ７を阻害することによりシグナル伝達経路を効果的に阻害する抗体を見出すのは非常に困難である。文献中にそのような効果的な抗体が開示されていないという事実により、これが実証される。
ＩＬ－１８との直接的な結合を介して、ＩＬ－１８の効果を阻害すると述べられている多くの抗体がある（米国特許出願公開２０１４/０１１２９１５；米国特許出願公開２０１４/０００４１２８；米国特許出願公開２０１３/０１０１５９５）。それにも関わらず、ＩＬ－１８を直接に阻害する過去の実験は、相反する結果をもたらしている。よってＩＬ－１８シグナル伝達経路を阻害するための他の方法（例えばその受容体であるＩＬ－１Ｒ５を阻害することによる）が必要とされている。この目的のために幾つかの抗体が知られている（国際公開２００７/０９６３９６）。
しかしながら、ＩＬ－１Ｒ５はＩＬ－１８のみならず、抗炎症性サイトカインＩＬ－３７のための受容体としても作用し得る。ＩＬ－１８のＩＬ－１Ｒ５への結合は炎症性の作用をもたらすが、一方、ＩＬ－３７とＩＬ－１Ｒ５の結合は抗炎症性の作用をもたらす(Mologora et. al., 2016)。よってＩＬ－１Ｒ５受容体の阻害は、抗ＩＬ－１８モダリティーを用いた患者の治療において逆効果となる可能性があるが、それは、そのような患者にとって利益をもたらすであろう他の機構に干渉するかもしれないからである。よってＩＬ－１Ｒ７の阻害は、唯一の選択的な抗炎症性の介入のままである。
さらにＩＬ－１Ｒ５はＩＬ－１８受容体の機能性成分であるが、そのＩＬ－１８にとっての結合親和性は比較的に低く、加えて、ＩＬ－１８の高親和性の結合のためにＩＬ－１Ｒ７が必要とされる。現在まで、ＩＬ－１８を仲介したシグナル伝達を阻害する目的を有する、ＩＬ－１Ｒ５とＩＬ－１Ｒ７を阻害する既知の抗体は、それらの治療用抗体としての使用を許容するであろう効力を有して作用しない。
Ｔｈ１細胞におけるＩＬ－１Ｒ７の発現が実証され、Ｔｈ１に仲介される病理学におけるＩＬ－１Ｒ７の役割が解明された(Debets el al., 2000)。Debetsらは抗ＩＬ－１Ｒ７マウス抗体を開発し（抗ＩＬ－１Ｒ７モノクローナル抗体: TC30-28E3, 抗ＩＬ－１８モノクローナル抗体: C18.6）、それらはインビトロでＩＬ－１８応答を効果的に阻害し、ＩＬ－１８の作用におけるＩＬ－１Ｒ７の重要な役割を示している。しかしながら、Debetsと同僚によって開発された抗体はラット抗マウス抗体であり、インビトロにおいてのみ試験された。ヒトＩＬ－１Ｒ７に対する高い特異性を有する強力な抗体の開発は困難であると証明され、現在に至るまで達成されていなかった。
よってヒトＩＬ－１Ｒ７に対する有効な抗体についての需要がある。この需要は本発明の抗体により解決される。
本発明の第１の態様は、ヒトＩＬ－１Ｒ７に特異的に結合するモノクローナル抗体、又はその抗原結合性断片、又はＩＬ－１Ｒ７結合特異性を付与するのに十分な前記抗体の少なくとも一部分を含むポリペプチドを提供する。本発明は前記抗体を含む組成物と、ＩＬ－１８に仲介された疾患の治療方法にも関連する。
定義
本発明における用語「ウサギ」は、分類学上の目のウサギ目のメンバーの動物を意味し、それはその科（ノウサギとウサギ）及びナキウサギ科（ナキウサギ）、好ましくはアナウサギ属を含む。
用語「抗体」は、全抗体及び抗体断片を含むが、それが本発明に従った性質を示す限り、それらに限定されるものではなく、様々な型の抗体構造を包含する。
本発明における用語「ウサギモノクローナル抗体」は、ウサギを免疫化し、前記ウサギの抗体産生細胞から単離して作製されるモノクローナル抗体のみならず、本発明に従った特徴的な性質が維持されている限り、さらに修飾された抗体など、好ましくはヒト化抗体、キメラ抗体、その断片、又はさらに遺伝子が改変されて組み換えで産生された抗体などの抗体も意味するものである。好ましくはその抗体は、前記ウサギのＢ細胞又はウサギハイブリドーマ細胞に由来する。
本発明における用語「抗体産生細胞」は、抗体を産生するウサギＢ細胞、好ましくはＢ細胞又はウサギハイブリド－マ細胞を意味する。
「天然抗体（native antibody）」は通常は、２つの同一の軽（Ｌ）鎖と２つの同一の重（Ｈ）鎖から構成される、ヘテロテトラマーの糖タンパク質である。各軽鎖は１つの共有ジスルフィド結合により重鎖と結合しており、一方ジスルフィド結合の数は、異なった免疫グロブリンのアイソタイプの重鎖の間で変化する。各重鎖と軽鎖は、規則的間隔の鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は１端において可変ドメイン（ＶＨ）を有し、数多くの定常ドメインが続いている。各軽鎖は１端において可変ドメイン（ＶＬ）を有し、その他の端において定常ドメインを有している。軽鎖の定常ドメインは重鎖の最初の定常ドメインと揃えられて（aligned with）おり、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと揃えられて（aligned with）いる。特定のアミノ酸残基は、軽鎖と重鎖の可変ドメインの間の接合部分（interface）を形成すると信じられている。
ペプチド又はポリペプチド配列に関する「アミノ酸配列の同一性パーセント（％）」は、配列のアラインメントとギャップの導入を行った後に、もし必要ならば、最大パーセントの配列同一性を達成するために、如何なる保存的置換も配列同一性の一部分として考慮することなく、候補配列の中のアミノ酸残基が、特定のペプチド又はポリペプチド配列の中のアミノ酸残基と同一であるパーセンテージであると規定される。アミノ酸配列の同一性のパーセントを決定する目的のアラインメントは、例えば、公表されているコンピューターソフトウェアであるＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェア等を使用して、本技術分野の技能の範囲内である種々の方法により達成することができる。
「定常ドメイン（定常部分）」は抗体の抗原への結合に直接的には関与していないが、例えばエフェクター機能も示す。ヒトＩｇＧ１に対応する重鎖定常領域遺伝子断片はγ１鎖と呼ばれる。ヒトＩｇＧ３に対応する重鎖定常領域遺伝子断片はγ３鎖と呼ばれる。ヒト定常γ重鎖は、Kabat, E.A.ら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第５版, Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)により、及びBrueggemann, M.ら, J. Exp. Med. 166 (1987) 1351-1361; Love, T.W., ら, Methods Enzymol. 178 (1989) 515-527により詳細に述べられている。
ＩｇＧ１又はＩｇＧ３型の定常ドメインは、Ａｓｎ２９７においてグリコシル化されている。本発明における「Ａｓｎ２９７」は、Ｆｃ領域の中のおよそ位置２９７に位置しているアミノ酸であるアスパラギンを意味しており；抗体の小さな配列変化に基づいて、Ａｓｎ２９７は数アミノ酸（通常はせいぜい＋３アミノ酸である）上流又は下流に位置することも可能である。
本明細書中で使用される場合、用語「抗体エフェクター機能（複数可）」又は「エフェクター機能」は、ＩｇＧのＦｃエフェクタードメイン（複数可）（例えば免疫グロブリンのＦｃ領域）が寄与している機能をいう。そのような機能は、例えば、Ｆｃエフェクタードメイン（複数可）の、貪食若しくは溶解活性を有する免疫細胞上のＦｃ受容体への結合により、又はＦｃエフェクタードメインの補体系の成分のへの結合によりもたらされる。典型的なエフェクター機能は、ＡＤＣＣ、ＡＤＣＰ、及びＣＤＣである。
「抗体断片」は、無傷抗体が結合する抗原に結合する、無傷抗体の一部を含む、無傷抗体以外の分子をいう。抗体断片の例には、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’-ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２；ダイアボディー；直鎖抗体；一本鎖抗体分子（例えばｓｃＦｖ）；及び抗体断片から形成される多重特異的な抗体が含まれるが、それらに限定される訳ではない。
参照抗体と「同じエピトープに結合する抗体」とは、ある抗体であって、参照抗体のその抗原へ結合を競合アッセイにおいて５０％以上阻害する抗体、及び逆に、参照抗体が、その抗体のその抗原への結合を競合アッセイにおいて５０％以上阻害する抗体をいう。例示的な競合アッセイを本明細書中で提供する。
「抗体依存性細胞仲介性細胞傷害」と「ＡＤＣＣ」は細胞に仲介された反応をいい、その反応においてＦｃＲを発現する非特異的な細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、及びマクロファージ）が、標的細胞上の結合した抗体を認識し、引き続いてその標的細胞の溶解を引き起こす。ＡＤＣＣを仲介するための初代細胞、ＮＫ細胞はＦｃγＲＩＩＩのみを発現する一方、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ及びＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞上のＦｃＲ発現は、RavetchとKinet, Annu. Rev. Immunol 9 (1991) 457-492の464ページの表３に要約されている。用語「抗体依存性細胞貪食」と「ＡＤＣＰ」とは、抗体に被覆された細胞が、免疫グロブリンＦｃ領域に結合する貪食性免疫細胞（例えば、マクロファージ、好中球、及び樹状細胞）により、全体的又は部分的のいずれにせよ取り込まれる（internalized）プロセスをいう。
「Ｃ１ｑ」は、免疫グロブリンのＦｃ領域のための結合部位を含むポリペプチドをいう。Ｃ１ｑは２つのセリンプロテアーゼであるＣ１ｒとＣ１ｓと共に、複合体Ｃ１を形成し、それは補体依存性細胞障害（ＣＤＣ）経路の最初の成分である。ヒトのＣ１ｑは、例えばＱｕｉｄｅｌ、サンディエゴ、カリフォルニアから商業的に購入することができる。
抗体の「クラス」は、それの重鎖が持つ定常ドメイン又は定常領域の型をいう。抗体の主要なクラスは５つあり：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭ、これらの幾つかをさらにサブクラス（アイソタイプ）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２に分けてもよい。免疫グロブリンの異なったクラスに対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、α、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。
薬剤例えば医薬製剤の「有効量」は、望まれる治療又は予防の結果を達成するために、投与量において必要な期間有効である量をいう。
本明細書中の用語「Ｆｃ領域」は、少なくとも定常領域の一部を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を規定するために用いられる。その用語は天然配列のＦｃ領域と変異体Ｆｃ領域を含む。
本明細書中で特定されない限り、Ｆｃ領域又は定常領域のアミノ酸残基の番号付けは、Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)の中に述べられている通りの、ＥＵインデックスとも呼ばれる、ＥＵ番号付けシステムに従う。
「変異体Ｆｃ領域」はアミノ酸配列を含み、そのアミノ酸配列は、本明細書中で規定された少なくとも１つの「アミノ酸修飾」のために、「天然」又は「野生型」のＦｃ領域配列のそれとは異なっている。
本明細書中で使用される場合用語「Ｆｃ変異体」は、Ｆｃドメインの中に修飾を含んでいるポリペプチドをいう。その修飾は付加、欠失、又は置換であることができる。置換は天然に存在するアミノ酸及び天然に存在しないアミノ酸を含むことができる。変異体は非天然アミノ酸を含んでもよい。
用語「Ｆｃ領域含有ポリペプチド」は、抗体又はイムノアドヘシン（下記の定義を見よ）などの、Ｆｃ領域を含むポリペプチドをいう。
用語「Ｆｃ受容体」又は「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を述べるために使用される。ＩｇＧ抗体に結合するＦｃＲ（ガンマ受容体）には、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及びＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体（これらの受容体の対立遺伝子の変異体及びオルタナティブスプライシング型を含む）が含まれる。ＦｃγＲＩＩ受容体はＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）及びＦｃγＲＩＩＢ（「抑制性受容体」）を含み、それらは類似したアミノ酸配列を有するが、主としてその細胞質ドメインにおいて異なっている。活性化受容体であるＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインの中に、免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ＩＴＡＭ）を含む。抑制性受容体であるＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインの中に免疫受容体抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を含む（Daeron, M., Annu. Rev. Immunol. 15 (1997) 203-234の中の総説を見よ）。ＦｃＲは、Ravetch及びKinet, Annu. Rev. Immunol 9 (1991) 457-492; CapelらImmunomethods 4 (1994) 25-34;及びde Haasら J. Lab. Clin. Med. 126 (1995) 330-41に総説されている。将来に同定されるべきものを含めて他のＦｃＲは、本明細書中の用語「ＦｃＲ」に包含される。その用語は新生児の受容体であるＦｃＲｎも含み、それは母親のＩｇＧの胎児への運搬を担っている（Guyerら J. Immunol. 117 (1976) 587 及びKimら., J. Immunol. 24 (1994) 249）。
本明細書中で使用される「ＩｇＧ Ｆｃリガンド」は、任意の生物に由来する、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合してＦｃ/Ｆｃリガンド複合体を形成する分子、好ましくはポリペプチドを意味する。ＦｃリガンドにはＦｃγＲ、ＦｃＲｎ、Ｃ１ｑ、Ｃ３、マンナン結合レクチン、マンノース受容体、ブドウ球菌タンパク質Ａ、連鎖球菌タンパク質Ｇ、及びウイルスＦｃγＲが含まれるが、それらに限定される訳ではない。ＦｃリガンドはＦｃ受容体のホモログ（ＦｃＲＨ）も含むが、それはＦｃγＲと相同性を有するＦｃ受容体のファミリーである（Davisら Immunological Reviews 190 (2002) 123-136、全体として参照することにより組み込まれる）。ＦｃリガンドはＦｃと結合する未発見の分子を含んでもよい。特定のＩｇＧ ＦｃリガンドはＦｃＲｎとＦｃガンマ受容体である。本明細書中で使用される場合「Ｆｃリガンド」により、任意の生物に由来し、抗体のＦｃ領域と結合してＦｃ/Ｆｃリガンド複合体を形成する分子、好ましくはポリペプチドを意味する。
本明細書中で使用される場合「Ｆｃガンマ受容体」、「ＦｃγＲ」、又は「ＦｃガンマＲ」は、ＩｇＧ抗体のＦｃ領域に結合し、ＦｃγＲ遺伝子によりコードされるタンパク質のファミリーの任意のメンバーを意味するものである。ヒトにおいてこのファミリーは、アイソフォームであるＦｃγＲＩＡ、ＦｃγＲＩＢ、及びＦｃγＲＩＣを含むＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）；アイソフォームであるＦｃγＲＩＩＡ（アロタイプＨ１３１とＲ１３１を含む）、ＦｃγＲＩＩＢ（ＦｃγＲＩＩＢ－１とＦｃγＲＩＩＢ－２を含む）、及びＦｃγＲＩＩｃを含むＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）；並びにアイソフォームであるＦｃγＲＩＩＩＡ（アロタイプＶ１５８とＦ１５８を含む）、及びＦｃγＲＩＩＩｂ（アロタイプＦｃγＲＩＩＢ－ＮＡ１とＦｃγＲＩＩＢ－ＮＡ２を含む）を含むＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）（Jefferisら Immunol Lett 82(2002) 57-65、全体として参照することにより組み込まれる）のみならず、任意の未発見のヒトＦｃγＲ若しくはＦｃγＲアイソフォーム又はアロタイプを含むが、それらに限定されるものではない。ＦｃγＲは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含むが、それらに限定されるものではなく、任意の生物に由来してよい。マウスＦｃγＲは、ＦｃγＲＩ（ＣＤ６４）、ＦｃγＲＩＩ（ＣＤ３２）、ＦｃγＲＩＩＩ（ＣＤ１６）、及びＦｃγＲＩＩＩ－２（ＣＤ１６－２）のみならず、任意の未発見のマウスＦｃγＲ若しくはＦｃγＲアイソフォーム又はアロタイプを含むが、それらに限定されるものではない。
本明細書中で使用される場合「ＦｃＲｎ」又は「新生児のＦｃ受容体」は、ＩｇＧ抗体Ｆｃ領域に結合し、少なくとも部分的にＦｃＲｎ遺伝子によりコードされるタンパク質を意味するものである。ＦｃＲｎは、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、及びサルを含むが、それらに限定されるものではなく、任意の生物に由来してもよい。本技術分野で知られているように、機能を有するＦｃＲｎタンパク質は、しばしば重鎖と軽鎖と呼ばれる２つのポリペプチドを含む。軽鎖はベータ－２－ミクログロブリンであり、重鎖はＦｃＲｎ遺伝子によりコードされている。本明細書中で特に明記しない限り、ＦｃＲｎ又はＦｃＲｎタンパク質は、ＦｃＲｎ重鎖とベータ－２－ミクログロブリンの複合体をいう。
「免疫コンジュゲート」は、１つ以上の細胞傷害性薬剤、例えば化学療法剤、薬剤、成長抑制剤、毒、他の抗体又は放射活性アイソトープとコンジュゲートした抗体を意味する。
本明細書中で使用される場合用語「モノクローナル抗体」又は「モノクロ－ナル抗体組成物」は、単一のアミノ酸組成の抗体分子の調製物をいう。
用語「ヒト化抗体」又は「ヒト化バージョンの抗体」は、抗体エンジニアリングの結果として、重鎖と軽鎖の両者がヒト化されている抗体をいう。ヒト化された鎖は典型的にはＶ領域のアミノ酸配列が変えられている鎖であって、それによって、全体として解析されると、元の種の生殖系列配列よりもヒトの生殖系列配列に、ホモロジーにおいてより近いものである。ヒト化の評価は、結果として得られたアミノ酸配列に基づいて行われ、方法論それ自体に基づいて行われるものではない。
本明細書中で使用される場合、用語「標的又は抗標的抗体に対して特異的に結合する」とは、ＥＬＩＳＡにより測定された、それぞれの抗原（標的）又は抗原発現細胞への抗体の結合をいうものであり、ここで前記ＥＬＩＳＡは好ましくは、それぞれの抗原を固相担体へ被覆すること、それぞれの抗原又はタンパク質との免疫複合体の形成を許容する条件下において前記抗体を添加すること、本発明に従った抗体に対して結合する第２抗体を使用し、且つペルオキシダーゼに仲介された発色を使用した、光学密度値（ＯＤ）の測定による前記免疫複合体を検出することを含む。
本発明に従った用語「抗原」は、免疫付与のために使用される抗原、又はタンパク質であって前記抗原をそのタンパク質配列の一部として含むものをいう。例えば免疫付与のために、タンパク質の細胞外ドメインの断片（例えば最初の２０アミノ酸）を使用することができ、検出／アッセイなどのために、そのタンパク質の細胞外ドメイン又は全長タンパク質を使用することができる。
本明細書中の用語「特異的に結合する」又は「特異的に認識される」とは、抗原について適切な親和性を示す抗体、好ましくは顕著な交差反応性を示さない抗体を意味する。
「顕著な交差反応性を示さない」抗体とは、望ましくない他のタンパク質と、かなりの結合をしない（と思われる）ものである。特異的な結合は、そのような結合を測定するための任意の本技術分野で認識される手段、例えばＥＬＩＳＡなどの競合的結合アッセイにより測定することができる。
本明細書中で使用される場合、「本発明による抗体の可変領域（又はドメイン）」（軽鎖の可変領域（ＶＬ）、重鎖の可変領域（ＶＨ））とは、抗体の抗原への結合に直接的に関与する、軽鎖と重鎖の領域のペアのそれぞれを意味する。可変軽鎖及び重鎖領域は同じ一般構造を有し、それぞれの領域は４つのフレームワーク（ＦＲ）領域を含み、その配列は広く保存され、３つの相補性決定領域であるＣＤＲにより連結されている。
本明細書中で使用される場合、用語「抗体の抗原結合部分」は、抗原結合を担っている抗体のアミノ酸残基をいう。抗体の抗原結合部分は、好ましくは、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」に由来するアミノ酸残基を含む。ＣＤＲ配列は、Kabatら, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 第5版. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991)に従って規定される。この番号付けシステムを使用して、実際の直鎖のアミノ酸配列は、可変領域のＦＲ又はＣＤＲの短縮、又はそれへの挿入に相当する、より少ない又は追加のアミノ酸を含んでもよい。例えば重鎖可変領域は、Ｈ２の残基５２の後の単一のアミノ酸挿入（Ｋａｂａｔによる残基５２ａ）と、重鎖ＦＲ残基８２の後に挿入された残基（例えば、Ｋａｂａｔによる残基８２ａ、８２ｂ、及び８２ｃ等）を含んでもよい。所定の抗体についての残基のＫａｂａｔ番号付けは、「標準」のＫａｂａｔ番号付けがされた配列との、その抗体の配列の相同な領域におけるアラインメントにより決定されてもよい。
本明細書中において使用される場合、用語「がん」は、例えば、肺がん、非小細胞肺（ＮＳＣＬ）がん、細気管支肺胞細胞（bronchioloalviolar cell）肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭部又は頸部のがん、皮膚又は眼内黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん（stomach cancer）、胃がん（gastric cancer）、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管のがん、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、膀胱のがん、腎臓又は尿管のがん、腎細胞癌腫、腎盂の癌腫、中皮腫、肝細胞がん、胆道がん、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹グリオーマ、多形神経膠芽腫、星状細胞腫、神経鞘腫（schwanomas）、上衣腫（ependymonas）、髄芽腫、髄膜腫、扁平上癌腫、下垂体線腫、リンパ腫、リンパ球性白血病（上記のがんの何れかの難治性のバージョンを含む）又は上記のがんの1つ以上の組み合わせであってもよい。好ましくはそのようながんは乳がん、結腸がん、肺がん、又は膵臓がんである。
本明細書中において使用される場合、用語「ＩＬ－１８関連疾患」は、関節リウマチ、変形性関節症、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、脊髄関節症、ループス（例えば、全身性ループスエリテマトーデス及びループス腎炎）、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、インスリン依存性糖尿病、甲状腺炎、喘息、アレルギー性疾患、乾癬、１型乾癬、２型乾癬、強皮症、移植片対宿主病、臓器移植拒絶、臓器移植に関連した急性又は慢性免疫疾患、サルコイドーシス、アテローム性動脈硬化症、播種性血管内凝固症候群、川崎病、グレーブス病、ネフローゼ症候群、慢性疲労症候群、ウェゲナー肉芽腫症、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病（Henoch-Schoenlein purpurea）、腎臓の顕微鏡的血管炎、慢性活動性肝炎、ぶどう膜炎、敗血症性ショック、毒素性ショック症候群、敗血症症候群、悪液質、感染性疾患、寄生虫疾患、急性横断性脊髄炎、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、原発性胆汁性肝硬変、溶結性貧血、悪性腫瘍、心不全、心筋梗塞、アジソン病、散発性、多腺性機能不全Ｉ型及び多腺性機能不全ＩＩ型、シュミット症候群、成人性呼吸促迫症候群、脱毛症、円形脱毛症（alopecia greata）、血清陰性関節症（seronegative arthopathy）、関節症、ライター病、乾癬性関節症、潰瘍性大腸炎関節症、腸疾患性滑膜炎、クラミジア、エルシニア及びサルモネラ関連関節症、脊椎関節症、アテローム性疾患、動脈硬化、アトピー性アレルギー、自己免疫性水泡症、尋常性天疱瘡、落葉性天疱瘡、類天疱瘡、線状ＩｇＡ病、自己免疫性溶結性貧血、クームス陽性溶血性貧血、後天性悪性貧血、若年性悪性貧血、筋痛性脳脊髄炎／ロイヤルフリー病、慢性皮膚粘膜カンジダ症、巨細胞動脈炎、原発性硬化性肝炎、特発性自己免疫性肝炎、後天性免疫不全疾患症候群、後天性免疫不全関連疾患、Ｃ型肝炎、分類不能型免疫不全症、分類不能型低ガンマグロブリン血症、拡張型心筋症、女性の不妊、卵巣不全、早発卵巣不全、線維化性肺疾患、特発性線維化性肺胞炎、炎症後の間質性肺疾患、間質性肺炎、結合組織疾患関連の間質性肺疾患、混合性結合組織疾患と関連した肺疾患、全身性強皮症と関連した間質性肺疾患、関節リウマチと関連した間質性肺疾患、全身性ループスエリテマトーデスと関連した肺疾患、皮膚筋炎／多発性筋炎と関連した肺疾患、シェ－グレン病と関連した肺疾患、強直性脊椎炎と関連した肺疾患、血管炎びまん性肺疾患、ヘモジデリン沈着症に関連した肺疾患、薬剤誘導性間質性肺疾患、放射線線維症、閉塞性細気管支炎、慢性好酸球性肺炎、リンパ球浸潤性肺疾患、感染後の間質性肺疾患、痛風性関節炎、痛風性関節炎、自己免疫性肝炎、１型自己免疫性肝炎、古典的な自己免疫性又はルポイド肝炎、２型自己免疫性肝炎、抗ＬＫＭ抗体肝炎、自己免疫介在性低血糖、黒色表皮腫に伴うＢ型インスリン抵抗性、副甲状腺機能低下症、臓器移植に伴う急性免疫疾患、臓器移植に伴う慢性免疫疾患、変形性関節症、原発性硬化性胆管炎、特発性白血球減少症（idiopathic leucopaenia）、自己免疫性好中球減少症、他に特定されない（ＮＯＳ）腎疾患、糸球体腎炎（glomerulonephritides）、腎臓の顕微鏡的血管炎（vasulitis）、ライム病、円板状ループスエリテマトーデス、特発性又は他に特定されない（ＮＯＳ）男性不妊、精子自己免疫、多発性硬化症の全てのサブタイプ、交感性眼炎、結合組織疾患に続発する肺高血圧、グッドパスチャー症候群、結節性多発性動脈炎の肺症状、急性リウマチ熱、リウマチ性脊椎炎、スティル病、全身性硬化症、シェーングレン症候群、高安病／動脈炎、自己免疫性血小板減少症、特発性血小板減少症、自己免疫性甲状腺疾患、甲状腺機能亢進症、甲状腺腫性自己免疫性甲状腺機能低下症又は橋本病、委縮性自己免疫性甲状腺機能低下症、原発性粘液水腫（primary myxoedema）、水晶体起因性ブドウ膜炎、原発性血管炎、白斑、急性肝疾患、慢性肝疾患、アレルギー及び喘息、精神疾患、うつ病、統合失調症、Ｔｈ２型及びＴｈ１型介在性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性、自己免疫性及び骨疾患を含むが、それらに限定されるものではない。用語「ＩＬ－１８関連疾患」は、腫瘍誘発性慢性炎症などのがん誘発性モダリティー（modalities）をさらに含む。
ＩＬ－１８機能アッセイ。実施例１の中に詳細に示されたようにして行われた実験の結果が示されている。 ＩＬ－１８機能アッセイ。実施例１の中に詳細に示されたようにして行われた実験の結果が示されている。 ＩＬ－１８機能アッセイ。実施例１の中に詳細に示されたようにして行われた実験の結果が示されている。 ＩＬ－１８機能アッセイ。実施例１の中に詳細に示されたようにして行われた実験の結果が示されている。 ＩＬ－１８機能アッセイ。実施例１の中に詳細に示されたようにして行われた実験の結果が示されている。 ｈｕＩＬ－１Ｒ７細胞結合アッセイ。実施例２に従って行われた実験の結果を示す。 ｈｕＩＬ－１Ｒ７細胞結合アッセイ。実施例２に従って行われた実験の結果を示す。 ｈｕＩＬ－１Ｒ７細胞結合アッセイ。実施例２に従って行われた実験の結果を示す。 ｈｕＩＬ－１Ｒ７細胞結合アッセイ。実施例２に従って行われた実験の結果を示す。 ｈｕＩＬ－１Ｒ７細胞結合アッセイ。実施例２に従って行われた実験の結果を示す。 ｈｕＩＬ－１Ｒ５細胞結合アッセイ。実施例２において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。 ｈｕＩＬ－１Ｒ５細胞結合アッセイ。実施例２において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。 ｈｕＩＬ－１Ｒ５細胞結合アッセイ。実施例２において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。 ｈｕＩＬ－１Ｒ５細胞結合アッセイ。実施例２において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。 ｈｕＩＬ－１Ｒ５細胞結合アッセイ。実施例２において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ 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ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 配列（１文字表記におけるアミノ酸）可変領域（ＶＲ）の完全な配列：重鎖：完全なＶＨ：配列番号１～１４８軽鎖：完全なＶＬ：配列番号１４９～２９６相補性決定領域（ＣＤＲ）：重鎖：ＣＤＲ－Ｈ１：配列番号２９７－４４４ ＣＤＲ－Ｈ２：配列番号４４５－５９２ ＣＤＲ－Ｈ３：配列番号５９３－７４０軽鎖：ＣＤＲ－Ｌ１：配列番号７４１－８８８ ＣＤＲ－Ｌ２：配列番号８８９－１０３６ ＣＤＲ－Ｌ３：配列番号１０３７－１１８４、１２０５、１２０６ 生化学的ＥＬＩＳＡにおけるヒト化抗１Ｌ１Ｒ７抗体のヒトＩＬ－１Ｒ７への結合 実施例３において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。ヒト化抗１Ｌ－１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ抗体の、組み換えヒトＩＬ－１Ｒ７タンパク質への結合を、生化学的ＥＬＩＳＡで試験した。ＥＣ５０結合値は２．１ｎｇ／ｍｌ～４．５ｎｇ／ｍｌの範囲である。 ヒト化抗１Ｌ１Ｒ７抗体のＨＥＫ－２９３－ｈＩＬ１Ｒ７細胞への結合 実施例４において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。ヒト化抗１Ｌ－１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ抗体の、細胞表面に発現したヒトＩＬ１Ｒ７への結合を、ヒトＩＬ１Ｒ７をコードしているＤＮＡによりトランスフェクトされたＨＥＫ－２９３細胞を使用して試験した。ＥＣ５０結合値は１．７～８．３ｎｇ／ｍｌの範囲であった。 ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ－ＩＬ１８（商標）レポーター細胞株におけるＩＬ－１８に誘導されたＮＦ－κＢシグナル伝達の中和 実施例５において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。１００ｐｇ／ｍｌのヒトＩＬ－１８により刺激されたＨＥＫ－Ｂｌｕｅ－ＩＬ１８（商標）レポーター細胞を、濃度を増加させた、ヒト化された、モノクローナル抗ＩＬ１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ抗体により処理し、ＩＬ－１８に誘導されたＮＦ－κＢシグナル伝達に干渉した。阻害のＥＣ５０値は、３．２と５０μｇ／ｍｌ超の間の範囲であった。 ＩＬ－１８に誘導されたＡ－５４９＿ＩＬ１８Ｒｂ＿ＩＬ１Ｒ９細胞によるＩＬ－６の放出の中和 実施例６において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。Ａ－５４９＿ＩＬ１８Ｒｂ＿ＩＬ１Ｒ９細胞を使用して、ＩＬ－１８に誘導されたＩＬ－６の分泌の中和を試験した。１０ｎｇ／ｍｌのＩＬ－１８と共に、細胞を、濃度を増加させた、ヒト化された、モノクローナル抗ＩＬ１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ抗体、又はＲ＆Ｄシステム（ＭＡＢ１１８１）の参照のマウス抗ｈｌＬ１Ｒ７抗体と６時間インキュベートした。培養上清の中のＩＬ－６放出をＥＬＩＳＡにより定量化した。 ＩＬ－１８に誘導されたＫＧ－１骨髄芽球によるＩＦＮ－ｇの放出の中和 実施例７において詳細に述べたように行われた実験の結果が示されている。ＫＧ－１骨髄芽球を、ヒト化された、モノクローナル抗ＩＬ１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ抗体、又はＲ＆Ｄシステム（ＭＡＢ１１８１）の参照マウス抗ｈｌＬ１Ｒ７抗体により処理し、それらがｈＩＬ－１８に誘導されたＩＦＮ－γ放出を阻害する能力を試験した。図９Ａは、１．４μｇ／ｍｌの抗体濃度におけるＩＦＮ－γ放出の阻害を示す。図９Ｂには、抗体用量滴定（５０００から０．０３ｎｇ／ｍｌ）実験に由来する阻害ＥＣ５０値が示されている。 ヒト化抗体の配列 可変領域の完全な配列とそれぞれのＣＤＲ ヒト化抗体の配列 可変領域の完全な配列とそれぞれのＣＤＲ ヒト化抗体の配列 可変領域の完全な配列とそれぞれのＣＤＲ ヒト化抗体の配列 可変領域の完全な配列とそれぞれのＣＤＲ ヒト化抗体の配列 可変領域の完全な配列とそれぞれのＣＤＲ ヒト化抗体の配列 可変領域の完全な配列とそれぞれのＣＤＲ
発明の詳細な説明
本発明はヒトＩＬ－１Ｒ７に結合することができる、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片に関する。上記で概略を説明したように、そのような抗体の開発は非常に困難であることが証明され、本発明の抗体が存在する前には、ヒトバージョンのＩＬ－１Ｒ７に結合する入手可能な抗体はなかった。ましてや、それらを治療剤として使用するのを許容するのに十分に、特異性と効率性を有してヒトＩＬ－１Ｒ７に結合する抗体は存在していなかった。そのような抗体の作製において過去に経験された困難さのために、そのような抗体を開発して手に入れる可能性は予測されなかった。
よって本発明の抗体が、述べられた及びさらに下記に詳細に述べられるように有益であり且つ有利な特性を示すと見出したことは、本発明者らにとって非常に驚くべきことであった。
本発明の１態様において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２９７＋ｎのＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号４４５＋ｎのＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号５９３＋ｎのＣＤＲ３Ｈ領域からなる群から選択されるＣＤＲ領域を含むＶＨ領域の群から選択されるＶＨ領域、ここでｎは０～１４７からなる群から選択される数である、並びに、配列番号７４１＋ｍのＣＤＲ１Ｌ領域、配列番号８８９＋ｍのＣＤＲ２Ｌ領域、及び配列番号１０３７＋ｍ又は配列番号１２０５若しくは１２０６のＣＤＲ３Ｌ領域からなる群から選択されるＣＤＲ領域を含むＶＬ領域の群から選択されるＶＬ領域、ここでｍは０～１４７からなる群から選択される数である、を含み、ここでＶＨ又はＶＬ鎖のＣＤＲは、本発明によるそれらの活性を減少させない、任意の１つ以上のアミノ酸置換を含んでもよい。
本発明の他の態様において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号２９７＋ｎのＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号４４５＋ｎのＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号５９３＋ｎのＣＤＲ３Ｈ領域からなる群から選択される３つのＣＤＲ領域の群と少なくとも９０％同一である３つのＣＤＲを含むＶＨ領域の群から選択されるＶＨ領域、ここでｎは０～１４７からなる群から選択される数である、並びに、配列番号７４１＋ｍのＣＤＲ１Ｌ領域、配列番号８８９＋ｍのＣＤＲ２Ｌ領域、及び配列番号１０３７＋ｍ又は配列番号１２０５及び１２０６のＣＤＲ３Ｌ領域からなる群から選択される３つのＣＤＲ領域の群と少なくとも９０％同一である３つのＣＤＲを含むＶＬ領域の群から選択されるＶＬ領域、ここでｍは０～１４７からなる群から選択される数である、を含む。
好ましくは、ＣＤＲは、それらのそれぞれの配列番号と、少なくとも９１％、好ましくは９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％の配列同一性を有する。
最も好ましい効果は、配列番号２９７＋ｎのＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号４４５＋ｎのＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号５９３＋ｎのＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域の群から選択されるＶＨ領域、ここでｎは０～１４７からなる群から選択される数である、並びに、配列番号７４１＋ｍのＣＤＲ１Ｌ領域、配列番号８８９＋ｍのＣＤＲ２Ｌ領域、及び配列番号１０３７＋ｍ又は配列番号１２０５及び１２０６のＣＤＲ３Ｌ領域を含むＶＬ領域の群から選択されるＶＬ領域、ここでｍは０～１４７からなる群から選択される数である、を含む抗体又は抗原結合断片について見出された。
本発明の他の態様において、抗体又は抗原結合断片は、配列番号１～１４８及び配列番号１１８５～１１９３のＶＨ領域からなる群から選択されるＶＨ領域と少なくとも８５％同一である重鎖可変（ＶＨ）領域を含む。
本発明による抗体は、配列番号１４９～２９６及び配列番号１１９４～１２０４のＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域と少なくとも８５％同一である軽鎖可変（ＶＬ）領域も含んでもよい。
この抗体が、配列番号１＋ｎのＶＨ領域と少なくとも８５％同一であるＶＨ領域と、配列番号１４９＋ｍのＶＬ領域と少なくとも８５％同一であるＶＬ領域を含むことは好適であり、ここでｎとｍは０～１４７からなる群から選択される数である。さらに抗体が、配列番号１１８５～１１９３のＶＨ領域と少なくとも８５％同一であるＶＨ領域と、配列番号１１９４～１２０４のＶＬ領域と少なくとも８５％同一であるＶＬ領域を含むことは好適である。
さらに好ましくは、この抗体は、配列番号１＋ｎ又は配列番号１１８５～１１９３のＶＨ領域と、少なくとも８６％同一、好ましくは８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるＶＨ領域、及び、配列番号１４９＋ｍ又は配列番号１１９４～１２０４のＶＬ領域と、少なくとも８６％同一、好ましくは８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、又は９９％同一であるＶＬ領域を含み、ここでｎとｍは０～１４７からなる群から選択される数である。
最も好ましくはそのような抗体は、配列番号１＋ｎ及び配列番号１１８５～１１９３のＶＨ領域からなる群から選択されるＶＨ領域、並びに、配列番号１４９＋ｍ及び配列番号１１９４～１２０４のＶＬ領域からなる群から選択されるＶＬ領域を含み、ここでｎとｍは０～１４７からなる群から選択される数である。
上記の態様において、ｎとｍは好ましくは同じである。
前記ＶＨ領域が、配列番号１～１４８及び配列番号１１８５～１１９３のＶＨ領域からなる群から選択され、前記ＶＬ領域が、配列番号１４９～２９６及び配列番号１１９４～１２０４のＶＬ領域からなる群から選択されるときに、特に良い効果が達成された。
特に好適であるのは、配列番号を表している下記の表の単一の行の中に示される重鎖と軽鎖の配列の６つのＣＤＲの下記の組み合わせの１つを含んでいる抗体である。
Figure 0007046089000001
そのような抗体の好適な効果は、例えば、ヒトＩＬ－１Ｒ７への結合についての特に高い選択性と、ＩＬ－１８のシグナル伝達の阻害におけるそれらの効力である。ＩＬ－１Ｒ７（そしてＩＬ－１Ｒ５ではない）への結合におけるこの高い特異性と選択性は、図２と図３に示されている。ＩＬ－１８シグナル伝達阻害における効力は、例として図１に見ることができる。
本発明によると、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－１Ｒ７に結合することができ、実施例１の中で述べられるように、ＩＬ－１８機能アッセイにおいて、ＩＬ－１８シグナル伝達の少なくとも３０％の阻害を示す。
好ましくは、ＩＬ－１８シグナル伝達の前記阻害は、ＩＬ－１８機能アッセイにおいて、少なくとも３５％、好ましくは４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、そして最も好ましくは９０％である。
本発明の別の実施形態において、モノクローナル抗体又はその抗原結合断片は、ヒトＩＬ－１Ｒ７に結合することができ、実施例２の中で述べられたｈｕＩＬ－１Ｒ７細胞結合アッセイにおいて、１０，０００ＲＦＵ（相対蛍光単位）を上回るヒトＩＬ－１Ｒ７受容体を発現している細胞に対して結合特異性を示す。
好ましくは、前記結合特異性は２０，０００ＲＦＵを上回り、より好ましくは、３０，０００ＲＦＵ、４０，０００ＲＦＵ、５０，０００ＲＦＵ、６０，０００ＲＦＵ、７０，０００ＲＦＵ、８０，０００ＲＦＵ、９０，０００ＲＦＵを上回り、最も好ましくは１００，０００ＲＦＵを上回る。
これらの値は本発明による抗体の、ＩＬ－１Ｒ７受容体への結合と、ＩＬ－１８シグナル伝達の阻害における、特に高い効率を描くものである。それは、疾患のＩＬ－１８シグナル伝達を低下させるべき治療における使用のための、それらの効力をさらに強調するものである。
イントロダクションにおいて詳細に述べたように、ＩＬ－１８の経路は高度に制御されており、ＩＬ－１８を介した阻害の過去の経験は、矛盾する結果を直接にもたらした。ＩＬ－１Ｒ５とＩＬ－１Ｒ７を介したシグナル伝達を伴う、ＩＬ－１８の活性に関連する炎症性効果の記述があった。ＩＬ－１Ｒ５と他の受容体ＩＬ－１Ｒ８（ＴＩＲ８／ＳＩＧＩＲＲ）を介したシグナル伝達を伴う、ＩＬ－３７活性に関連する強力な抗炎症効果の記述もあった。これはＩＬ－１Ｒ５は、ＩＬ－１８のみならず、抗炎症性サイトカインＩＬ-３７のための受容体としても作用することができ、ＩＬ－１Ｒ５受容体の阻害は免疫応答が低減した患者においてリスクを構成する可能性があることを意味している。
よってＩＬ－１Ｒ７の阻害は、抗ＩＬ－１８モダリティーにより治療された患者にとって有利ではないかもしれない他の機構に干渉するリスクがない、唯一の選択的な抗炎症性の介入である。
よって、本発明による抗体がＩＬ－１Ｒ７受容体への非常に強い結合を、ＩＬ－１Ｒ５受容体への非常に弱い結合を示すことは、本分野において特に評価されるであろう。
本発明による抗体は、実施例２で述べられたようなｈｕＩＬ－１Ｒ５細胞結合アッセイにおいて、１，０００ＲＦＵ未満のヒトＩＬ－１Ｒ５受容体を発現している細胞への結合特異性を示すかもしれない。
好ましくは、ヒトＩＬ－１Ｒ５受容体を発現している細胞への前記結合特異性は１，０００ＲＦＵ、８００ＲＦＵ未満であり、より好ましくは７００ＲＦＵ、６００ＲＦＵ、５００ＲＦＵ、４００ＲＦＵ、３００ＲＦＵ、２００ＲＦＵ、１００ＲＦＵ未満である。
本発明によるモノクロ－ナル抗体はウサギ抗体であってもよい。好適な態様において、本発明の抗体はウサギ／ヒトのキメラ抗体である。さらに好適なバージョンにおいて、その抗体はヒト化抗体である。
幾つかの例示的なヒト化抗体のアミノ酸配列は、図１０に示されている。最も好ましい効果は、配列番号１１８５～１１９３の中に示された重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１１９４～１２０４の中に示された軽鎖可変領域（ＶＬ）を有するヒト化抗体において見出された。特に好適であるのは、重鎖と軽鎖可変領域の下記の組み合わせの１つを含むヒト化抗体である：配列番号１１８５のＶＨと配列番号１１９４のＶＬ；配列番号１１８６のＶＨと配列番号１１９５のＶＬ；配列番号１１８７のＶＨと配列番号１１９６のＶＬ；配列番号１１８８のＶＨと配列番号１１９７のＶＬ；配列番号１１８９のＶＨと配列番号１１９８のＶＬ；配列番号１１９０のＶＨと配列番号１１９９のＶＬ；配列番号１１９１のＶＨと配列番号１２００のＶＬ；配列番号１１９２のＶＨと配列番号１２０１のＶＬ；配列番号１１９３のＶＨと配列番号１２０２のＶＬ；配列番号１１８９のＶＨと配列番号１２０３のＶＬ；及び配列番号１１９２のＶＨと配列番号１２０４のＶＬ。
本発明による抗体の好適な治療適用によると、本発明の抗体のエフェクター機能（ＡＤＣＣ、ＣＤＣ、及びＡＤＣＰなど）は低下又は欠損している。よって本発明の抗体は、免疫細胞の望まない枯渇を回避し、及び有害事象（例えば日和見感染）のリスクを低下させる。
一態様において本発明による抗体は、ＦｃＲ受容体との相互作用を低下させる１つ以上の変異を含む。
本発明による抗体が、野生型ＩｇＧＦｃγと比較して、ヒトＦｃγ受容体に対する低下した親和性を示すことは好適である。これは野生型ＩｇＧ Ｆｃγ受容体シグナル伝達と比較して、ヒトＦｃγ受容体を介したシグナル伝達の低下をもたらすことができる。
１つの特定の態様において、本発明による抗体は、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域のＬ２３４ＡとＬ２３５Ａにおけるアミノ酸置換を少なくとも含む。別の実施形態においてその抗体は、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域のＳ２２８ＰとＬ２３５Ｅにおけるアミノ酸置換を少なくとも含んでもよい。
加えて本発明による抗体は、ＩＬ－１８に仲介された疾患の治療において使用されてもよい。
本発明の抗体の精製された調製物は、下記に概説されるものなどとして、ヒトの疾患及び障害（disorder）の治療において使用するための医薬組成物の中に導入されてもよい。典型的には、そのような組成物は、既知であって許容可能な医薬上の実務で求められる、医薬的に許容可能な（例えば不活性な）担体をさらに含む。そのような担体の例には、適切な緩衝液によりｐＨを５～８の範囲内に緩衝した生理食塩水リンゲル液又はデキストロース溶液などの、滅菌された担体が含まれる。注射又は継続的な注入のための医薬組成物は、適切には目に見える粒子状物質を含むことがなく、０．１ｎｇ～１００ｍｇの間の抗体、典型的には５ｍｇから３５ｍｇの間の抗体を含んでもよい。いずれの場合でも本発明による医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体と、治療有効量の本発明による抗体を含む。そのような医薬組成物の調製方法は、当業者に周知である。
本発明の抗体を投与するための有効な投与量と治療計画は、一般的には実験により決定され、患者の年齢、体重、及び健康状態、並びに治療されるべき疾患などの因子に依存する。そのような因子は主治医の権限の範囲内である。一般的にはそれらは、１ｍｇから１０００ｍｇであろう。１実施形態において、ヒト患者を治療するための投与計画では、１週間に１回又は４週毎に１回又は３か月毎に１回、静脈注射又は皮下注射で投与される。本発明の組成物は１回使用されても又は予防的にさえ使用されてもよい。
治療されるべき疾患又は障害に依り、本発明の抗体を治療上活性な量で含む医薬組成物を、他の抗炎症剤又は抗腫瘍剤などの別の医薬の有効量と、同時に、別途に、又は順次に使用してもよい。
本発明による抗体又は医薬組成物により治療される疾患は、免疫疾患又は自己免疫疾患又は炎症性若しくは自己炎症性疾患又は心血管系疾患であってもよい。その疾患はインフラマソームが介在する疾患であってもよい。
本発明による抗体又は医薬組成物により治療される疾患は、１型又は２型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病（ＣＤ）；潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症、サルコイドーシス、巨細胞動脈炎（ＧＣＡ）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、重篤な喘息、ぶどう膜炎（Uvenitis）、地図状委縮、アテローム性動脈硬化症、及び腫瘍誘導性慢性炎症を含む疾患の群からなる群から選択される疾患であり得る。
本発明は患者においてＩＬ－１８が介在する疾患を治療する方法も含む。そのような方法は、本発明の抗体又は医薬組成物の薬学的有効量を患者に投与することを含む。
本方法を、患者が抗ＴＮＦ療法に反応しない場合において適用してもよい。
本方法を、免疫疾患又は自己免疫疾患又は炎症性若しくは自己炎症性疾患又は心血管系疾患の治療に使用してもよい。本発明による方法により、インフラマソームが介在する疾患を治療してもよい。
本発明の別の態様において、本方法によって治療される疾患は、１型又は２型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症、サルコイドーシス、巨細胞動脈炎（ＧＣＡ）、加齢性黄斑変性症（ＡＭＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、重篤な喘息、ぶどう膜炎（Uvenitis）、地図状委縮、アテローム性動脈硬化症、及び腫瘍誘導性慢性炎症を含む疾患の群から選択される１つである。
下記の実施例は本発明を説明するために図および表と組み合わせて使用される。
実施例１：ＩＬ－１８機能アッセイ
１．ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞（インビボゲン；タカログ番号：ｈｋｂ－ｈｍｉｌ１８）を製造業者のプロトコールに従って培養する。
２．ウェルあたり１５μＬの培地中の１２．５ｋのＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞を、清澄な細胞培地液で処理された平底を有する３８４ウェルのプレートの中に播種する。
３．５μＬのＢ細胞上清又は標準抗体希釈系列を、各ウェルに加える。
４．３７℃／５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。
５．５μＬの０．１ｍｇ／ｍｌのｈｕＩＬ－１８溶液を、各ウェルに添加する。
６．３７℃／５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
７．２０μＬのＱＵＡＮＴＩ－Ｂｌｕｅ（商標）（５０ｍｌ中に１袋を溶解する）を、新たな清澄な非結合プレート中に添加する。
８．５μＬのＨＥＫ－Ｂｌｕｅ（商標）細胞の上清を添加し、３７℃／５％ＣＯ２で４５分間インキュベートする。
９．分光計を用いて６２０～６５５ｎｍでＳＥＡＰレベルを測定する。
実施例２：ｈｕＩＬ－１Ｒ７とｈｕＩＬ－１Ｒ５細胞の結合アッセイ
１．２０μｌの培地中の、ｈｕＩＬ－１Ｒ７又はｈｕＩＬ－１Ｒ５によりトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞の適切な量（１，０００～２，０００細胞／ウェル）を、清澄な底を有する黒い３８４ウェルプレートの中に播種する。
２．プレートを３７℃と５％ＣＯ２で４時間インキュベートする。
３．５μｌのＢ細胞上清又は標準抗体希釈系列を、細胞に添加する。
４．プレートを３７℃と５％ＣＯ２で一晩インキュベートする。
５．プレートを２５μＬのＰＢＳで３回洗浄し、２０μｌの適切な検出抗体を添加する（アッセイ濃度０．８μｇ／ｍｌ）。
６．プレートを３７℃と５％ＣＯ２で、暗闇の中で４時間インキュベートする。
７．５μｌの２５μｇ／ｍｌのヘキスト溶液を添加し、アルミニウムホイルで覆う。細胞を室温で１０分間インキュベートする一方、すぐにプレートを３００ｘｇで１０秒間スピンダウンする。
８．ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ（商標）ハイコンテントスクリーニングプラットフォームにより抗体の細胞への結合を解析する。
実施例３：ヒトＩＬ１Ｒ７の生化学的なＥＬＩＳＡ
ヒト化した抗ＩＬ１Ｒ７－ＩｇＧ１－ＬＡＬＡモノクローナル抗体の、ヒトＩＬ１Ｒ７タンパク質への結合を、生化学的ＥＬＩＳＡにより試験した。組み換えヒト－ＩＬ１Ｒ７－Ｆｃタンパク質（ＭＡＢディスカバリー）を３８４ウェルのＮｕｎｃ（商標）ＭａｘｉＳｏｒｐ（商標）プレートの中で、ＰＢＳ中の０．５μｇ／ｍｌの濃度で、室温で１時間インキュベートした。洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．１％ツイーン）で３回洗浄した後に、プレートをＰＢＳ、２％ＢＳＡ、０．０５％ツイーンにより室温で１時間ブロッキングした。プレートを洗浄緩衝液により再び３回洗浄し、ＰＢＳ中の１０μｇ／ｍｌから６ｐｇ／ｍｌの範囲の濃度の抗体、０．５％ＢＳＡ、０．０５％ツイーンを、室温で１時間インキュベートした。洗浄緩衝液で３回洗浄した後にウェルを、ＥＬＩＳＡ緩衝液中の抗ヒトペルオキシダーゼが結合した、ヤギ由来の種特異的なＦ（ａｂ）２断片（ＡｂＤセロテック）の１：５０００の希釈液の１２．５μｌと共に、室温で１時間インキュベートした。ウェルを洗浄緩衝液で６回洗浄し、１５μｌ／ウェルのＴＭＢ基質溶液（インビトロゲン）を添加した。室温で３０分後に、１５μｌの停止溶液（１Ｍ ＨＣｌ）をウェル当たり１５μｌ添加し、テカンＭ１０００マイクロタイタープレートリーダーを使用して４５０ｎｍと６２０ｎｍの波長における吸光度を測定した。エクセル（マイクロソフト）とＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用して、適合曲線とＥＣ５０の計算を得た。図５に見られるように、ＥＣ５０結合値は２．１ｎｇ／ｍｌと４．５ｎｇ／ｍｌの範囲の間であった。
実施例４：ｈＩＬ１Ｒ７発現細胞に対する細胞の結合
細胞が発現したヒトＩＬ１Ｒ７への結合における、ヒト化抗ＩＬ１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡモノクローナル抗体の効力を測定するために、ＨＥＫ－２９３細胞をヒトＩＬ１Ｒ７をコードするＤＮＡによりトランスフェクトした。トランスフェクトして４８時間後に、細胞培地で処理された清澄な底の３８４ウェルのプレートの中の、１０％のＦＢＳ、１ｘＰｅｎ／Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン／ストレプトマイシン）を含んでいる２０μｌのＤＭＥＭ中に、２０００個の細胞を播種した。培地５μｌ中に抗体を添加して、最終濃度を１０μｇ／ｍｌから２ｐｇ／ｍｌの範囲とした。アレクサ－フルオロ－４８８が結合したヤギ抗ヒトＩｇＧ（ジャクソンラボラトリーズ）を、２０μｌの培地中に０．８μｇ／ｍｌの濃度で添加する前に、２４時間後に２５μｌの洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％ツイーン）により細胞を３回洗浄した。４時間後に、培地中の５μｌのヘキスト色素を添加して、最終濃度を５μｇ／ｍｌにした。蛍光細胞の結合シグナルを、ＣｅｌｌＩｎｓｉｇｈｔ自動化高含有量イメージャー（サーモフィッシャーサイエンティフィック）を使用して測定した。エクセル（マイクロソフト）とＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用して、適合曲線とＥＣ５０の計算を得た。図６は、１．７～８．３ｎｇ／ｍｌの範囲のＥＣ５０結合値の概要である。
実施例５：ＩＬ－１８に誘導されたＮＦ－κＢシグナル伝達の中和
ヒト化されたモノクローナル抗ＩＬ１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ抗体が、ＩＬ－１８が誘導したＮＦ－κＢシグナル伝達に干渉する能力を、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ１８（商標）レポーター細胞（インビトロゲン）を使用して試験した。３８４ウェルの組織培養プレートの中に、１２５００細胞／ウェルの細胞密度で、１５μｌのＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐｔ（ペニシリン／ストレプトマイシン）の中に細胞を播種した。抗体を添加して最終濃度を５０から０．０２４μｇ／ｍｌの範囲にして、１時間インキュベートした。ヒトＩＬ－１８を１００ｐｇ／ｍｌの最終濃度で添加し、細胞を２４時間インキュベートした。各ウェルの５μｌの培地上清を、２０μｌの２ｘＱＵＡＮＴ－Ｂｌｕｅ（商標）試薬（インビボゲン）を含んでいる、白く清澄な底の３８４ウェルのプレートに移した。３７℃と５％ＣＯ２で４５分間インキュベートした後に、ＮＦ－κＢに依存しているホスファターゼ分泌の活性化を反映している、６５５ｎｍの波長における光学密度を測定した。エクセル（マイクロソフト）とＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用して、適合曲線とＥＣ５０の計算を得た。図７のＥＣ５０値は、抗ＩＬ－１Ｒ７抗体が、ＨＥＫ－Ｂｌｕｅ１８（商標）レポーター細胞の中でＮＦ－κＢシグナル伝達を誘導する効力を示す。
実施例６：ＩＬ－１８に誘導されたＩＬ－６サイトカイン放出の中和
Ａ－５４９＿ＩＬ１８Ｒｂ＿ＩＬ１Ｒ９細胞をｈＩＬ－１８で刺激して、ヒト化したモノクローナル抗ＩＬ１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ抗体が、ＩＬ－１８に誘導されたＩＬ－６サイトカイン放出を阻害する能力を試験した。３８４ウェルの細胞培養プレートの中の、Ｆ－１２Ｋ栄養混合物Ｋａｉｇｈｎ改変培地＋１０％ＦＣＳの中に、１２５００細胞／ウェルの密度で細胞をプレートした。２４時間後に細胞を細胞洗浄緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％、ツイーン）で３回洗浄し、１５μｌの培地と１０μｌの抗体を添加して、最終抗体濃度を３３．３～０．０１６μｌ／ｍｌの範囲にした。１時間後にヒトＩＬ１８を添加して最終濃度を１０ｎｇ／ｍｌとし、細胞を６時間インキュベートした。細胞培養上清中のＩＬ－６濃度を、Ｒ＆ＤシステムズのヒトＩＬ－６ＤｕｏＳｅｔＥＬＩＳＡキットを使用して定量化した。エクセル（マイクロソフト）とＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用して、適合曲線とＥＣ５０の計算を得た。図８は、１３３～６３５０ｎｇ／ｍｌの範囲のＥＣ５０値の概要である。
実施例７：ＩＬ－１８に誘導されたＩＦＮ－γ放出の中和
ヒト化された、モノクローナル抗ＩＬ１Ｒ７ ＩｇＧ１－ＬＡＬＡ抗体が、ＩＬ－１８に誘導されたＩＦＮ－γの放出を阻害する能力を、ＫＧ－１骨髄芽球を使用して試験した。ＫＧ－１細胞を６７５０細胞／ウェルの密度で、３８４ウェルの培養プレート中の、２０％ＦＢＳと２ｍＭのＬ－グルタミンを含んでいる１５μｌのＲＰＭＩ１６４０培地の中に播種した。抗体を添加して最終濃度を１．４μｇ／ｍｌにするか、又は用量滴定実験のために５０００～０．０３ｎｇ／ｍｌの範囲にした。１時間インキュベーションした後に、ヒトＩＬ－１８（最終濃度５ｎｇ／ｍｌ）とＴＮＦ－α（最終濃度１０ｎｇ／ｍｌ）を添加し、細胞を３７℃と５％ＣＯ２で４８時間インキュベートした。培地上清中のＩＮＦ－γ濃度を、Ｒ＆Ｄシステムズのヒト－ＩＦＮ－γＥＬＩＳＡキットを用いて定量化した。図９Ａは、ＫＧ－１細胞を１．４μｇ／ｍｌ抗体により処理した後に測定されたＩＦＮ－γ濃度の概要である。図９Ｂは、用量滴定実験において測定された、ＩＦＮ－γ放出のＥＣ５０阻害値を示す。エクセル（マイクロソフト）とＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ）を使用して、適合曲線とＥＣ５０の計算を得た。

Claims (9)

  1. ヒトＩＬ－１Ｒ７に結合することができる、モノクロ－ナル抗体又はその抗原結合断片であって、
    抗体が、
    ａ）配列番号３０９のＣＤＲ１Ｈ領域、配列番号４５７のＣＤＲ２Ｈ領域、及び配列番号６０５のＣＤＲ３Ｈ領域を含むＶＨ領域、並びに、
    ｂ）配列番号７５３のＣＤＲ１Ｌ領域、配列番号９０１のＣＤＲ２Ｌ領域、及び配列番号１０４９又は１２０５のＣＤＲ３Ｌ領域を含むＶＬ領域、
    を含む、抗体又は抗原結合断片。
  2. 抗体が、配列番号１１８９のＶＨ領域と少なくとも９０％同一である重鎖可変（ＶＨ）領域を含む、請求項１に記載の抗体又は抗原結合断片。
  3. 抗体が、配列番号１１９８又は１２０３のＶＬ領域と少なくとも９０％同一である軽鎖可変（ＶＬ）領域を含む、請求項１又は２に記載の抗体又は抗原結合断片。
  4. 抗体が、ウサギ抗体、ウサギ／ヒトキメラ抗体、又はヒト化抗体である、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
  5. 野生型ＩｇＧＦｃγと比較して、ヒトＦｃγ受容体に対する減少した親和性を示す、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
  6. ヒトＦｃγ受容体を介したシグナル伝達が、野生型ＩｇＧＦｃγ受容体のシグナル伝達と比較して減少している、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片。
  7. ＩＬ－１８に仲介された、免疫疾患又は自己免疫疾患又は炎症性若しくは自己炎症性疾患又は心血管疾患である疾患の治療における使用のための、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片を含む、医薬組成物。
  8. 該疾患が、１型又は２型糖尿病、炎症性腸疾患、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）、多発性硬化症、サルコイドーシス、巨細胞動脈炎（ＧＣＡ）、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人スティル病（ＡＯＳＤ）、全身型若年性特発性関節炎（ＳＪＩＡ）、重篤な喘息、ぶどう膜炎、地図状委縮、アテローム性動脈硬化症、及び腫瘍誘導性慢性炎症からなる群から選択される、請求項７に記載の、使用のための医薬組成物。
  9. 医薬的に許容可能な担体、及び請求項１～６のいずれか１項に記載の抗体又は抗原結合断片の治療有効量を含む医薬組成物。
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