JP7042751B2 - 眼科用染料組成物 - Google Patents
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Description
- メチルブルーが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.4%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.0025%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- メチレンブルーが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- ヤーヌスグリーンが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.005%(w/v)~約0.01%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- メチルグリーンが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- クリスタルバイオレットが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- メチルバイオレットが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- エチルバイオレットが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- エバンスブルーが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.4%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.0025%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- インドシアニングリーンが、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.4%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.0025%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、及び、
- トリパンブルーが、約0.001%(w/v)~約0.25%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.15%(w/v)の範囲内の濃度を有する、
組成物を提供する。
- メチルブルーは、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.4%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.0025%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- メチレンブルーは、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- ヤーヌスグリーンは、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.005%(w/v)~約0.01%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
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- クリスタルバイオレットは、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
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- エチルバイオレットは、存在する場合、約0.001%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
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- クリスタルバイオレットは、存在する場合、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- メチルバイオレットは、存在する場合、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- エチルバイオレットは、存在する場合、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内、好ましくは、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
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- ヤーヌスグリーンは、存在する場合、約0.005%(w/v)~約0.01%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
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- クリスタルバイオレットは、存在する場合、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- メチルバイオレットは、存在する場合、約0.01%(w/v)~約0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
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- インドシアニングリーンは、存在する場合、約0.025%(w/v)~約0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、及び、
- トリパンブルーは、約0.01%(w/v)~約0.25%(w/v)の範囲内の濃度を有する。
- メチルブルーは、存在する場合、0.025%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
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- クリスタルバイオレットは、存在する場合、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- メチルバイオレットは、存在する場合、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
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- エバンスブルーは、存在する場合、0.025%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
- インドシアニングリーンは、存在する場合、0.025%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、及び、
- トリパンブルーは、0.01%(w/v)~0.25%(w/v)の範囲内の濃度を有する。
染料溶液の調製の一例として、典型的な一組成物では、10mgのTB及び2.5mgのMGを、9.5mLの生理的緩衝液(0.15MのNaCl及び10mMのNaH2PO4をNaOH溶液でpH=7.2に調整したものからなる、リン酸緩衝溶液(PBS,phosphate-buffered saline))に溶解させ、次いで、500mgのジグリセロールを加える。
染色の強度を実証するための典型的な一手順として、地域の屠殺場から入手したブタの眼を、摘出後の最初の6時間以内に使用した。眼は、使用するまで氷上に置いておいた。
染色された網膜の視覚的な印象の一例として、写真を撮影した。染色の結果を写真に記録するために、直径10mmのガラス管を適用することにより、染色を限定した。染料が網膜の細胞層に到達することがないよう気を付けた。洗浄及び染色後、染色された範囲の部分と染色されていない範囲の部分とを含む網膜の10mmの円形区画を取り出し、カバーガラスに載せ、撮影した。図1A~Jに、従来技術及び本発明による染色の典型的な染色結果を示す。すべての写真において、染色された範囲は、左側に向けられている。臨床的な状況が模擬されるように、すべての溶液が5%DGを含有したため、密度を増大させる薬剤が必要となる。
数量化の一例として、図1A~Jの写真を、網膜の染色された部分内の長方形面積及びバックグラウンドとしての染色された部分の外側の長方形面積(長方形面積に血管が存在しないことを確実にした)の(0(黒)~255(白)のスケール上のグレー値として示される)光学密度を測定し、バックグラウンドのグレー値の染色部のグレー値に対する比を計算することにより数量化した。この方法では、より大きい数字が、より強い対比を意味する。毒性をARPE細胞において測定した。細胞を染料混合物に15分間曝し、次いで、PBSで3回洗浄した。次いで、細胞を(生細胞には存在するが、死滅した細胞には存在しないミトコンドリアのデヒドロゲナーゼ活性を測定する)WST-1試薬と共にインキュベートし、以前に記載されているとおりに37℃でインキュベートした(Awad D, Schrader I, Bartok M, Mohr A, Gabel D (2011) Comparative toxicology of trypan blue, brilliant blue G, and their combination together with polyethylene glycol on human pigment epithelial cells. Invest Ophthalmol Vis Sci 52: 4085-4090)。毒性は、染料溶液の代わりにPBSと共にインキュベートした対照と比較した、細胞生存率の低下パーセントとして示される。結果は、これ以下の表に示す。TBとJG、TBとMB、TBとMG、TBとCV、TBとMV、及びTBとEBを含む組合せでは、先行技術におけるTBとBBGの組合せと比べて、対比が有意に増大していた。
密度及び粘度は、ジグリセロール若しくはガドリニウム錯体又は両方の組合せを加えることにより、変化させることができる。染料溶液を眼の底に沈めるためには、密度が粘度より重要であるが、しかし、後者は、ゆっくりと沈む溶液が混合される可能性を低減する。染料溶液の密度は、(25℃で)1ミリリットルあたり1.003グラムから、10体積%の0.5Mガドペンテテート溶液を加えてガドペンテテートの最終濃度を0.05Mとすると、1.028に、20体積%の0.5Mガドペンテテート溶液を加えて最終濃度を0.10Mとすると、1.048に増大しうる。結果として生じる粘度は、それぞれ、1.125mPa・s及び1.258mPa・sである。指定されたガドペンテテート溶液の5%の追加については、1ミリリットルあたり1.016グラムの密度、及び1.117mPa・sの粘度が得られる。
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Claims (17)
- 眼の構造体を染色するための滅菌された組成物であって、少なくとも1種の染料を含み、前記組成物の密度及び粘度を増大させるための薬剤として、ジグリセロール又はトリグリセロールをさらに含む、前記組成物。
- 染料が、トリパンブルー、ヤーヌスグリーン、メチルグリーン、メチレンブルー、クリスタルバイオレット、メチルバイオレット、エチルバイオレット、エバンスブルー、メチルブルー、並びにこれらそれぞれの薬学的に許容されるその塩及び水和物からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- ジグリセロール及びトリグリセロールの合計濃度が、0.1%~25%(v/v)の範囲内である、請求項1又は2に記載の組成物。
- ジグリセロール及びトリグリセロールの合計濃度が、2%~20%(v/v)の範囲内である、請求項3に記載の組成物。
- ジグリセロール及びトリグリセロールの合計濃度が、3%~6%(v/v)の範囲内である、請求項4に記載の組成物。
- トリパンブルーとメチルブルー、トリパンブルーとメチレンブルー、又はトリパンブルーとヤーヌスグリーンを含む、請求項1~5のいずれかに記載の組成物。
- メチルブルーが存在する場合、メチルブルーは、0.001%(w/v)~0.4%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
メチレンブルーが存在する場合、メチレンブルーは、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
ヤーヌスグリーンが存在する場合、ヤーヌスグリーンは、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
メチルグリーンが存在する場合、メチルグリーンは、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
クリスタルバイオレットが存在する場合、クリスタルバイオレットは、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
メチルバイオレットが存在する場合、メチルバイオレットは、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
エチルバイオレットが存在する場合、エチルバイオレットは、0.001%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
エバンスブルーが存在する場合、エバンスブルーは、0.001%(w/v)~0.4%(w/v)の範囲内の濃度を有し、及び
トリパンブルーが存在する場合、トリパンブルーは、0.001%(w/v)~0.25%(w/v)の範囲内の濃度を有する、
請求項1~6のいずれかに記載の組成物。 - メチルブルーが存在する場合、メチルブルーは、0.01%(w/v)~0.1%の範囲内の濃度を有し、
メチレンブルーが存在する場合、メチレンブルーは、0.01%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
ヤーヌスグリーンが存在する場合、ヤーヌスグリーンは、0.005%(w/v)~0.01%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
メチルグリーンが存在する場合、メチルグリーンは、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
クリスタルバイオレットが存在する場合、クリスタルバイオレットは、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
メチルバイオレットが存在する場合、メチルバイオレットは、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
エチルバイオレットが存在する場合、エチルバイオレットは、0.01%(w/v)~0.05%(w/v)の範囲内の濃度を有し、
エバンスブルーが存在する場合、エバンスブルーは、0.025%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有し、及び
トリパンブルーが存在する場合、トリパンブルーは、0.01%(w/v)~0.25%(w/v)の範囲内の濃度を有する、
請求項7に記載の組成物。 - 0.001%(w/v)~0.4%(w/v)の範囲内の濃度のインドシアニングリーンをさらに含む、請求項1~8のいずれかに記載の組成物。
- インドシアニングリーンが、0.025%(w/v)~0.1%(w/v)の範囲内の濃度を有する、請求項9に記載の組成物。
- 請求項1~10のいずれかに記載の組成物を含む、眼の構造体を染色するための部品キット。
- 医薬として使用するための、請求項1~10のいずれかに記載の組成物。
- 眼科手術の方法において使用するための、請求項1~10のいずれかに記載の組成物。
- 眼科手術が、眼の構造体の染色を含む、請求項12又は13に記載の使用するための組成物。
- 眼の構造体が、内境界膜(ILM)、網膜上膜(ERM)又は前眼房である、請求項12~14のいずれかに記載の使用するための組成物。
- 医薬として使用するための、請求項11に記載の部品キット。
- 眼科手術の方法において使用するための、請求項11に記載の部品キット。
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