JP7038215B2 - 交流信号によって駆動されるナノポアdna配列決定システム由来の不規則信号におけるノイズの測定および除去 - Google Patents
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Description
[0029]別途規定のない限り、本明細書で使用される技術的および科学的用語は、当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に説明されるものに類似する、または等価である、方法、デバイス、および材料が、開示された技術の実践において使用され得る。以下の用語は、頻繁に使用される特定の用語の理解を促進するために提供され、本開示の範囲を制限することは意味しない。本明細書で使用される省略形は、化学的および生物学的分野におけるそれらの慣習的な意味を有する。
[0041]図1は、ナノポアセル150のアレイ140を備えるナノポアセンサチップ100の一実施形態の上面図である。各ナノポアセル150は、ナノポアセンサチップ100のシリコン基板上に集積化された制御回路を備える。いくつかの実施形態では、側壁136は、アレイ140に含まれ、ナノポアセル150のグループを分離し得て、その結果、各グループは、特徴づけのための異なるサンプルを受け取り得る。各ナノポアセルは、核酸を配列決定するために用いられ得る。いくつかの実施形態では、ナノポアセンサチップ100は、カバープレート130を備え得る。いくつかの実施形態では、ナノポアセンサチップ100は、コンピュータプロセッサなどの他の回路とインタフェースする複数のピン110も備え得る。
[0044]ナノポアセンサチップ100内のナノポアセル150は、多数の異なる方法で実施され得る。例えば、いくつかの実施形態では、異なるサイズおよび/または化学的構造のタグが、配列決定されるために、核酸分子内の異なるヌクレオチドに取り付けられ得る。いくつかの実施形態では、配列決定されることになる核酸分子の鋳型への相補鎖が、別の仕方で重合体がタグ付けされたヌクレオチドを鋳型とハイブリッド形成することによって、合成され得る。いくつかの実施態様では、核酸分子および取り付けられたタグは、両方ともナノポアを通り移動し、ナノポアを通過するイオン電流が、ヌクレオチドに取り付けられたタグの個々のサイズおよび/または構造によって、ナノポア内に存在するヌクレオチドを示し得る。いくつかの実施態様では、タグだけが、ナノポア内へ移動し得る。ナノポア内で異なるタグを検出するために、多数の異なる方法も存在し得る。
[0045]図2は、ポリヌクレオチドまたはポリペプチドを特徴づけるために使用され得る、図1のナノポアセンサチップ100内のナノポアセル150のような、ナノポアセンサチップ内の一例のナノポアセル200の一実施形態を示す。ナノポアセル200は、誘電体層201および204から形成されたウェル205と、ウェル205を覆って形成された脂質二重層214と、脂質二重層214上の、脂質二重層214によってウェル205から分離された試料室215とを、含み得る。ウェル205は、ある体積の電解質206を収容し得て、試料室215は、例えば、可溶性タンパク質ナノポア膜貫通分子複合体(PNTMC)などのナノポア、および対象の分析物(例えば、配列決定されることになる核酸分子)を収容するバルク電解質208を保持し得る。
[0056]ナノポアセンサチップ100内のナノポアセル150などのナノポアセンサチップ内のナノポアセルは、合成による単分子ナノポアベースの配列決定(ナノ-SBS)技術を用いる並行配列決定を可能にし得る。
[0065]図4は、ナノポアセル200などのナノポアセル内の電気回路400(図2の電気回路222の一部分を含み得る)の一実施形態を示す。上述のように、いくつかの実施形態では、電気回路400は、ナノポアセンサチップ内の複数のナノポアセルまたはすべてのナノポアセル間で共有され得、それゆえ、共通電極とも称され得る対電極210を含む。共通電極は、交流電圧源420(VLIQ)に接続することによって、共通の電位を、ナノポアセル内の脂質二重層(例えば、脂質二重層214)と接触するバルク電解質(例えば、バルク電解質208)に印加するように構成されることが可能である。いくつかの実施形態では、AC非ファラデー性モードが、電圧VLIQをAC信号(例えば、方形波)で変調するために利用され、それをナノポアセル内で脂質二重層に接触するバルク電解質に印加し得る。いくつかの実施形態では、VLIQは、±200~250mVの大きさおよび例えば25~400Hzの周波数を有する方形波である。対電極210と脂質二重層(例えば、脂質二重層214)との間のバルク電解質は、例えば100μF以上などの大きなコンデンサ(図示せず)によってモデル化され得る。
[0079]核酸の配列決定を実行するために、積分コンデンサ(例えば、積分コンデンサ408(ncap))またはコンデンサ426(CBilayer)の電圧レベルは、タグ付けされたヌクレオチドが核酸に加えられている間に、ADC(例えば、ADC410)によってサンプリングされ変換され得る。ヌクレオチドのタグは、例えば、VLIQがVPREより低いような印加電圧のとき、対電極および作用電極を介して印加される、ナノポアにわたる電界によって、ナノポアの筒内へと押し入れられ得る。
[0080]充填事象は、タグ付けされたヌクレオチドが、鋳型(例えば、核酸断片)に取り付けられ、タグがナノポアの筒の内外に進むときにあたる。これは、充填事象の間に複数回発生し得る。タグが、ナノポアの筒内にあるとき、ナノポアの抵抗は、より高く、より低い電流がナノポアを通り流れ得る。
[0082]ACサイクルの間、積分コンデンサでの電圧は、ADCによって複数回サンプリングされ得る。例えば、ある実施形態では、AC電圧信号が、システム全体に、例えば、約100Hzで印加され、ADCの取得速度は、セルあたり約2000Hzであり得る。このように、ACサイクル(AC波形のサイクル)毎に取得される約20のデータポイント(電圧測定値)が存在し得る。AC波形の1サイクルに対応するデータポイントは、1セットと呼ばれ得る。ACサイクル毎のデータポイントの1セット内には、例えば、明モード(期間)に対応し得る、VLIQがVPREより低いときキャプチャされるサブセットが存在し得て、このときタグは、ナノポアの筒内へと押し込まれる。別のサブセットは、暗モード(期間)に対応し得て、このときタグは、例えば、VLIQがVPREより高いとき、印加される電界によってナノポアの筒外へと押し出される。
[0083]データポイント毎に、スイッチ401が開路のとき、積分コンデンサ(例えば、積分コンデンサ408(ncap)またはコンデンサ426(CBilayer))における電圧は、例えば、VLIQがVPREより高いとき、VPREからVLIQに増大し、VLIQがVPREより低いとき、VPREからVLIQに減少するように、VLIQによる充電/放電の結果として減衰する挙動で変化していく。最終的な電圧値は、VLIQから作用電極の電荷だけずれる。積分コンデンサでの電圧レベルの変化率は、ナノポアを含み、結果としてナノポア内の分子(例えば、タグ付けされたヌクレオチドのタグ)を含み得る、二重層の抵抗の値によって支配され得る。電圧レベルは、スイッチ401が開路した後の所定時間に測定され得る。
[0091]ナノポアセンサチップの有効なナノポアセル毎に、生成モードが、核酸を配列決定するために実行され得る。配列決定中に取得されるADC出力データは、より高い精度を提供するために、正規化され得る。正規化は、サイクル形状およびベースラインシフトなどの偏位効果を引き起こし得る。正規化の後、実施形態は、充填された経路の電圧のクラスタを決定し得て、ここで各クラスタは、異なるタグ種、およびそれゆえの異なるヌクレオチドに対応する。クラスタは、所与のヌクレオチドに対応する所与の電圧の確率を算出するために使用され得る。別の例として、クラスタは、異なるヌクレオチド(塩基)間での差別化のための分離電圧を決定するために用いられ得る。
[0093]図6は、いくつかの実施形態に従って実行するテスト配列決定のためのサンプル明および暗期間データを示す。明期間データは、図の上部分601に示され、暗期間データは、図の下部分603に示される。電圧データの周期性は、図4に関して上に説明されるように、交流(AC)電圧源、例えば、AC電圧源420によって提供される交流信号によって引き起こされる。図6に示される各データポイントは、パスデバイス406の開放に対するある特定の時間期間後、ナノポアセル回路のノードにおける、例えば、図4内のncapにおける、電圧のADC測定によって得られる。各測定について、ncapにおける電圧は、VPREで開始し(VPREは、破線612として示される)、次いで減衰して、ACサイクル内の期間(明または暗)に応じて+/-VLIQに近づく。ある特定の時間減衰後、ADCは電圧値を測定する。図6は、これらの測定された電圧値の集合を示し、すなわち、各データポイントは、VPREからVLIQまでのRC減衰曲線の単一ポイントサンプルである。図6に示される例では、データ取得速度は、約1,976Hzである。各期間内で、ポイントごとの電圧の変動は、セル内の電荷生成によって、部分的に引き起こされ、積分コンデンサ(例えば、使用される回路に応じてコンデンサ408またはコンデンサ426)の充電/放電についての根本の電圧減衰曲線に全体的なシフトをもたらす。
[0095]理想化されたシナリオでは、配列決定セルのナノポア-DNA-タグシステムは、開放チャネル状態またはC、G、A、およびTに対応するタグの4つの充填状態のうちの1つという5つの状態のうちの1つであり得る。図3に関して上に論じられるように、充填事象の間、タグの尾部は、まず、出入口313を介してナノポア316に入ることができ、次いで、尾部は、ナノポア316の筒317内へ引き込まれ得る。タグがナノポア316の筒317内に保たれると、固有のイオン遮断信号が生成され、それにより、タグが取り付けられた付加された塩基を、電子的に同定する。
[0098]特定の実施形態によると、ノイズ信号は、本明細書では期間ごとの差分と称される技術を使用して識別および分析され得る。期間ごとの差分の1つの形態は、同時係属の米国特許出願第15/628,353号内で説明され、この開示は、あらゆる目的のためにその全体が引用により本明細書に組み込まれる。特定の実施形態によると、本明細書では「差分データ」とも称される期間ごとの差分信号を決定するために、データの1つのサイクルが、データの別のサイクルから減じられ得る。例えば、近接するサイクルから発生する対応するデータポイントは、以下にさらに詳細に説明されるような差分データを獲得するために、互いから(例えば、最近接、第二近接など)減じられ得る。
p2p_diff=left_adc-right_adc (1)
[0105]上に説明される期間ごとの差分技術が、ノイズ信号を配列決定信号から区別するためにどのように使用され得るかを例証するため、ノイズレス条件下の開放チャネル細孔の場合を検討する。そのような条件では、AC信号の後続期間からの明モード値は等しくなる(ゲインドリフトなしおよびオフセットドリフトなしと仮定して)。より数学的に述べると、時間tにおいて取得される開放チャネル信号はOCt(i)によって得られ、後続期間(t=t+nT)中に取得されるノイズレス信号は、OCt+nT(i)によって得られると見なし、式中、Tは、AC信号の期間であり、nは正数である)。このとき、期間ごとの差分信号は、以下のように書くことができる。
Dp-to-p(i)=OCt+nT(i)-OCt(i) (2)
開放チャネルレベルが期間ごとにドリフトしない理想のケースでは、すべてのiについて、OCt+nT(i)=OCt(i)であり、したがって
Dp-to-p(i)=δnt+nT(i)-δnt(i) (3)
ノイズの多い信号の場合における大きさDp-to-pの正確な値は、一般に、ノイズの動態のタイムスケール(AC信号の期間Tと比較して)、ノイズの振幅、およびノイズ源を説明する確率分布の形態に依存する。
[0113]図10~図11に関して上に紹介されるように、いくつかの場合では、特定の種類のノイズは、ノイズによる影響を受けないクリーンな開放チャネル状態の差分信号よりも著しく大きい期間ごとの差分信号を呈し得る。したがって、1つまたは複数のノイズポイントは、何らかの閾値を上回る値を有する期間ごとの信号に寄与するポイントを識別することによって、差分信号から識別され得る。逆に、閾値を下回って発生するすべてのポイントは、真の信号(開放チャネルまたは充填チャネルデータ)として識別され得る。多くの異なる可能性が期間ごとの差分に基づいて信号をノイズ除去するために存在するが、2つの技術が、例証の目的のために以下に説明される。
[0115]図11は、生の配列決定信号が、生の期間ごとの差分データに適用されるような閾値化技術を使用してどのようにノイズ除去されるかを示す。図11の上部パネル1119は、明モードデータ1103および暗モードデータ1105の両方を有する生の配列決定信号を示す。およそ255.9秒にちょうど先行して、明モードデータ1103にさらに示されるのは、充填事象1107である。この充填事象1107は、1107aおよび1107bにおける信号内の2つの低下によって見られ得るように、2つのAC期間にわたって存続する。明モードデータ1103にさらに示されるのは、いくつかの潜在的なノイズデータポイント、例えば、潜在的なノイズポイント1109および1111である。
[0121]特定の実施形態によると、上に説明される閾値化手順は、それ自体がいくつかの他の手段により以前にノイズ除去されているか、フィルタリングされているか、または平滑化されている期間ごとの差分信号に対して用いられ得る。任意のノイズ除去/フィルタリング/平滑化手順は、この様式で差分信号を事前前処理するために使用され得る。特定の実施形態によると、期間ごとの差分信号内の充填事象の形状に起因して、ハールマザーウェーブレットを用いたウェーブレットノイズ除去プロセスが、信号を効果的にノイズ除去するために使用され得る。図12Cは、最初の6つのハールウェーブレットの例を示し、また、ウェーブレットのこの形態が、期間ごとの差分信号内の充填事象に酷似することを例証する(すなわち、ウェーブレットの基本形状は、期間ごとの差分信号の充填事象に類似して、正および負の方形波を含む)。
σL=MADL/0.6745
「ユニバーサル閾値」の使用の根拠は、それがサンプルサイズnの仮定された独立同分布(i.i.d)ノーマルノイズシーケンスの予測された最大値よりも小さいすべてのウェーブレット係数を除去し、したがって信号対ノイズの観点から最適であることである。
[0140]図14A~図16Dは、本明細書に説明されるノイズ除去技術を使用したサンプルデータを示す。より具体的には、図14A~図16Dは、配列決定信号が、生の期間ごとの差分データ上の閾値を使用してノイズポイントを決定することによって、どのようにノイズ除去され得るかを示す(ウェーブレットノイズ除去の事前処理ステップはこの例では用いられない)。
[0148]本明細書で説明したコンピュータシステムの任意のものは、任意の適切な数のサブシステムを利用し得る。そのようなサブシステムの例は、図17のコンピュータシステム1710内で示した。いくつかの実施形態では、コンピュータシステムは、単一のコンピュータ装置を含み、ここでサブシステムは、コンピュータ装置の構成要素であり得る。他の実施形態では、コンピュータシステムは、各々がサブシステムであり、内部に構成要素を有する、複数のコンピュータ装置を含み得る。コンピュータシステムは、デスクトップおよびラップトップコンピュータ、タブレット、携帯電話、ならびに他の携帯機器を含み得る。
Claims (11)
- ナノポアを含む配列決定セルであって、前記ナノポアが、ヌクレオチドに連結したタグを受け取るように構成され、それにより充填事象を生み出す、前記配列決定セル;
前記配列決定セルの前記ナノポアにわたって交流信号を印加する信号発生器であって、前記交流信号の各サイクルが第1の部分および第2の部分を含み、前記第2の部分の電圧レベルが前記第1の部分の電圧レベルに対して参照電圧の反対である、前記信号発生器;
前記交流信号の複数のサイクルの前記第1の部分の間に第1の電圧データのセットを取得するアナログデジタル変換器であって、前記第1の電圧データのセットの各データポイントが異なる時間における前記ナノポアの抵抗の値に対応し、前記ナノポアの前記抵抗は前記タグが前記ナノポア内に受け取られるときに変化する、前記アナログデジタル変換器;ならびに
デジタルプロセッサであって、
シフトされた電圧データのセットを前記第1の電圧データのセットから決定することであって、ここで、前記第1の電圧データのセットおよび前記シフトされた電圧データのセットのデータポイントの各サイクルが指定の数のデータポイントを含むものである;
前記第1の電圧データのセットのデータポイントと前記シフトされた電圧データのセットの対応するデータポイントとの差分を計算することによって、差分データ値を計算すること;
複数のノイズデータポイントを、第1の閾値よりも大きい値を有する前記差分データ内のデータポイントとして識別すること;
複数のノイズデータポイントを、第1の閾値よりも大きい差分データ値を有するデータポイントとして識別すること;ならびに
前記第1の電圧データのセットから前記複数のノイズデータポイントを除去することによって、ノイズ除去された第1の電圧データのセットを決定すること;
を行うように構成される、前記デジタルプロセッサ;
を備える、システムまたは器具。 - 配列決定セルを使用する方法であって、
前記配列決定セルのナノポアにわたって交流信号を印加するステップであって、前記ナノポアがヌクレオチドに連結したタグを受け取るように構成され、それにより充填事象を生み出し、前記交流信号の各サイクルが第1の部分および第2の部分を含み、前記第2の部分の電圧レベルが前記第1の部分の電圧レベルに対して参照電圧の反対である、前記ステップ;
前記交流信号の複数のサイクルの前記第1の部分の間に第1の電圧データのセットを取得するステップであって、前記第1の電圧データのセットの各データポイントが異なる時間における前記ナノポアの抵抗の値に対応し、前記ナノポアの前記抵抗は前記タグが前記ナノポア内に受け取られるときに変化する、前記ステップ;
シフトされた電圧データのセットを前記第1の電圧データのセットから決定するステップであって、前記第1の電圧データのセットおよび前記シフトされた電圧データのセットのデータポイントの各サイクルが、指定の数のデータポイントを含む、前記ステップ;
前記第1の電圧データのセットのデータポイントと前記シフトされた電圧データのセットの対応するデータポイントとの差分を計算することによって、差分データ値を計算するステップ;
複数のノイズデータポイントを、第1の閾値よりも大きい差分データ値を有するデータポイントとして識別するステップ;ならびに
前記第1の電圧データのセットから前記複数のノイズデータポイントを除去することによって、ノイズ除去された第1の電圧データのセットを決定するステップ;
を含む、前記方法。 - 前記ノイズ除去された第1の電圧データのセット内の1つまたは複数のデータポイントを使用して前記充填事象を識別するステップ;
前記充填事象のレベルを決定するステップ;および
前記レベルを使用して、前記配列決定セル内の核酸内へ組み込まれるヌクレオチドを決定するステップ;
をさらに含む、請求項2に記載の方法。 - 前記複数のノイズデータポイントを識別する前記ステップが、第2の閾値よりも小さい差分データ値を有するデータポイントを識別することをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記複数のノイズデータポイントを識別する前に前記差分データをフィルタリングするステップをさらに含む、請求項2に記載の方法。
- 前記差分データをフィルタリングする前記ステップが、ウェーブレットノイズ除去された差分データを計算することを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記差分データをフィルタリングするために使用されるウェーブレットが、ハールウェーブレットである、請求項6に記載の方法。
- 前記複数のノイズデータポイントを識別する前記ステップが、前記複数のノイズデータポイントを前記第1の閾値よりも大きいウェーブレットノイズ除去された差分データ値を有するデータポイントとして識別することを含む、請求項7に記載の方法。
- 請求項2~8に記載の方法のいずれかの動作を実施するようにコンピュータシステムを制御するための複数の命令を格納するコンピュータ可読媒体を備えるコンピュータ製品。
- 請求項9に記載のコンピュータ製品;および
前記コンピュータ可読媒体に格納された命令を実行するための1つまたは複数のプロセッサ;
を備えるシステムまたは器具。 - 複数の配列決定セルを含む配列決定チップであって、第1の配列決定セルがナノポアを含み、前記ナノポアがヌクレオチドに連結したタグを受け取るように構成され、それにより充填事象を生み出す、前記配列決定チップ;
前記第1の配列決定セルの前記ナノポアにわたって交流信号を印加する信号発生器であって、前記交流信号の各サイクルが第1の部分および第2の部分を含み、前記第2の部分の電圧レベルが前記第1の部分の電圧レベルに対して参照電圧の反対である、前記信号発生器;
前記交流信号の複数のサイクルの前記第1の部分の間に第1の信号値データのセットを取得するアナログデジタル変換器であって、前記第1の信号値データのセットの各データポイントが異なる時間における前記ナノポアの抵抗の値に対応し、前記ナノポアの前記抵抗は前記タグが前記ナノポア内に受け取られるときに変化する、前記アナログデジタル変換器;ならびに
請求項2~8のいずれかに記載の方法を実施するように構成される1つまたは複数のプロセッサ;
を備えるシステムまたは器具。
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