JP7037147B2 - 悪性リンパ腫又は白血病の罹患の有無の判別方法並びに白血病の治療及び/又は予防のための薬剤 - Google Patents
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Description
(1)悪性リンパ腫又は白血病の罹患の有無又は罹患の可能性の判別を補助する方法であって、
被験者から得られたサンプルにおいて、DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の融合変異、DUX4遺伝子の過剰発現、及びMEF2D遺伝子の融合変異の少なくとも一つを検出する検出工程、並びに
前記融合変異又は過剰発現の少なくとも一つが検出された場合に、前記被験者が悪性リンパ腫又は白血病に罹患しているか又は罹患する可能性が高いと決定する決定工程を含み、
前記DUX4遺伝子が、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードし、
前記DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の融合変異が、DUX4遺伝子の一部を5'末端側に含み、免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の一部を3'末端側に含む融合遺伝子を形成する変異である、
前記方法。
(2)DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の前記融合遺伝子によりコードされるポリペプチドが、
(i)配列番号2で示されるアミノ酸配列における1位~300位のアミノ酸を含み、かつ410位~424位のアミノ酸を欠くアミノ酸配列をN末端側に含み、さらに免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子に由来する2~100アミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列、
(ii)(i)のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、又は
(iii)(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/又は置換されたアミノ酸配列を含む、上記(1)に記載の方法。
(3)配列番号2で示されるアミノ酸配列をコードする遺伝子が、配列番号1で示される塩基配列を含む、上記(1)又は(2)に記載の方法。
(4)前記MEF2D遺伝子の融合変異が、MEF2D遺伝子の一部を5'末端側に含み、BCL9遺伝子の一部を3'末端側に含む融合遺伝子を形成する変異であり、
MEF2D遺伝子とBCL9遺伝子の前記融合遺伝子によりコードされるポリペプチドが、
(i)配列番号4で示されるアミノ酸配列における1位~200位のアミノ酸をN末端側に含み、配列番号6で示されるアミノ酸配列における1100位~1426位のアミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列、
(ii)(i)のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、又は
(iii)(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/又は置換されたアミノ酸配列を含む、上記(1)~(3)のいずれかに記載の方法。
(5)前記MEF2D遺伝子の融合変異が、MEF2D遺伝子の一部を5'末端側に含み、HNRNPUL1遺伝子の一部を3'末端側に含む融合遺伝子を形成する変異であり、
MEF2D遺伝子とHNRNPUL1遺伝子の前記融合遺伝子によりコードされるポリペプチドが、
(i)配列番号4で示されるアミノ酸配列における1位~335位のアミノ酸をN末端側に含み、配列番号8で示されるアミノ酸配列における563位~856位のアミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列、
(ii)(i)のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、又は
(iii)(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/又は置換されたアミノ酸配列を含む、上記(1)~(3)のいずれかに記載の方法。
(6)白血病が、急性リンパ性白血病である、上記(1)~(5)のいずれかに記載の方法。
(7)急性リンパ性白血病が、思春期・若年成人の急性リンパ性白血病である、上記(6)に記載の方法。
(8)以下の(i)~(iii)のいずれかのアミノ酸配列:
(i)DUX4遺伝子によってコードされる配列番号2で示されるアミノ酸配列における1位~300位のアミノ酸を含み、かつ410位~424位のアミノ酸を欠くアミノ酸配列をN末端側に含み、さらに免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子に由来する2~100アミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列、
(ii)(i)のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、又は
(iii)(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/又は置換されたアミノ酸配列
を含む、ポリペプチド。
(9)(i)のアミノ酸配列が、配列番号10、12、14、16、及び18のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む、上記(8)に記載のポリペプチド。
(10)上記(8)又は(9)に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
(11)上記(8)又は(9)に記載のポリペプチド又は上記(10)に記載のポリヌクレオチドからなる悪性リンパ腫又は白血病検出用マーカー。
(12)配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるDUX4をコードする遺伝子を検出するためのフォワードプライマー及びリバースプライマーを含むプライマーセット、又はDUX4と特異的に結合する抗体を含む、悪性リンパ腫又は白血病検出用キット。
(13)DUX4と特異的に結合する抗体を含む、悪性リンパ腫又は白血病検出用剤。
(14)DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の融合変異、及び/又はDUX4遺伝子の過剰発現を有する被験者において、悪性リンパ腫又は白血病を治療及び/又は予防するための、DUX4阻害剤を有効成分として含む医薬組成物であって、
前記DUX4遺伝子が、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードし、
前記DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の融合変異が、DUX4遺伝子の一部を5'末端側に含み、免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の一部を3'末端側に含む融合遺伝子を形成する変異である、前記医薬組成物。
(15)DUX4の阻害剤が、DUX4の阻害性核酸、DUX4に対する中和抗体、及び低分子化合物からなる群より選択される少なくとも1種の薬剤である、上記(14)に記載の医薬組成物。
(16)阻害性核酸が、siRNA又はshRNAである、上記(15)に記載の医薬組成物。
(17)以下の(i)~(iii)のいずれかのアミノ酸配列:
(i)配列番号4で示されるアミノ酸配列における1位~200位のアミノ酸をN末端側に含み、配列番号6で示されるアミノ酸配列における1100位~1426位のアミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列、
(ii)(i)のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、又は
(iii)(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/又は置換されたアミノ酸配列
を含む、ポリペプチド。
(18)(i)のアミノ酸配列が、配列番号20、22、24、及び26のいずれかで示されるアミノ酸配列を含む、上記(17)に記載のポリペプチド。
(19)以下の(i)~(iii)のいずれかのアミノ酸配列:
(i)配列番号4で示されるアミノ酸配列における1位~335位のアミノ酸をN末端側に含み、配列番号8で示されるアミノ酸配列における563位~856位のアミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列、
(ii)(i)のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、又は
(iii)(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/又は置換されたアミノ酸配列
を含む、ポリペプチド。
(20)(i)のアミノ酸配列が、配列番号28で示されるアミノ酸配列を含む、上記(19)に記載のポリペプチド。
(21)上記(17)~(20)のいずれかに記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
(22)上記(17)~(20)のいずれかに記載のポリペプチド又は上記(21)に記載のポリヌクレオチドからなる悪性リンパ腫又は白血病検出用マーカー。
(23)上記(21)に記載のポリヌクレオチドを特異的に検出するためのフォワードプライマー及びリバースプライマーを含むプライマーセット、及び/又は上記(17)~(20)のいずれかに記載のポリペプチドと特異的に結合する抗体を含む、悪性リンパ腫又は白血病検出用キット。
(24)MEF2DとBCL9Lの融合タンパク質をコードする遺伝子を特異的に検出するためのフォワードプライマー及びリバースプライマーを含むプライマーセットであって、
(1)フォワードプライマーが配列番号30の連続する14~30塩基を含むヌクレオチドからなり、リバースプライマーが配列番号31の配列の相補的な配列の連続する14~30塩基を含むヌクレオチドからなるか、又は
(2)フォワードプライマーが配列番号30の配列の相補的な配列からなる核酸にストリンジェントな条件でハイブリダイズする14~30塩基の配列を含むヌクレオチドからなり、リバースプライマーが配列番号31の配列からなる核酸にストリンジェントな条件でハイブリダイズする14~30塩基の配列を含むヌクレオチドからなる、前記プライマーセット。
(25)MEF2DとHNRNPUL1の融合タンパク質をコードする遺伝子を特異的に検出するためのフォワードプライマー及びリバースプライマーを含むプライマーセットであって、
(1)フォワードプライマーが配列番号32の連続する14~30塩基を含むヌクレオチドからなり、リバースプライマーが配列番号33の配列の相補的な配列の連続する14~30塩基を含むヌクレオチドからなるか、又は
(2)フォワードプライマーが配列番号32の配列の相補的な配列からなる核酸にストリンジェントな条件でハイブリダイズする14~30塩基の配列を含むヌクレオチドからなり、リバースプライマーが配列番号33の配列からなる核酸にストリンジェントな条件でハイブリダイズする14~30塩基の配列を含むヌクレオチドからなる、前記プライマーセット。
一態様において、本発明は、悪性リンパ腫又は白血病の罹患の有無又は罹患の可能性の判別方法又は判別を補助する方法であって、被験者から得られたサンプルにおいてDUX4(Double homeobox 4)遺伝子とIGH(免疫グロブリン重鎖)又はIGL(免疫グロブリン軽鎖)遺伝子の融合変異、及び/又はDUX4遺伝子の過剰発現を検出する検出工程、及び前記変異及び/又は過剰発現が検出された場合に、該被験者が悪性リンパ腫又は白血病に罹患しているか又は罹患する可能性が高いと決定する決定工程を含む前記方法に関する。
本明細書において、「DUX4遺伝子」は、配列番号2で示されるアミノ酸配列、配列番号2で示されるアミノ酸配列に対して、例えば70%以上、80%以上、好ましくは90%以上、95%以上、97%以上、98%以上、若しくは99%以上の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする遺伝子であってよい。また、DUX4遺伝子は配列番号2で示されるアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/若しくは置換されたアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする遺伝子であってよい。本明細書において、同一性の値は、複数の配列間の同一性を演算するソフトウェア(例えば、FASTA、DANASYS、及びBLAST)を用いてデフォルトの設定で算出した値を示す。同一性の決定方法の詳細については、例えばAltschul et al, Nuc. Acids. Res. 25, 3389-3402, 1977及びAltschul et al, J. Mol. Biol. 215, 403-410, 1990を参照されたい。また、本明細書において、「1若しくは複数個」の範囲は、1から10個、好ましくは1から7個、さらに好ましくは1から5個、特に好ましくは1から3個、あるいは1個又は2個である。配列番号2で示されるアミノ酸配列をコードする遺伝子は、好ましくは配列番号1で示される塩基配列を含む。
本明細書において「過剰発現」とは、参照に対して統計学的に有意に高い発現を意味する。参照としては、例えば、悪性リンパ腫又は白血病に罹患していないことが明らかな複数(例えば、3以上、4以上、又は5以上)の正常な被験者から得られた遺伝子又はタンパク質の発現量を用いることができる。DUX4遺伝子又はタンパク質の過剰発現は、例えば、参照に対して2倍以上、3倍以上、4倍以上、5倍以上、例えば10倍以上高い発現を意味する。
本発明の方法において、DUX4遺伝子とIGH又はIGL遺伝子の融合変異を検出する工程は、例えば、ゲノム上の前記融合遺伝子、前記融合遺伝子から発現したmRNA(又はmRNAに由来するcDMA)、又は前記融合遺伝子によりコードされるポリペプチドを検出する工程を含む。同様に、DUX4遺伝子の過剰発現を検出する工程は、例えば、前記遺伝子から発現したmRNA(又はこれに由来するcDMA)、又は前記遺伝子によりコードされるポリペプチドを検出する工程を含む。
一態様において、本発明は、(i)DUX4遺伝子によってコードされる配列番号2で示されるアミノ酸配列における1位~300位、好ましくは1位~316位のアミノ酸を含み、かつ410位~424位、好ましくは409位~424位のアミノ酸を欠くアミノ酸配列をN末端側に含み、さらにIGH又はIGL遺伝子に由来する2~100アミノ酸、好ましくは2~32アミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列を含むポリペプチドに関する。(i)のアミノ酸配列の例として、例えば、配列番号10、12、14、16、及び18のいずれかで示されるアミノ酸配列が挙げられる。
一態様において、本発明は、悪性リンパ腫又は白血病検出用キットに関する。本発明のキットは、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるDUX4をコードする遺伝子を検出するためのフォワードプライマー及びリバースプライマーを含むプライマーセット、該遺伝子を検出するためのプローブ、及びDUX4と特異的に結合する抗体の少なくとも一つを含む。本発明のキットは、上記プライマーセット、プローブ、抗体の少なくとも一つを、二以上含んでもよい。
一態様において、本発明は、DUX4遺伝子とIGH又はIGL遺伝子の融合変異、及び/又はDUX4遺伝子の過剰発現を有する被験者において、悪性リンパ腫又は白血病を治療及び/又は予防するための、DUX4の阻害剤を有効成分として含む医薬組成物に関する。
一態様において、本発明は、上記DUX4の阻害剤、又は上記医薬組成物を被験者に投与することを含む、DUX4遺伝子とIGH又はIGL遺伝子の融合変異、及び/又はDUX4遺伝子の過剰発現を有する被験者の悪性リンパ腫又は白血病の治療及び/又は予防方法に関する。
一態様において、本発明は、悪性リンパ腫又は白血病の罹患の有無又は罹患の可能性の判別方法又は判別を補助する方法であって、被験者から得られたサンプルにおいてMEF2D(Monocyte-specific enhancer factor 2)遺伝子の融合変異を検出する検出工程、及び前記変異が検出された場合に、該被験者が悪性リンパ腫又は白血病に罹患しているか又は罹患する可能性が高いと決定する決定工程を含む前記方法に関する。本態様において検出される融合変異について、以下詳細に説明する。
一態様において、本発明は、MEF2DとBCL9の融合ポリペプチドに関する。該融合ポリペプチドは、(i)配列番号4で示されるアミノ酸配列における1位~200位、好ましくは1~202位のアミノ酸をN末端側に含み、配列番号6で示されるアミノ酸配列における1100位~1426位、好ましくは1055位~1426位のアミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列を含む。(i)のアミノ酸配列の例として、例えば、配列番号20、22、24、及び26のいずれか、好ましくは配列番号20又は22で示されるアミノ酸配列が挙げられる。前記融合遺伝子によりコードされるポリペプチドは、(ii)上記(i)のアミノ酸配列に対して例えば70%以上、80%以上、好ましくは90%以上、95%以上、97%以上、98%以上、若しくは99%以上の同一性を有するアミノ酸配列、又は(iii)上記(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/若しくは置換されたアミノ酸配列を含んでよい。
一態様において、本発明は、MEF2D遺伝子とBCL9遺伝子の融合遺伝子を検出するためのフォワードプライマー及びリバースプライマーを含むプライマーセットに関する。該プライマーセットは、該融合遺伝子を特異的に検出できるものであれば特に限定しないが、例えば、(1)フォワードプライマーが配列番号30の連続する14~30塩基、例えば16~28塩基、好ましくは18~26塩基を含むヌクレオチドからなり、リバースプライマーが配列番号31の配列の相補的な配列の連続する14~30塩基、例えば16~28塩基、好ましくは18~26塩基を含むヌクレオチドからなるか、又は(2)フォワードプライマーが配列番号30の相補的な配列からなる核酸にストリンジェントな条件でハイブリダイズする14~30塩基、例えば16~28塩基、好ましくは18~26塩基の配列を含むヌクレオチドからなり、リバースプライマーが配列番号31の配列からなる核酸にストリンジェントな条件でハイブリダイズする14~30塩基、例えば16~28塩基、好ましくは18~26塩基の配列を含むヌクレオチドからなる、フォワードプライマー及びリバースプライマーを含む。
一態様において、本発明は、上記MEF2D遺伝子の融合変異を有する被験者において、悪性リンパ腫又は白血病を治療及び/又は予防するための、MEF2Dの阻害剤を有効成分として含む医薬組成物に関する。
一態様において、本発明は、上記MEF2Dの阻害剤、又は上記医薬組成物を被験者に投与することを含む、上記MEF2D遺伝子の融合変異を有する被験者の悪性リンパ腫又は白血病の治療及び/又は予防方法に関する。
<材料と方法>
細胞株
ヒト胎児由来腎臓(HEK)293細胞及びマウス3T3線維芽細胞はAmerican type Culture Collection(ATCC)から入手し、10%のウシ胎児血清(FBS)(Thermofisher)を含むダルベッコ改変イーグル培地-F12(DMEM-F12)(Thermofisher)で維持した。B細胞株(Kasumi-7、Kasumi-9、NALM6、NAGL-1及びCCRF-SB)は、JCRB細胞バンクから購入し、10% FBSを含むRPMI1640培地(Thermofisher)で維持した。他に明記しない限り、細胞培養は、全ての実施例において同様に行った。
スクリーニングコホートのための又はPh陽性ALLの被験者をJALSGの研究に供した。CD19+B細胞及びT細胞画分を、健常なボランティアの末梢血から、磁性ビーズ-精製システム(Miltenyi Biotech)により選択した。骨髄CD34+細胞は、Takara Bioから購入した。CD10+画分は、Takara Bioから購入した骨髄単核細胞から磁性ビーズ精製システムにより濃縮した。検証コホートは、5例の再発を含む62のB細胞ALL患者からなっていた。年齢の中央値は24歳であった(0~81歳の範囲)。完全寛解したサンプルは、34の患者から得られた。なお、本研究は、全ての患者に対してインフォームドコンセントを得、東京大学を含む参加した全ての研究所の倫理委員会に承認された。
相補的RNAを、NEBNext Ultra Directional RNA Library Prep Kit(New England Biolabs)を用いてRNAから調製し、HiSeq2000/2500 platform(Illumina)により両端からNGSシークエンシングに供した。
データセットから、各塩基についてQ値≧20であるシークエンスリードを選択し、Bowtie 2アルゴリズムを用いてRNAseqデータベースにマッピングした。ミスマッチは、(i)得られたリードが≧3の独立したミスマッチを含むか、(ii)「1000ゲノム」データベース(http://www.1000genomes.org)又は本発明者のインハウスデータベースの正常なヒトのゲノム変化に既に存在するか、又は(iii)ゲノムの片方の鎖にのみ支持されている場合には、取り除いた。遺伝子変異をSnpEff(http://snpeff.sourceforge.net)によりアノテーションした。大部分の被験者から対の正常細胞は得られなかったため、本発明者は公共のデータベース、例えばCatalogue of Somatic Mutations in Cancer(http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic/)、International Cancer Genome Consortium(https://dcc.icgc.org)、The Cancer Genome Atlas (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/tcgaHome2.jsp)及びCancer Cell Line Encyclopedia(http://www.broadinstitute.org/ccle/home)で既に報告されている非同義SNVにのみ着目した。
ゲノムDNAを、以下のプライマーを用いてPCR増幅に供した:DUX4-IGH: 5’-ATAACGGTGTCCTTCTGTTTGCAG-3’(配列番号34)及び5’-GCAGAGGGGATCTCCCAACCT-3’(配列番号35);MEF2D-BCL9: 5’-CAGCCAGCACTACAGAGGAACAG-3’(配列番号36)及び5’-GGCATCTGATTGGAGTGAGAAAGT-3’ (配列番号37);並びにACTB: 5’-CTTCTCCTTAATGTCACGCACGAT-3’ (配列番号38)及び5’-GATCATGTTTGAGACCTTCAACACC-3’ (配列番号39)。
日本成人白血病治療共同研究グループ(JALSG)ALL202-U プロトコル(Hayakawa, F. et al., Blood Cancer J., 4, e252 (2014))で治療したPh(フィラデルフィア染色体)陰性のAYA(adolescents and young adults、思春期・若年成人)-ALL(acute lymphoblastic leukemeia、急性リンパ性白血病)の骨髄単核細胞からRNAを単離した(スクリーニングコホート:B細胞ALL 54個体、T細胞ALL 18個体、及び系統不明のALL 1個体)。逆転写(RT)ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)に基づくALLにおける既知の融合遺伝子のスクリーングにより、4個体でTCF3-PBX1が、4個体でSTIL-TAL1が、1個体でETV6-RUNX1が、1個体でKMT2A-MLLT1が、1個体でKMT2A-AFF3が同定された(STIL-TAL1はT細胞型ALLで、他は全てB細胞型ALLで同定された)。さらに、Ph陽性のALL(n=3)及び健常なボランティア(n=8)からRNAを単離した。これらのRNAをRNA-seqに供し、1個体当たり40.8±4.0Gbp(平均値±SD)の配列データを得、またその配列はサンプル当たり16170±471種類の遺伝子(実際にはRefSeqエントリー: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/refseq/rsg/)にマッピングした。
<材料と方法>
DUX4-IGH mRNAの3'末端を同定するために、SMARTer RACE 5'/3'キット(Takara Bio)により、製造業者の指示に従ってcDNA末端の迅速増幅(RACE)を行った。DUX4-IGH、MEF2D-BCL9又はMEF2D-HNRNPUL1をコードする全長cDNAを患者の検体からPCR増幅し、サンガーシークエンシングにより確認した。次にそれらをpMXSレトロウイルスベクター(Cell Biolabs)、pcDNA3.1発現ベクター(Thermofisher)又はpMSCV-ires-GFPベクターにライゲーションし、そのcDNAとGFPを同時に発現させた。野生型のDUX4を発現させるために、DUX4の翻訳がiresフラグメントによって制御されるpMSCV-GFP-iresベクターを用いた(Tsuzuki, S. & Seto, M., Stem Cells 31, 236-247 (2013))。
DUX4-IGH融合遺伝子の癌への関連を調べるために、野生型のDUX4又はDUX4融合遺伝子をマウス3T3線維芽細胞においてそれぞれ発現させ、フォーカス形成アッセイを行った。図3aで示す様に、DUX4-融合遺伝子を導入した線維芽細胞は全て形質転換して発癌活性を示したが、野生型DUX4導入線維芽細胞は発癌活性を示さなかった。
<材料と方法>
以前に記載した通り(Tsuzuki, S. et al., Stem Cells, 2013, 31, 236-247)、B220+c-kit+ pro-B細胞を、15% FBS、幹細胞因子、flt3リガンド、インターロイキン-7、及び2-メルカプトエタノールを加えたイスコフ改変ダルベッコ培地(Thermofisher)においてOP9細胞上で培養した胎児肝細胞から誘導した。
DUX4-IGHの融合cDNAをマウスpro-B細胞にレトロウイルスにより導入し、これを免疫不全マウスに注入した結果、DUX4-IGH発現pro-B細胞はin vivoで増殖したが、未成熟な段階で維持された(CD19+CD43+c-kit+CD25-IL7Ra+IgM-)(図5a、図5c)。この細胞は二次及び三次のレシピエントに連続的に移植することができ、これはそれらが自己再生活性を有することを示している。対照的に、同じレトロウイルスベクターを用いて野生型のDUX4が導入された場合には、マウスpro-B細胞は、アポトーシスを起こした。したがって、内部リボソーム侵入領域(ires)フラグメントの調節下で少量のDUX4が発現されるようにし、改変組換えレトロウイルスを感染させ、ソートしたB細胞で、マウス移植アッセイを再試験した。その結果、野生型DUX4は増殖有意性を示さなかったが、分化の抑止はもたらした(データ示さず)。
ウサギにおいて、ヒトDUX4タンパク質の1~13アミノ酸残基(MALPTPSDSTLPA:配列番号41)を用いて、常法に従って、抗DUX抗体を生産させ、上記ペプチドによって、抗DUX4ポリクローナル抗体をアフィニティー精製した。続いて、得られた抗体(1.2μg/ml)を白血病患者由来の骨髄細胞に室温で32分間反応させ、その後BenchMark XT system (Ventana Medical Systems Inc)によって、製造業者の指示に従って検出を行った。
Claims (12)
- 悪性リンパ腫又は白血病の罹患の有無又は罹患の可能性の判別を補助する方法であって、
被験者から得られたサンプルにおいて、DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の融合変異、及び/又は正常な被験者に対するDUX4遺伝子の過剰発現を検出する検出工程、並びに
前記融合変異又は過剰発現の少なくとも一つが検出された場合に、前記被験者が悪性リンパ腫又は白血病に罹患しているか又は罹患する可能性が高いと決定する決定工程を含み、
前記DUX4遺伝子が、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードし、
前記DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の融合変異が、DUX4遺伝子の一部を5'末端側に含み、免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の一部を3'末端側に含む融合遺伝子を形成する変異であり、
前記過剰発現が、前記融合変異に基づく過剰発現であり、
前記融合遺伝子によりコードされるポリペプチドが、
(i)配列番号2で示されるアミノ酸配列における1位~300位のアミノ酸を含み、かつ410位~424位のアミノ酸を欠くアミノ酸配列、
(ii)(i)のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、又は
(iii)(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/又は置換されたアミノ酸配列
をN末端側に含み、
さらに免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子に由来する2~100アミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列を含む、
前記方法。 - 配列番号2で示されるアミノ酸配列をコードする遺伝子が、配列番号1で示される塩基配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 白血病が、急性リンパ性白血病である、請求項1又は2に記載の方法。
- 急性リンパ性白血病が、思春期・若年成人の急性リンパ性白血病である、請求項3に記載の方法。
- 以下の(i)~(iii)のいずれかのアミノ酸配列:
(i)DUX4遺伝子によってコードされる配列番号2で示されるアミノ酸配列における1位~300位のアミノ酸を含み、かつ410位~424位のアミノ酸を欠くアミノ酸配列、
(ii)(i)のアミノ酸配列に対して90%以上の同一性を有するアミノ酸配列、及び
(iii)(i)のアミノ酸配列において1若しくは複数個のアミノ酸が付加、欠失、及び/又は置換されたアミノ酸配列
をN末端側に含み、
さらに免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子に由来する2~100アミノ酸をC末端側に含むアミノ酸配列を含む、
ポリペプチド。 - (i)のアミノ酸配列が、配列番号10の1位~367位、12の1位~399位、14の1位~352位、16の1位~316位、及び18の1位~408位のいずれかで示されるアミノ酸配列を含み、
前記C末端側のアミノ酸が、配列番号10の368位~373位、12の400位~431位、14の353位~360位、16の317位~318位、及び18の409位~432位のいずれかで示されるアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項5に記載のポリペプチド。 - 請求項5又は6に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
- 請求項5又は6に記載のポリペプチド又は請求項7に記載のポリヌクレオチドからなる悪性リンパ腫又は白血病検出用マーカー。
- 配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるDUX4をコードする遺伝子を検出するためのフォワードプライマー及びリバースプライマーを含むプライマーセット、及び/又はDUX4と特異的に結合する抗体を含む、悪性リンパ腫又は白血病検出用キット。
- DUX4と特異的に結合する抗体を含む、悪性リンパ腫又は白血病検出用剤。
- DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の融合変異、及び/又はDUX4遺伝子の過剰発現を有する被験者において、悪性リンパ腫又は白血病を治療及び/又は予防するための、DUX4の阻害性核酸を有効成分として含む医薬組成物であって、
前記DUX4遺伝子が、配列番号2で示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドをコードし、
前記DUX4遺伝子と免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の融合変異が、DUX4遺伝子の一部を5'末端側に含み、免疫グロブリン重鎖又は免疫グロブリン軽鎖遺伝子の一部を3'末端側に含む融合遺伝子を形成する変異である、前記医薬組成物。 - 阻害性核酸が、siRNA又はshRNAである、請求項11に記載の医薬組成物。
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