JP7018104B2 - Cb1受容体抗原結合タンパク質及びその使用 - Google Patents
Cb1受容体抗原結合タンパク質及びその使用 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2013年6月26日に提出したU.S.Provisional Application No.61/839,458号の利益を主張するものであり、該出願は、参照により本明細書に取り込まれる。
本出願は、電子フォーマットの配列表とともに提出されている。かかる配列表は、A-1835-WO-PCT_SEQ.txtというファイル名で2014年6月25日に作成され、サイズは99,680バイトである。電子フォーマットの配列表情報は、それを参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
)、2007年6月13日)
脳への浸透性が低い低分子アンタゴニスト(例えば、AM6545及びJD5037)は、マウスにおいて、食事摂取と体重増加を抑え、複数の代謝パラメータを改善させることが報告されている(Tam et al,J.Clin.Invest.120:2953~66,2010;Tam et al Cell Metab 16:1~13,2012)。末梢拘束性の別の低分子が記載されている(US2011/0144157)。
CB1アンタゴニストのプラスの代謝作用を、末梢受容体により媒介させることが可能である。したがって、末梢に作用する高分子なら不成功であった低分子治療よりも有効かつ安全であり得る。
たはcAMPアッセイで測定した場合のGタンパク質シグナル伝達を拮抗する、実施形態1に記載の抗原結合タンパク質である。
またはcAMPアッセイで測定した場合のGタンパク質シグナル伝達を拮抗する、実施形態12に記載の抗原結合タンパク質である。
またはcAMPアッセイで測定した場合のGタンパク質シグナル伝達を拮抗する、実施形態22に記載の抗原結合タンパク質である。
ッセイまたはcAMPアッセイで測定した場合にGタンパク質のシグナル伝達を拮抗する抗原結合タンパク質である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
本質的に配列番号4及び配列番号5からなる、配列番号1に特異的に結合する、抗原結合タンパク質。
(項目2)
配列番号1への前記結合が、GTP-Euアッセイ、エクオリンアッセイまたはcAM
Pアッセイで測定したGタンパク質シグナル伝達を拮抗する、項目1に記載の抗原結合タンパク質。
(項目3)
前記抗原結合タンパク質がモノクローナル抗体またはその断片である、項目1に記載の抗原結合タンパク質。
(項目4)
前記抗原結合タンパク質が、マウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、項目1に記載の抗原結合タンパク質。
(項目5)
前記抗原結合タンパク質がヒトCB1受容体のEC2ドメイン領域に結合する、項目1に記載の抗原結合タンパク質。
(項目6)
前記抗原結合タンパク質が、配列番号1のアミノ酸NCEKLQSVCSDIFPHIDEに特異的に結合する、項目5に記載の抗原結合タンパク質。
(項目7)
前記抗原結合タンパク質が、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEの少なくとも15アミノ酸に結合する、項目6に記載の抗原結合タンパク質。
(項目8)
前記抗原結合タンパク質が、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEの少なくとも10アミノ酸に結合する、項目7に記載の抗原結合タンパク質。
(項目9)
前記抗原結合タンパク質が、cAMPアッセイで少なくとも300nMのEC50を有する、項目1に記載の抗原結合タンパク質。
(項目10)
前記抗原結合タンパク質が、cAMPアッセイで少なくとも100nMのEC50を有する、項目9に記載の抗原結合タンパク質。
(項目11)
配列番号4及び配列番号5に対し少なくとも99%の同一性を有する抗原結合タンパク質。
(項目12)
配列番号17~22、配列番号36~37または36と38を含む、配列番号1に特異的に結合する抗原結合タンパク質。
(項目13)
配列番号1への前記結合が、GTP-Euアッセイ、エクオリンアッセイまたはcAMPアッセイで測定したGタンパク質シグナル伝達を拮抗する、項目12に記載の抗原結合タンパク質。
(項目14)
前記抗原結合タンパク質が、モノクローナル抗体またはその断片である、項目12に記載の抗原結合タンパク質。
(項目15)
前記抗原結合タンパク質が、マウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体である、項目14に記載の抗原結合タンパク質。
(項目16)
前記抗原結合タンパク質が、ヒトCB1受容体のEC2ドメイン領域に結合する、項目12に記載の抗原結合タンパク質。
(項目17)
前記抗原結合タンパク質が、配列番号1のアミノ酸NCEKLQSVCSDIFPHIDEに特異的に結合する、項目16に記載の抗原結合タンパク質。
(項目18)
前記抗原結合タンパク質が、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEの少なくとも15アミノ酸に結合する、項目17に記載の抗原結合タンパク質。
(項目19)
前記抗原結合タンパク質が、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEの少なくとも10アミノ酸に結合する、項目18に記載の抗原結合タンパク質。
(項目20)
前記抗原結合タンパク質が、cAMPアッセイで250nM未満のEC50を有する、項目12に記載の抗原結合タンパク質。
(項目21)
前記抗原結合タンパク質が、cAMPアッセイで少なくとも200nMのEC50を有する、項目20に記載の抗原結合タンパク質。
(項目22)
配列番号17~22に対し少なくとも99%の同一性を有する、配列番号1に特異的に結合する抗原結合タンパク質。
(項目23)
配列番号7と8、配列番号7と10、配列番号7と12、配列番号6と16、配列番号4と14、配列番号36と37または配列番号36と38を含む、抗原結合タンパク質。
(項目24)
配列番号1への前記結合が、GTP-Euアッセイ、エクオリンアッセイまたはcAMPアッセイで測定したGタンパク質シグナル伝達を拮抗する、項目12に記載の抗原結合タンパク質。
(項目25)
前記抗原結合タンパク質が、モノクローナル抗体またはその断片である、項目23に記載の抗原結合タンパク質。
(項目26)
前記抗原結合タンパク質が、マウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体、多重特異性抗体である、項目25に記載の抗原結合タンパク質。
(項目27)
前記抗原結合タンパク質が、ヒトCB1受容体のEC2ドメイン領域に結合する、項目23に記載の抗原結合タンパク質。
(項目28)
前記抗原結合タンパク質が、配列番号1のアミノ酸NCEKLQSVCSDIFPHIDEに結合する、項目27に記載の抗原結合タンパク質。
(項目29)
前記抗原結合タンパク質が、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEの少なくとも15アミノ酸に結合する、項目28に記載の抗原結合タンパク質。
(項目30)
前記抗原結合タンパク質が、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEの少なくとも10アミノ酸に結合する、項目29に記載の抗原結合タンパク質。
(項目31)
前記抗原結合タンパク質が、cAMPアッセイで250nM未満のEC50を有する、項目23に記載の抗原結合タンパク質。
(項目32)
前記抗原結合タンパク質が、cAMPアッセイで100nM未満のEC50を有する、項目31に記載の抗原結合タンパク質。
(項目33)
項目23に記載の抗原結合タンパク質の1つに対する同一性が少なくとも99%である、抗原結合タンパク質。
(項目34)
項目1、12または22のいずれか一項に記載の前記抗原結合タンパク質をコードする、核酸。
(項目35)
項目34に記載の核酸を含む、発現ベクター。
(項目36)
項目35に記載のベクターを含む、宿主細胞。
(項目37)
前記細胞が、真核細胞または原核細胞である、項目36に記載の宿主細胞。
(項目38)
前記真核細胞が、哺乳類の細胞である、項目37に記載の宿主細胞。
(項目39)
項目37に記載の宿主細胞を、核酸が発現して抗原結合タンパク質が産生されるような好適な条件下で培養することを含む、抗原結合タンパク質の製造方法。
(項目40)
前記抗原結合タンパク質を宿主細胞培養物から回収することをさらに含む、項目39に記載の方法。
(項目41)
項目1、12、22または45のいずれか一項に記載の前記抗原結合タンパク質及び薬理学的に許容される担体、希釈剤または添加物を含む、組成物。
(項目42)
項目41に記載の任意の前記組成物を投与することを含む、CB1受容体の拮抗を要する患者の治療方法。
(項目43)
患者の前記治療により体重減少または代謝パラメータの改善がもたらされる、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記改善された代謝パラメータが、血漿グルコース濃度の低下、インスリン濃度の低下、トリグリセリド濃度の低下、HbA1cの低下、腹腔内肝脂肪の低下、血圧低下、アディポネクチン上昇、HDL上昇、コレステロール上昇、またはエネルギー消費量の増加である、項目43に記載の方法。
(項目45)
配列番号1に特異的に結合し、GTP-Euアッセイ、エクオリンアッセイまたはcAMPアッセイで測定されるGタンパク質のシグナル伝達を拮抗する、抗原結合タンパク質。
(項目46)
前記抗原結合タンパク質が、モノクローナル抗体またはその断片である、項目45に記載の抗原結合タンパク質。
(項目47)
前記抗原結合タンパク質が、マウス抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、キメラ抗体または多重特異性抗体である、項目45に記載の抗原結合タンパク質。
(項目48)
前記抗原結合タンパク質が、ヒトCB1受容体のEC2ドメイン領域に結合する、項目45に記載の抗原結合タンパク質。
(項目49)
前記抗原結合タンパク質が、配列番号1のアミノ酸NCEKLQSVCSDIFPHIDEに特異的に結合する、項目48に記載の抗原結合タンパク質。
(項目50)
前記抗原結合タンパク質が、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEの少なくとも15アミノ酸に結合する、項目49に記載の抗原結合タンパク質。
(項目51)
前記抗原結合タンパク質が、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEの少なくとも10アミノ酸に結合する、項目50に記載の抗原結合タンパク質。
(項目52)
前記抗原結合タンパク質は、cAMPアッセイでのEC50が250nM未満である、項目45に記載の抗原結合タンパク質。
(項目53)
前記抗原結合タンパク質が、cAMPアッセイで少なくとも100nM未満のEC50を有する、項目52に記載の抗原結合タンパク質。
起こらないよう防ぐ。
な断片には、CDR領域、重鎖及び/もしくは軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の一部、またはそのうち、1、2、3、4、5もしくは6のCDRを含んでいる可変領域のみ等が含まれるが、これらに限定されない。
・ 疎水性:Norleucine、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
・ 中性親水性:Cys、Ser、Thr、Asn、Gln;
・ 酸性:Asp、Glu;
・ 塩基性:His、Lys、Arg;
・ 鎖の配向に影響を与える残基:Gly、Pro;並びに
・ 芳香族:Trp、Tyr、Phe。
Initio Protein Structure Prediction Using a Combined Hierarchical Approach”、PROTEINS,Structure,Function and Genetics,補遺、3:194~198、(1999)に記載のような、知識データベースと各種ab initio方法との組み合わせを使用して一次配列から抗体の三次構造のモデリングを行う。接触の定義は、利用可能な複合体の結晶構造解析に基づいている。例えば、MacCallumら.,J.Mol.Biol.、5:732~45、(1996)を参照のこと。
などの一本鎖抗体分子)である。
ose)カラム(Pharmacia)を使用して濃縮させる。
本発明は、CB1受容体の量または活性を抑制、低下または中和する方法及び医薬組成物を提供する。
抗体生成
複数抗体のキャンペーンを実施した。第1のキャンペーンでは、ヒトCB1のアンタゴニスト10D10を含め、41のCB1結合体を同定した。第2のキャンペーンでは、507のCB1結合体を得たが、いずれもCB1アンタゴニストではなかった。第3のキャンペーンでは、58のCB1結合体を同定し、すべてヒトCB1のアンタゴニストであった。CB1結合抗体はいずれもマウスCB1に対しアンタゴニストではなかった。
10D10 HC(配列番号4)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIRRGGDYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDYDILTGYSYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
10D10 LC(配列番号5)
DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKIRRVEAEDVGVYYCMQALQTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
CDR配列
HC-CDR1 RGGDYWS(配列番号17)
HC-CDR2 YIYYSGSTNYNPSLKS(配列番号18)
HC-CDR3 DYDILTGYSYYYYGMDV(配列番号19)
LC-CDR1 RSSQSLLHSNGYNYLD(配列番号20)
LC-CDR2 LGSNRAS(配列番号21)
LC-CDR3 MQALQTPRT(配列番号22)
フレームワーク配列
HC-FR1 QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIR(配列番号23)
HC-FR2 WIRQHPGKGLEWIG(配列番号24)
HC-FR3 RATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR(配列番号27)
LC-FR1 DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC(配列番号28)
LC-FR2 WYLQKPGQSPQLLIY(配列番号29)
LC-FR3 GVPDRFSGSGSGTDFTLKIRRVEAEDVGYYC(配列番号30)
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIRRGGDYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTNYNPSLKSRATISVKTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDYDILTGYSYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
QVQLQESGPGLVKPSQTLSLTCTVSGGSIRRGGDYWSWIRQHPGKGLEWIGYIYYSGSTLYNPRLKSRATISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDYDILTGYSYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
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表4.共分散分析で示唆される31Y、41Y、43Y及びLYYY-5の各多様体への変更
表5.さらなる共分散分析で示唆されるN35Y/D83K及びD83Rの各多様体への変更
抗体特性
いくつかの異なる抗体の特性を各種アッセイを使用して明らかにしCB1受容体抗体の特性について研究した。例示的抗体10D10は、ゼノマウス(Xenomouse)抗体(すなわち、ヒト抗体)であり、cAMP、エクオリン及びGTP-Eu各アッセイでは機能的である。これらのアッセイの結果から、抗体は、合成アゴニスト(CP55,940)及び内因性(アナンダミド)アゴニストに拮抗すること、及び図1のEC2ドメイン領域により提示されるエピトープに結合することが示される。
PerkinElmer社製試薬DELFIA GTP-Eu Reagents、DELFIA GTP-binding Buffers、及びhCB1膜を使用してGTP-Euアッセイを実施した。アンタゴニストを、膜4.5ug/ウェル、50ug/ウェルのサポニン、150mM NaCl、10mM MgCl2,10nM GTP-Eu、5uM GDP、0.1%BSA、50mM HEPESとともに96ウェルろ過プレートPall ArcoWellで15分間プレインキュベートし、次いで、600nM(図6A)または、CB1アゴニストのアナンダミドの用量反応(図6B)量を45分間付加してアンタゴニスト活性を測定した。Milliporeマニフォールドを使用してプレートをGTP洗浄緩衝液で2回洗浄し、Victorリーダーで読み取った。
cAMPアッセイ
hCB1を安定発現しているCHO細胞(Euroscreen)を、10%FBS、1%Pen/Strep/L-グルタミン、25mM Hepes、0.1mM NEAA、1mMピルビン酸ナトリウム、及び400ug/ml G418を含有するDMEM内で増殖させた。アンタゴニスト活性を測定するため、0.5%FBS、1%Pen/Strep/L-グルタミン、25mM Hepes、0.1mM NEAA、1mMピルビン酸ナトリウム、及び400ug/ml G418を含有するDMEM80ul内にウェルあたり10,000細胞の濃度で96ウェルプレートに細胞を播種した。一晩インキュベーションした後、培地を5μlの新鮮培地と交換し、次いで、5μlフォルスコリン及びCP55-940を培地に添加し、その後、抗体40μlを加えた。フォルスコリン及びCP55,940の最終濃度はそれぞれ15μM及び250pMであった。抗体をpH5.0酢酸ナトリウム(NaAcetate)10mM,NaCl150mMで希釈した。フォルスコリン/CP55,940/抗体の混合物を細胞上に37℃にて30分間放置してから取り出し、cAMPレベルを、DiscoverX XS+cAMPアッセイキットを製造者の操作手順にしたがって使用し測定した。プレートの読取りをPerkinElmer社のViewLux Microplate Imagerで30秒間行った。
エクオリンアッセイ
10%FBS含有DMEM/F12で増殖させたCHOK1細胞を10cm皿に皿あたり5x106細胞の濃度で採取し、その後、Lipofectamine2000を使用しCB1をコードするプラスミドとGa16とエクオリンとを2:1:10の比で用いてOpti-Mem内に一過的にトランスフェクションした。一晩インキュベーションした後、細胞をトリプシン処理して、HBSS、20mM HEPES、0.01%無脂肪酸BSA及び10ulセレンテラジン(1ug/ul)を含有するエクオリン緩衝液10ml内に再懸濁させ、フォイルで覆ったビーカーに移して室温にて2時間穏やかに撹拌した。細胞を、Microlumatを用いて、最終濃度の2倍の抗体及び60nM CP55,940を含有する予め温めた(37oC)アッセイプレートに分注した。典型的に、100ulの細胞を100ulの被験物に加えた。動態測定を20s実施し、2~20sの曲線下面積を使用して用量反応曲線を作成した。
KinExA法アッセイ
1%FBS及び0.05%アジ化ナトリウムを含有するDMEM/F12でhuCB1を発現しているCHO35細胞1x106,3x106、及び9x106細胞/mlと共に100pM抗体をインキュベートし、試料を4時間室温にて振動させた。結合しなかった遊離の抗体を、Beckman GS-6R遠心分離器を約220xgで5分間使用して全細胞及び抗体-細胞複合体から分離した。上清を0.22μMフィルターでろ過した後、ヤギ抗huFcコーティングUltraLink Biosupportレジンに通した。ビーズに結合したAb量を蛍光標識した抗huIgG(H+L)抗体で定量化した。結合シグナルは、各細胞濃度で、溶液中の遊離Ab濃度に比例する。相対結合シグナル100%は、100pM抗体単体を表す。シグナル低下は、抗体が細胞と結合していることを指す。
に伴うCB1阻害が示されている。
表6
いくつかの10D10変異体を調製した。被験抗体実施例はY54143であり、10D10-LYYY5.002 HC(配列番号37)とペアリングさせた10D10-Y54143 LC(配列番号36)を有し、T144L変異をHC内に含有する。また、Y54143-Bも10D10-Y54143 LC(配列番号36)を有し、10D10-31Y.002 HC(配列番号38)とペアリングされている。配列を下記に示す:
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10D10-Y54143-LP1 LC(配列番号39)
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Claims (18)
- ヒトカンナビノイド受容体1(CB1受容体)に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその結合断片であって、該抗体またはその結合断片が、hCB1受容体のEC2ドメイン内のエピトープに結合し、受容体活性を拮抗し、該hCB1受容体の該EC2ドメインが、アミノ酸配列NCEKLQSVCSDIFPHIDEを含む、モノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、前記EC2ドメインのグルタミン酸(E)およびヒスチジン(H)残基を含むエピトープに結合する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、マウスCB1受容体に結合しない、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、hCB1受容体介在性のリガンド結合を阻害する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、前記hCB1受容体のGタンパク質シグナル伝達を拮抗する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、hCB1受容体に対して200nM未満の結合親和性を有する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、cAMPアッセイにおいて100nM以下のEC50を有する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、cAMPアッセイにおいて50nM以下のEC50を有する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、キメラ抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、ヒト化抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、ヒト抗体である、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、H1、H2、およびH3で指定される相補性決定領域(CDR)を含む重鎖可変領域と、L1、L2、およびL3で指定されるCDRを含む軽鎖可変領域とを含み、H1、H2、およびH3が、それぞれ配列番号17、18、および19の配列を有し、L1、L2、およびL3が、それぞれ配列番号20、21、および22の配列を有する、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 前記抗体またはその結合断片が、配列番号4、配列番号6、配列番号7、配列番号37、または配列番号38から選択される配列に少なくとも95%同一である重鎖と、配列番号5、配列番号8、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、または配列番号36から選択される配列と少なくとも95%同一である軽鎖とを含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体またはその結合断片。
- 請求項1に記載の抗体またはその結合断片を含む、hCB1受容体の活性の阻害を必要とする被検者におけるhCB1受容体の活性を阻害するための組成物。
- 前記被検者が代謝性障害を有する、請求項14に記載の組成物。
- 前記代謝性障害が、糖尿病または肥満である、請求項15に記載の組成物。
- 請求項1に記載の抗体またはその結合断片を含む、代謝パラメータの改善を必要とする被検者における代謝パラメータを改善するための組成物であって、該組成物が、該被験者に投与され、1以上の代謝パラメータが、投与後に該被験体において改善される、組成物。
- 前記改善された代謝パラメータが、血漿グルコース濃度の低下、インスリン濃度の低下、トリグリセリド濃度の低下、HbA1cの低下、腹腔内肝脂肪の低下、血圧低下、アディポネクチン上昇、HDL上昇、コレステロール上昇、またはエネルギー消費量の増加から選択される、請求項17に記載の組成物。
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