JP7007761B2 - 甲状腺癌の予後のためのバイオマーカー - Google Patents
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Description
すべての患者は、基本的な人口統計情報に加えて、血清サイログロブリンおよび抗サイログロブリン抗体レベル、悪性腫瘍のTNM分類に従って決定された癌の病期分類を含む外科病理的所見を含有する甲状腺機能の包括的な術前および術後評価を受けた。サイログロブリンレベルは、固相の化学発光免疫測定法であるIMMULITE2000サイログロブリンを使用して測定した。その分析感度は0.2ng/mLである(ドイツ、エアランゲン、シーメンス)。抗サイログロブリン抗体のレベルは、ヒト血清中のサイログロブリン自己抗体を定量的に測定するための2段階のイムノアッセイであるARCHITECT Anti-Tgアッセイで測定された。その感度は≦1.0IU/mLである(米国イリノイ州、シカゴ、アボット研究所)。評価の結果を次の表1に示した。
尿サンプルは、手術前、手術直後、術後3ヵ月および6ヵ月に患者から収集され、患者ごとに合計4回収集された。患者からの尿サンプルは、尿中エキソソーム沈殿のために収集された。具体的には、各患者について200mLの新鮮なヒト尿サンプルが収集された。これらのサンプルを3000×gで4℃、15分間遠心分離して細胞と細胞片を除去し、次に、10,000×gで4℃、30分間遠心分離して微小胞を除去した。
尿中エキソソームサンプルを、-20℃の3倍量の冷メタノールで沈殿させた後、10,000×gで10分間遠心分離した。次に、沈殿したペレットを溶解バッファー(4M尿素、25mM重炭酸アンモニウム、pH8.5)に懸濁した。変性サンプルを周囲温度で200mMジチオトレイトールにより1時間還元し、次に、暗所において1時間200mMヨードアセトアミドでアルキル化した。残りのヨードアセトアミドを200mMのDTTの添加によりクエンチし、周囲温度で20分間インキュベートした。修飾されたシーケンスグレードのトリプシン(米国ウィスコンシン州、マディソン、プロメガ)がサンプルに追加された。消化は37℃で16時間行った。
ガレクチン-3は、サイログロブリンレベルの傾向を確認するための比較に使用される。ガレクチン-3はガラクトシダーゼ結合タンパク質を介して細胞増殖を調節し、これは甲状腺乳頭癌の発生および転移と相関している。
Agilent 1260 Infinity HPLCシステム(米国カリフォルニア州、サンタクララ、アジレント・テクノロジー)を使用して、10μLの尿消化サンプルを周囲温度で維持された逆相分析カラム(100×2.1mm i.d.、2.7μm、Agilent Poroshell 120 EC-C18)に直接的に注入した。サンプルは、300μL/分の流速と移動相Bの3%~90%の勾配を使用して30分の合計実行時間で分離した。移動相Aは0.1%v/vギ酸で構成され、移動相BはACN/0.1%ギ酸で構成された。勾配法は、次のように複数の線形勾配で構成されており(時間:%B):0.1分、10%B;3.5分、11%B;6.5分、20%B;7分、21%B;7.5分、22%B;12.5分、22.5%B;17分、25%B;20分、30%B;22.5分、42%B;23.5分、90%B;27分、3%B;30分、3%B。アナリストソフトウェアで制御され、かつ、TurboVイオン化源を備えたAB SCIEX QTRAP 5500は、すべてのLC-MRM/MSサンプル分析に使用した。すべての収集方法では、次のパラメーターを使用した:イオンスプレー電圧が5500Vであり、ネブライザーと乾燥ガスの流量がそれぞれ60psiと45psiであり、ソース温度が550℃であり、Q1とQ3は単位分解能(0.7半値全幅)に設定した。
すべてのMRMデータは、AB SCIEX アナリストソフトウェア(バージョン1.5)を使用して処理され、ピーク積分用のインテグレーターアルゴリズムがデフォルト値に設定されていた。積分されたすべてのピークを手動で検査して、正しいピーク検出と正確な積分を確認した。すべての検量線の線形回帰は、標準の1/x2(x=濃度)重み付けオプションを使用して実行され、広いダイナミックレンジのカバーを補助した。各ペプチド標的の濃度は、観察された応答、および標準曲線から実験で確定された線形回帰式に基づいて計算された。計算された濃度はμM単位であり、式:(ng/mL)=(μM)×(分子量ダルトン)を使用して、処理されたタンパク質全体の重量を考慮して、ng/mLに変換された。
Claims (18)
- 甲状腺癌の治療を受けていた対象から得られたエキソソームに存在するサイログロブリンの増加および減少の傾向を検出する工程を含む、必要とする対象における甲状腺癌の予後を判定するための方法。
- 前記対象は甲状腺癌患者として特定された、請求項1記載の方法。
- 前記甲状腺癌の治療は、甲状腺全摘術、甲状腺部分切除、放射性ヨウ素による甲状腺レムナントアブレーション、標的療法、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記エキソソームは、前記対象の体液のサンプルから単離される、請求項1記載の方法。
- 前記サンプルは、尿、血漿、または血清である、請求項4記載の方法。
- 前記サンプルは尿である、請求項5記載の方法。
- サイズ排除クロマトグラフィー、密度勾配遠心分離、分画遠心分離、ナノ膜限外濾過、免疫吸収性捕捉、アフィニティー精製、またはマイクロ流体分離により、前記サンプルから前記エキソソームを単離する工程をさらに含む、請求項4記載の方法。
- 前記エキソソームにおいてサイログロブリンの存在が増加傾向を示した場合、前記対象は再発性甲状腺癌を有すると判定する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 前記甲状腺癌は、濾胞性甲状腺癌、濾胞性変異型甲状腺乳頭癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、ハースル細胞癌、甲状腺未分化癌、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記甲状腺癌は、濾胞性甲状腺癌または甲状腺乳頭癌である、請求項9記載の方法。
- 前記エキソソームにおけるサイログロブリンの存在は、質量分析法によるペプチド配列決定によって検出される、請求項1記載の方法。
- 甲状腺癌の治療を受けていた対象から得られたエキソソームに存在するサイログロブリンの増加および減少の傾向を検出する工程を含む、甲状腺癌の治療の有効性を評価する方法であって、
前記エキソソームにおけるサイログロブリンのレベルは、甲状腺癌の治療の有効性を示す、甲状腺癌の治療の有効性を評価する方法。 - 前記エキソソームにおいてサイログロブリンが増加傾向を示すことは、甲状腺癌の再発を示す、請求項12記載の方法。
- 前記甲状腺癌の治療は、甲状腺全摘術、甲状腺部分切除、放射性ヨウ素による甲状腺レムナントアブレーション、標的療法、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項12記載の方法。
- 前記対象の体液のサンプルから前記エキソソームを単離する工程をさらに含む、請求項12記載の方法。
- 前記サンプルは尿である、請求項15記載の方法。
- 対象から得られたエキソソーム中のサイログロブリンである、甲状腺癌の予後の診断のためのバイオマーカー。
- 甲状腺癌の治療を受けていた対象から得られたエキソソーム中のサイログロブリンである、甲状腺癌の治療を評価するためのバイオマーカーであって、
前記エキソソームにおけるサイログロブリンのレベルは、甲状腺癌の治療の有効性を示す、バイオマーカー。
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