JP7006991B2 - 消毒用組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、オラネキシジングルコン酸塩を含有する、広範な殺菌スペクトルを有する消毒用組成物に関する。
オラネキシジンは、化学名１－（３，４－ジクロロベンジル）－５－オクチルビグアナイドという高い殺菌活性を有する化合物である。オラネキシジングルコン酸塩は、水への十分な溶解性があり、広い殺菌スペクトルを有し、殺菌効果が短時間で現れ、さらにその活性が長時間持続する上、安全性も高いので、医療用消毒剤として有用である（特許文献１）。オラネキシジングルコン酸塩を含有する外皮用殺菌消毒剤は、皮膚常在菌とされる各種細菌や、エンベロープウイルスに対しては優れた効力を有する一方で、エンベロープがないネコカリシウイルスに対してはほとんど効力を有しない（非特許文献１）。そのため、医療や介護、飲食品産業等の分野において、より効力が高く、広範な殺菌スペクトルを有するオラネキシジングルコン酸塩含有消毒剤が求められている。
オラネキシジンは、ビグアナイド構造を１つ有するモノビグアナイド系化合物に属する。同じビグアナイド構造を有する消毒剤としては、ビスビグアナイド系化合物であるクロルヘキシジン、ポリビグアナイド系化合物であるポリヘキサメチレンビグアナイドが代表種として挙げられる。
クロルヘキシジンは、１分子中にビグアナイド構造を２つ有するビスビグアナイド系化合物である。オラネキシジンと同様に水に難溶であり、グルコン酸塩にすることで可溶となるため、医薬品としては主にクロルヘキシジングルコン酸塩として用いられる（非特許文献２）。クロルヘキシジングルコン酸塩は、オラネキシジングルコン酸塩と同様に、エンベロープウイルスに対しては殺ウイルス作用を示す一方で、ノンエンベロープウイルスに対しては効力を有しない（非特許文献３）。また、クロルヘキシジングルコン酸塩は、ｐＨ４～６．５で安定であり、希釈水溶液をｐＨ８以上の塩基性にすると沈殿を生じること、ｐＨを上昇させても殺菌効力に差を生じないことが知られている（特許文献２、非特許文献２、非特許文献４）。
一方で、ポリヘキサメチレンビグアナイドは、ポリビグアナイド系化合物に分類される、１単位中にビグアナイド構造を１つ有するヘキサメチレンビグアナイドのポリマーである。ポリヘキサメチレンビグアナイドは、水に極めて易溶であり、幅広い殺菌スペクトルを有するため、その弱酸性溶液は、低毒性除菌剤として広く市販されている（非特許文献５、６等）。また、市販のポリヘキサメチレンビグアナイド消毒剤は、ノンエンベロープウイルスに対しても殺ウイルス活性を有することが報告されており（非特許文献７）、さらにｐＨを上昇させると殺菌効力及び殺ウイルス効力が上昇するとの報告がある（非特許文献４、特許文献３、４）。
特開第２００５－２８９９５９号公報 特開第２００７－２１７３９４号公報 特開第２００７－０４５７３２号公報 特開第２０１７－１７１６０６号公報
添付文書「オラネジン液１．５％消毒用アプリケータ１０ｍＬ／２５ｍＬ」（２０１５年８月改訂） 医薬品インタビューフォーム「クロルヘキシジングルコン酸塩液」（２０１０年７月改訂） Clin Microbiol Rev.; 12(1): 147-179（１９９９年１月） Skin Pharmacol Physiol.; 28(3): 147-158（２０１５年） Scientific Committee on Consumer Safety "Opinion on the safety of poly(hexamethylene) biguanide hydrochloride (PHMB)" （２０１５年７月） VANTOCIL IB Antimicrobial技術情報資料 ウェブサイト「Arch Chemicals Reports that Studies Confirm that Vantocil(TM) Product Controls Norovirus, a Leading Cause of Acute Gastroenteritis」（https://www.businesswire.com/news/home/20060113005294/en/Arch-Chemicals-Reports-Studies-Confirm-Vantocil-TM）
本発明の課題は、安全性の高い外皮用殺菌消毒剤として用いられてきたオラネキシジングルコン酸塩の効力をさらに高め、かつ殺菌スペクトルを拡大することにより、より適用範囲を拡大させた消毒用組成物を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けた。皮膚に適用する組成物は、皮膚のｐＨ（ｐＨ４～７）に合わせて弱酸性であることが一般的であったことや、オラネキシジンが、アルカリ水溶液により中和することで遊離体として析出することから（特許文献１）、従来オラネキシジングルコン酸塩を含有する殺菌剤はｐＨ５で製剤化されていたが（非特許文献１）、本発明者らは、あえてオラネキシジングルコン酸塩の塩基性溶液を調製し、その活性を試験したところ、予想に反し殺菌効力が高まっただけでなく、弱酸性製剤ではほぼ効力を有しなかったノンエンベロープウイルスに対しても効力が現れることを見いだした。また、本発明者らは、オラネキシジングルコン酸塩を含有する塩基性溶液に、さらに界面活性剤を加えることで安定性が高まることを確認した。本発明は、以上の知見に基づくものである。
すなわち、本発明は、以下のとおりである。
（１）オラネキシジングルコン酸塩を含有し、塩基性であることを特徴とする消毒用組成物。
（２）ｐＨ８～１１の範囲内であることを特徴とする上記（１）に記載の消毒用組成物。
（３）オラネキシジングルコン酸塩の濃度が、０．０１～２０％（Ｗ／Ｖ）であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の消毒用組成物。
（４）水及び／又は消毒用アルコールを含むことを特徴とする上記（１）～（３）のいずれかに記載の消毒用組成物。
（５）消毒用アルコール濃度が、１０～８５％（Ｖ／Ｖ）であることを特徴とする上記（４）に記載の消毒用組成物。
（６）消毒用アルコールが、エタノール及びイソプロピルアルコールから選択されることを特徴とする上記（４）又は（５）に記載の消毒用組成物。
（７）上記（１）～（６）のいずれかに記載の消毒用組成物を含むラビング剤。
本発明の組成物によれば、医療や介護、飲食品産業等の分野において利用可能な、より効力が高く、広範な殺菌スペクトルを有する消毒剤を作製することができる。
実施例１の、オラネキシジングルコン酸塩含有組成物（ｐＨ５、８～１０）のマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Mycobacterium fortuitum）ＪＣＭ６３８７に対する殺菌力を示す図である。 実施例１の、オラネキシジングルコン酸塩含有組成物（ｐＨ５、８～１０）のマイコバクテリウム・ケロネー（Mycobacterium chelonae）ＪＣＭ６３８８に対する殺菌力を示す図である。 実施例１の、オラネキシジングルコン酸塩含有組成物（ｐＨ５、８～１０）のミクロスポルム・カニス（Microsporum canis）ＮＢＲＣ３２４６４に対する殺菌力を示す図である。 実施例２の、オラネキシジングルコン酸塩含有組成物（ｐＨ５、７～１２）のファージに対する殺ウイルス（ファージ）活性を示す図である。 実施例３の、エタノール含有オラネキシジン製剤のファージに対する殺ウイルス（ファージ）活性を示す図である。
本発明は、オラネキシジングルコン酸塩を含有し、塩基性であることを特徴とする消毒用組成物に関する。ここで、塩基性とは、組成物のｐＨが７を超えるものであればよいが、皮膚への毒性及び殺菌活性に鑑みて、例えばｐＨ７超～１２、ｐＨ７超～１１．５、ｐＨ７超～１１、ｐＨ７超～１０．５、ｐＨ７超～１０、好ましくはｐＨ７．５～１２、ｐＨ７．５～１１．５、ｐＨ７．５～１１、ｐＨ７．５～１０．５、ｐＨ７．５～１０、より好ましくはｐＨ８～１１．５、ｐＨ８～１１、ｐＨ８～１０．５、ｐＨ８～１０、さらに好ましくはｐＨ８．５～１１．５、ｐＨ８．５～１１、ｐＨ８．５～１０．５、ｐＨ８．５～１０、さらにより好ましくはｐＨ９～１２、ｐＨ９～１１．５、ｐＨ９～１１、ｐＨ９～１０．５、ｐＨ９～１０を挙げることができる。なお、本発明の組成物は水溶液である。また、本明細書において、「消毒」や「殺菌」とは、細菌、真菌及び／又はウイルスを殺滅することを意味する。
ｐＨの調整には、公知のいかなるｐＨ調節剤を使用することができるが、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム等の塩基性溶液を挙げることができ、中でも水酸化ナトリウムを好適に例示することができる。また、本発明の組成物を、塩基性緩衝液を用いて調製してもよく、用いられる緩衝液としては、ホウ酸－炭酸ナトリウム緩衝液、ＣＡＰＳ－ＮａＯＨ緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ－ＮａＯＨ緩衝液、Ｇｒｉｃｉｎｅ－ＮａＯＨ緩衝液、Ｔｒｉｃｉｎｅ－ＮａＯＨ緩衝液、ＨＥＰＰＳ－ＮａＯＨ緩衝液、ＴＡＰＳ－ＮａＯＨ緩衝液、Ｂｉｃｉｎｅ－ＮａＯＨ緩衝液、ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ緩衝液等を例示することができる。
オラネキシジングルコン酸塩の濃度としては、十分な殺菌効力を有する濃度であれば特に制限されるものではないが、例えば０．０１～２０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．１～１０％（Ｗ／Ｖ）、より好ましくは０．５～５％（Ｗ／Ｖ）を挙げることができる。後述する消毒用アルコールと併用する場合は、例えば０．０１～１０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは０．１～７％（Ｗ／Ｖ）、より好ましくは０．５～５％（Ｗ／Ｖ）、さらに好ましくは０．５～３％（Ｗ／Ｖ）を挙げることができる。
本発明の組成物は、糸状菌や抗酸菌、特にミクロスポルム属菌、マイコバクテリウム属菌に対して向上した殺菌活性を有する。さらに、従来のオラネキシジングルコン酸塩含有消毒剤では不活化することができなかったノンエンベロープウイルス、特にカリシウイルス科に属するウイルス（ノロウイルス属に属するウイルス等）に対しても、優れた殺ウイルス活性を有する。
本発明の組成物は、殺菌活性を増強するためや、速乾性を付与するため、さらに消毒用アルコールを含んでいてもよい。ここで、消毒用アルコールとしては、好ましくはエタノール又はイソプロピルアルコールを挙げることができ、消毒用アルコール濃度としては、例えば１０～８５％（Ｖ／Ｖ）、２０～８５％（Ｖ／Ｖ）、３０～８５％（Ｖ／Ｖ）、４０～８５％（Ｖ／Ｖ）、５０～８５％（Ｖ／Ｖ）、１０～８０％（Ｖ／Ｖ）、２０～８０％（Ｖ／Ｖ）、３０～８０％（Ｖ／Ｖ）、４０～８０％（Ｖ／Ｖ）、５０～８０％（Ｖ／Ｖ）、１０～７０％（Ｖ／Ｖ）、２０～７０％（Ｖ／Ｖ）、３０～７０％（Ｖ／Ｖ）、４０～７０％（Ｖ／Ｖ）、５０～７０％（Ｖ／Ｖ）、を挙げることができる。本発明の組成物は、消毒用アルコールを実質的に含んでいなくてもよい。消毒用アルコールを含むことにより、消毒用アルコールによる殺菌活性の増強効果と、オラネキシジングルコン酸塩による殺菌活性の持続効果とを併せ持つ速乾性消毒剤とすることもできる。さらに、消毒用アルコールにより殺菌活性が増強されるので、オラネキシジングルコン酸塩の濃度を低くすることも可能である。オラネキシジングルコン酸塩と消毒用アルコールの濃度比としては、例えば１：４００～１：２０、好ましくは１：３００～１：３０、より好ましくは１：２００～１：４０を挙げることができる。
本発明の組成物には、さらに公知の殺菌剤を配合することができる。殺菌剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、アルキルリン酸ベンザルコニウム等のベンザルコニウム塩、塩化ベンゼトニウム、トリクロサン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、レゾルシン、トリクロロカルバニド、クロルヘキシジン塩酸塩、クロルヘキシジングルコン酸塩、ポリヘキサメチレンビグアナイド、次亜塩素酸ナトリウム、過酸化水素、ポピドンヨード、ヨードチンキ等が挙げられる。これらの殺菌剤は、単独で配合しても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
本発明の組成物は、さらに公知の溶解補助剤を配合することができる。溶解補助剤としては、例えば非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤、エチレンジアミン、安息香酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール等を挙げることができる。イオン性界面活性剤としては、オレイルジメチルアミンオキシド、ステアリルジメチルアミンオキシド、パルミチルジメチルアミンオキシド、ミリスチルジメチルアミンオキシド、ラウリルジメチルアミンオキシド、ヤシ油アルキルジメチルアミンオキシド等のアルキルジメチルアミンオキシドを好適に挙げることができ、中でもラウリルジメチルアミンオキシドが好ましい。非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができ、中でもポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルが好ましい。ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールとしては、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ－１２３）、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｐ－８５）、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－１２７）、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ－３１）、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ－４４）、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－８７）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８）を例示することができ、中でもポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｌ－４４）が好ましい。ポリオキシエチレンアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）等が挙げられるが、特にポリオキシエチレンラウリルエーテル（ラウロマクロゴール）が好ましい。また、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテルとしては、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（３０）ポリオキシプロピレン（６）デシルテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレン（２５）ポリオキシプロピレン（２５）ラウリルエーテル等が挙げられるが、特にポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）セチルエーテルが好ましい。溶解補助剤の濃度は、オラネキシジングルコン酸塩の沈殿を防ぎ、かつ殺菌活性を低下させない濃度であればよく、通常０．１～３０％（Ｗ／Ｖ）の濃度範囲で、オラネキシジングルコン酸塩の濃度に応じて設定される。
本発明の組成物は、任意で抗炎症剤、保湿剤、エモリエント剤、感触改善剤、増粘剤等を含んでもよい。
抗炎症剤としては、例えば、甘草エキス、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルレチン酸ステアリル、酢酸トコフェロール、アラントイン、及びアロエエキス等を挙げることができる。
保湿剤としては、例えば、アミノ酸、脂肪酸エステル、ピロリドンカルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、Ｎ－ココイル－Ｌ－アルギニンエチルエステルＤＬ－ピロリドンカルボン酸塩、尿素、ソルビトール、トレハロース、１，３－ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８等）、及びグリセリン等を挙げることができる。
エモリエント剤としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソブチル、及びマレイン酸イソブチル等の脂肪酸エステルを挙げることができ、これら１種単独で又は２種以上含むことができる。
感触改善剤としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、及び環状シリコーン等のシリコーン系化合物を挙げることができる。
増粘剤としては、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロース等のセルロース誘導体、（メタ）アクリル酸系共重合体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体、ポリアクリルアミド、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ゼラチン、アラビアゴム、トラガントゴム、ローカストビーンガム、グアガム、タマリンドガム、キサンタンガム、ジェランガム、及びカラギーナン等を挙げることができる。
本発明の組成物は、好ましくは医療器具、調理器具、介護器具等の物品表面や、手指等の皮膚外表面の消毒のための用途に用いることができる。本発明の組成物は、紙、布、不織布、綿棒、脱脂綿等の基材に含ませて用いても、塗布用のアプリケーターに充填して用いても、ラビング剤やスクラブ剤として用いてもよいが、好ましくは本発明の組成物はラビング剤として用いられる。ここで、ラビング剤とは、速乾性擦式製剤を意味し、スクラブ剤とは、殺菌・消毒剤と洗浄能力をもつ界面活性剤とを混ぜ合わせた製剤を意味する。なお、本発明の組成物を両手の手指の消毒に用いる場合、１回あたりの使用量は１～５ｍｌ、好ましくは１．５～４．５ｍｌ、より好ましくは２～４ｍｌ、さらに好ましくは２．５～３．５ｍｌで通常用いられ、１日の使用回数は、皮膚毒性に鑑み１００回以内、好ましくは８０回以内、より好ましくは６０回以内、さらに好ましくは４０回以内を挙げることができる。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
１．真菌及び非結核性抗酸菌に対する殺菌力
オラネキシジングルコン酸塩含有組成物（ｐＨ５、８～１０）の、感染症を引き起こすことが知られている糸状真菌及び非結核性抗酸菌に対する殺菌力をＴｉｍｅ－ｋｉｌｌ試験により評価した。
１－１ 試験材料及び方法
１－１－１ 試験物質
（１）被験物質１
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ５
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １．０８％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ５
（２）被験物質２
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ８
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １．０８％（Ｗ／Ｖ）
ＨＥＰＥＳ ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ８
（３）被験物質３
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ９
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ ４．０８％（Ｗ／Ｖ）
グリシン ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ９
（４）被験物質４
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ１０
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １６．０８％（Ｗ／Ｖ）
グリシン ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ１０
（５）対照物質
名称：基剤ｐＨ１０
組成：Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １．０８％（Ｗ／Ｖ）
グリシン ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ１０
１－１－２ 培地
（１）７Ｈ１０平板
Difco Middlebrook 7H10 Agar（製品番号：２６２７１０、Becton, Dickinson and Company社製）１９ｇに、グリセロール（製品番号：０７０－０４９４１、和光純薬工業株式会社製）５ｍＬ及び純水９００ｍＬを加え、撹拌した。これを高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）した。滅菌後、高圧蒸気滅菌器から取り出し、撹拌しながら５０～５５℃になるまで冷却した後、BBL Middlebrook OADC Enrichment（製品番号：２１２２４０、Becton, Dickinson and Company社製）１００ｍＬを加えて撹拌した。寒天が固まる前に、シャーレに約２０ｍＬずつ分注し、固化させた。
（２）ＳＡＢ平板
サブロー寒天培地「ニッスイ」（製品番号：０５７０１、日水製薬株式会社製）６５ｇに純水１０００ｍＬを加え撹拌した。これを高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）した。寒天が固まる前に、シャーレに約２０ｍＬずつ分注し、固化させた。
（３）ＳＡＢＬＰ平板
サブロー・ブドウ糖ＬＰカンテン培地「ダイゴ」（製品コード：３９２－０１８７５、日本製薬株式会社製）７３ｇに純水１０００ｍＬを加え撹拌した。これを高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）した。寒天が固まる前に、シャーレに約２０ｍＬずつ分注し、固化させた。
１－１－３ 中和剤
蒸留水約８００ｍＬに、ポリソルベート８０ １００ｇ、チオ硫酸ナトリウム水和物５．０ｇ、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００ １ｍＬ、無水リン酸一水素ナトリウム１０．１ｇ及び大豆レシチン１１．７ｇを加え、撹拌した。さらに、Ｔａｍｏｌ（登録商標）ＮＮ８９０６ １０．０ｇを加え、溶解するまで加熱及び撹拌を行った。溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ７．８～７．９に調整した。全量が１０００ｍＬとなるまで蒸留水を加えた後、高圧蒸気滅菌を行った。
１－１－４ 試験菌
試験菌として、糸状菌ミクロスポルム・カニス（Microsporum canis）ＮＢＲＣ３２４６４、並びに抗酸菌マイコバクテリウム・ケロネー（Mycobacterium chelonae）ＪＣＭ６３８８及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム（Mycobacterium fortuitum）ＪＣＭ６３８７を用いた。それぞれの試験菌は、７Ｈ１０平板（マイコバクテリウム・ケロネー及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム）又はＳＡＢ平板（ミクロスポルム・カニス）での培養後に蒸留水に懸濁し、ＭｃＦａｒｌａｎｄ Ｎｏ．１（マイコバクテリウム・ケロネー及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム）又はＭｃＦａｒｌａｎｄ Ｎｏ．５（ミクロスポルム・カニス）の試験菌液を調製した。
１－２ 殺菌力評価試験
１－２－１ 初期生菌数の測定（マイコバクテリウム・ケロネー及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム）
（１）蒸留水３ｍＬに試験菌液１５０μＬを加え、混合した。
（２）直ちに、菌混合液５０μＬを中和剤４．９５ｍＬへ加え、混合した。これを１０２倍希釈液とした。
（３）１０２倍希釈液０．３ｍＬを中和剤２．７ｍＬに加えて１０倍希釈した。さらに同様の操作により希釈を繰り返して１０倍希釈系列（１０２～１０４倍希釈液までの計３段階）を作製した。
（４）１０２～１０４倍希釈液を１００μＬずつ７Ｈ１０平板に分注し、塗抹した。（２）から（４）の工程は、３０分以内に行った。
（５）塗抹平板を倒置し、コロニー計数が可能となるまで培養した。
（６）塗抹平板で増殖したコロニーを目視で計数し、コロニー数に希釈倍数を乗じ生菌数（ＣＦＵ／ｍＬ）を算出した。ただし、コロニー数が多すぎてコロニー間の区別ができない塗抹平板は、ＴＮＴＣ（too numerous to count）とし計数しなかった。
１－２－２ 試験物質作用後の生菌数の測定（マイコバクテリウム・ケロネー及びマイコバクテリウム・フォーチュイタム）
（１）試験物質３ｍＬに試験菌液１５０μＬを加え、混合した。これを反応液とし、反応は室温で行った。
（２）所定の時間反応させた後、反応液５０μＬを抜き取り、中和剤４．９５ｍＬへ加え、混合した。これを１０２倍希釈液とした。
（３）１０２倍希釈液０．３ｍＬを中和剤２．７ｍＬに加えて１０倍希釈した。さらに同様の操作により希釈を繰り返して１０倍希釈系列（１０２～１０４倍希釈液までの計３段階）を作製した。
（４）１０２～１０４倍希釈液を１００μＬずつ７Ｈ１０平板に分注し、塗抹した。
（５）塗抹平板を倒置し、コロニー計数が可能となるまで培養した。
（６）塗抹平板で増殖したコロニーを目視で計数し、コロニー数に希釈倍数を乗じ生菌数（ＣＦＵ／ｍＬ）を算出した。
１－２－３ 初期生菌数の測定（ミクロスポルム・カニス）
（１）蒸留水３ｍＬに試験菌液１５０μＬを加え、混合した。
（２）直ちに、菌混合液５００μＬを中和剤４．５ｍＬへ加え、混合した。これを１０１倍希釈液とした。
（３）１０１倍希釈液０．３ｍＬを中和剤２．７ｍＬに加えて１０倍希釈した。さらに同様の操作により希釈を繰り返して１０倍希釈系列（１０１～１０３倍希釈液までの計３段階）を作製した。
（４）１０１～１０３倍希釈液を１００μＬずつＳＡＢＬＰ平板に分注し、塗抹した。（２）から（４）の工程は、３０分以内に行った。
（５）塗抹平板を倒置し、コロニー計数が可能となるまで培養した。
（６）塗抹平板で増殖したコロニーを目視で計数し、コロニー数に希釈倍数を乗じ生菌数（ＣＦＵ／ｍＬ）を算出した。ただし、コロニー数が多すぎてコロニー間の区別ができない塗抹平板は、ＴＮＴＣとし計数しなかった。
１－２－４ 試験物質作用後の生菌数の測定（ミクロスポルム・カニス）
（１）試験物質３ｍＬに試験菌液１５０μＬを加え、混合した。これを反応液とし、反応は室温で行った。
（２）所定の時間反応させた後、反応液５００μＬを抜き取り、中和剤４．５ｍＬへ加え、混合した。これを１０１倍希釈液とした。
（３）１０１倍希釈液０．３ｍＬを中和剤２．７ｍＬに加えて１０倍希釈した。さらに同様の操作により希釈を繰り返して１０倍希釈系列（１０１～１０３倍希釈液までの計３段階）を作製した。
（４）１０１～１０３倍希釈液を１００μＬずつＳＡＢＬＰ平板に分注し、塗抹した。
（５）塗抹平板を倒置し、コロニー計数が可能となるまで培養した。
（６）塗抹平板で増殖したコロニーを目視で計数し、コロニー数に希釈倍数を乗じ生菌数（ＣＦＵ／ｍＬ）を算出した。
１－２－５ Ｌｏｇ１０ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ（ＬＲ）の計算式
ＬＲ＝Ａ－Ｂ
Ａ：初期生菌数（常用対数値）の平均値
Ｂ：各試験物質作用後の生菌数（常用対数値）
マイコバクテリウム・ケロネー及びマイコバクテリウム・フォーチュイタムでは、反応液と中和剤の混合の割合が１：９９であり、塗抹量が１００μＬであるため、生菌数の検出下限値は１０００ＣＦＵ／ｍＬ（常用対数値では３）となる。また、ミクロスポルム・カニスでは、反応液と中和剤の混合の割合が１：９であり、塗抹量が１００μＬであるため、生菌数の検出下限値は１００ＣＦＵ／ｍＬ（常用対数値では２）となる。コロニーが検出されなかった場合、検出下限値を採用し、ＬＲは不等号「＞」を付けて表示した。
１－３ 結果
結果を下記の表１～３及び図１～３に示す。
Figure 0007006991000001
Figure 0007006991000002
Figure 0007006991000003
以上の結果より、いずれの試験菌でも、オラネキシジン製剤ｐＨ５よりもオラネキシジン製剤ｐＨ８～１０の殺菌力が強いことが明らかになった。なお、オラネキシジン製剤ｐＨ８よりもオラネキシジン製剤ｐＨ１０で殺菌力が低下しているが、溶解補助剤として添加したＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４により活性が阻害されたためだと考えられる。
２．オラネキシジン製剤のバクテリオファージＭＳ２に対する作用
バクテリオファージＭＳ２は消毒剤に対する感受性が低いことが知られており、消毒剤の殺ノロウイルス作用などの代替試験に使用されている。そこで、ｐＨを変化させて調製したオラネキシジン製剤及び市販の消毒剤のウイルスに対する殺ウイルス効果を、バクテリオファージＭＳ２を用いた試験により評価した。
２－１ 試験材料及び方法
２－１－１ 試験物質
（１）被験物質１
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ５
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １．０８％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ５
（２）被験物質２
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ７
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １．０８％（Ｗ／Ｖ）
ＨＥＰＥＳ ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ７
（３）被験物質３
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ８
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １．０８％（Ｗ／Ｖ）
ＨＥＰＥＳ ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ８
（４）被験物質４
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ８．５
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １．０８％（Ｗ／Ｖ）
Ｌ－ヒスチジン ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ８．５
（５）被験物質５
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ９
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ ４．０８％（Ｗ／Ｖ）
グリシン ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ９
（６）被験物質６
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ９．５
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １０．０８％（Ｗ／Ｖ）
グリシン ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ９．５
（７）被験物質７
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ１０
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ １６．０８％（Ｗ／Ｖ）
グリシン ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ１０
（８）被験物質８
名称：オラネキシジン製剤ｐＨ１２
組成：オラネキシジングルコン酸塩 １．５％（Ｗ／Ｖ）
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｌ－４４ ２６．０８％（Ｗ／Ｖ）
Ｌ－アルギニン ０．１％（Ｗ／Ｖ）
ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、グルコノ－δ－ラクトン） 適量
純水 適量
ｐＨ１２
（９）対照物質
名称／略称：消毒用エタノール「ケンエー」／７０％ＥｔＯＨ
製造販売元：健栄製薬株式会社
組成：エタノール（Ｃ２Ｈ６Ｏ）を７６．９～８１．４％（Ｖ／Ｖ）含有する。
２－１－２ 培地
（１）７０２液体培地
純水１ＬにＰｏｌｙｐｅｐｔｏｎ １０ｇ、Ｙｅａｓｔ ｅｘｔｒａｃｔ ２ｇ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ １ｇを加え、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）した。
（２）軟寒天培地
純水０．５ＬにＰｏｌｙｐｅｐｔｏｎ ５ｇ、Ｙｅａｓｔ ｅｘｔｒａｃｔ １ｇ、ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ ０．５ｇ、培地用寒天３．５ｇを加え、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）した。
（３）寒天平板
トリプトソーヤ寒天培地（ＳＣＤ寒天培地）「ニッスイ」６４ｇに純水１．６Ｌを加え、撹拌した。これを高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）した。寒天が固まる前に、シャーレに約２０ｍＬずつ分注し、固化させた。
２－１－３ 中和剤
蒸留水約８００ｍＬに、ポリソルベート８０ １００ｇ、チオ硫酸ナトリウム水和物５．０ｇ、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００ １ｍＬ、無水リン酸一水素ナトリウム１０．１ｇ及び大豆レシチン１１．７ｇを加え、撹拌した。さらに、Ｔａｍｏｌ（登録商標）ＮＮ８９０６ １０．０ｇを加え、溶解するまで加熱及び撹拌を行った。溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨ７．８～７．９に調整した。全量が１０００ｍＬとなるまで蒸留水を加えた後、高圧蒸気滅菌を行った。
２－１－４ バクテリオファージ及び宿主
（１）バクテリオファージ
名称／略称：Escherichia coli phage MS2／ＭＳ２ファージ
入手先：独立行政法人製品評価技術基盤機構バイオテクノロジーセンター（ＮＢＲＣ）
ＮＢＲＣ番号：１０２６１９
（２）宿主
名称／略称：Escherichia coli (Migula 1895) Castellani and Chalmers 1919／Ｅ．ｃｏｌｉ ＮＢＲＣ１３９６５
入手先：ＮＢＲＣ
ＮＢＲＣ番号：１３９６５
２－２ 試験方法
２－２－１ 宿主
カジトン培地に保存したＥ．ｃｏｌｉ ＮＢＲＣ１３９６５を７０２液体培地５ｍＬ×４本へ接種し、３５℃で一晩振とう培養した。これを７０２液体培地１８０ｍＬへ加え、さらに３時間、振とう培養したものを宿主培養液とした。
２－２－２ ファージ液
ファージ液は、常法に従い、約６×１０１２ＰＦＵ／ｍＬに調製したものを使用した。
２－２－３ 殺ウイルス（ファージ）試験
（１）試験物質４７５μＬにファージ液２５μＬを加えた。また、対照作用液として蒸留水４７５μＬにファージ液２５μＬ加えた。
（２）室温で３０秒、１分及び３分間作用させた。対照作用液の作用時間は約３分のみとした。
（３）作用後、作用液５０μＬを採取し、中和剤４５０μＬに加えて撹拌した。これを１０１倍希釈液とした。
（４）各１０１倍希釈液２０μＬを中和剤１８０μＬに加えて撹拌した。これを１０２倍希釈液とした。同様の希釈操作を繰り返し、１０９倍までの１０倍段階希釈液を作製した。
（５）１０２～１０９倍段階希釈液１００μＬに、宿主培養液０．２ｍＬを加え、撹拌した。約４７℃で保存した軟寒天培地約５ｍＬを加え、穏やかに撹拌後、寒天平板上に重層した。
（６）軟寒天培地が固化した後、３５℃で一晩培養した。
（７）生じたプラーク数を計数した。
（８）加重平均法［下記（式１）］により力価（ｌｏｇ１０ＰＦＵ／ｍＬ）を算出した。また、Ｌｏｇ１０ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎを算出した。
２－２－５ データ解析
（１）ファージ力価
ファージ力価は、次式（式１）で計算した。
ＰＦＵ／ｔ＝（Σｃ１＋ｃ２＋…＋ｃｎ）÷（（ｎ１＋ｎ２×ν２＋…＋ｎｎ×νｎ）×ｄ） ………………………（式１）
ｔ：平板へ加えた希釈液量（本試験では０．１ｍＬ）
ｃ１：計数可能で最も小さい希釈倍数のすべて平板のプラーク数の合計
ｃ２：ｃ１の次の希釈倍数のすべて平板のプラーク数の合計
ｃｎ：最も大きい希釈倍数のすべて平板のプラーク数の合計
ｎ１：ｃ１の平板数
ｎ２：ｃ２の平板数
ν２：ｃ１とｃ２の希釈倍数の比（本試験では１０－１）
ｎｎ：ｃｎの平板数
ｖｎ：ｃ１とｃｎの希釈倍数の比
ｄ：ｃ１の希釈倍数
力価（ＰＦＵ／ｍＬ）を常用対数変換（ｌｏｇ１０ＰＦＵ／ｍＬ）し、四捨五入により小数第１位まで表示した。力価（ＰＦＵ／ｍＬ）が１以下の場合、その常用対数値を０とした。
（２）Ｌｏｇ１０ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ（ＬＲ）
殺ウイルス（ファージ）作用は、Ｌｏｇ１０ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ値により評価した。
ＬＲ＝Ａ－Ｂ
Ａ：対照作用液ファージ力価（常用対数値）の平均値
Ｂ：各試験物質作用後のファージ力価（常用対数値）
ＬＲは、四捨五入により小数第１位まで表示した。なお、試験物質作用後の力価（常用対数値）が０の場合、ファージ力価の検出下限値が３－ｌｏｇ１０であることから、ＬＲを「＞（Ａ－３）」で表した。
２－３ 結果
試験物質の殺ウイルス作用の評価結果を表４及び図４に示した。
Figure 0007006991000004
ｐＨ５のオラネキシジン製剤は、ほぼ殺ウイルス作用を示さず、ｐＨ７のオラネキシジン製の殺ウイルス作用は対照物質として用いた７０％エタノールと同等であったのに対し、ｐＨを塩基性に変化させたオラネキシジン製剤ではｐＨが高いほどＬＲが大きい傾向がみられた。ｐＨ８以上の製剤では、６０秒でのＬＲが３以上、ｐＨ８．５以上の製剤では、３０秒でのＬＲが３以上となり、理想的な消毒剤の殺ウイルス作用の要件であるＬＲ３以上を満たした。したがって、オラネキシジングルコン酸塩の塩基性溶液は実用性のある殺ウイルス活性を持ち、ｐＨが高いほど、その殺ウイルス活性は強くなることが明らかになった。
３．エタノール含有塩基性オラネキシジン製剤のバクテリオファージＭＳ２に対する作用
本実施例では、塩基性オラネキシジン製剤に対する、消毒用アルコールによる速乾性付与効果及び殺菌活性の増強効果を確認することを目的として、ｐＨ９．５の塩基性オラネキシジン製剤にエタノールを添加し、バクテリオファージＭＳ２を用いた試験により殺ウイルス効果を評価した。
３－１ 試験物質
以下の表５の組成により、被験物質１～３、比較例１、及び基剤（対照物質）を調製した。
Figure 0007006991000005
また、以下の消毒用エタノールを、対照として用いた。
名称：消毒用エタノール「ケンエー」
製造販売元：健栄製薬株式会社
組成：エタノール（Ｃ２Ｈ６Ｏ）を７６．９～８１．４％（Ｖ／Ｖ）含有する。
３－２ 試験方法
殺ウイルス効果は、上記実施例２の２－１及び２－２に記載のバクテリオファージＭＳ２を用いた方法により評価した。なお、ファージ液は、約４×１０１２ＰＦＵ／ｍＬに調製したものを使用した。
３－３ 結果
試験物質の殺ウイルス作用の評価結果を表６及び図５に示した。
Figure 0007006991000006
上記の結果より、エタノールを含有する塩基性オラネキシジン製剤においても、オラネキシジングルコン酸塩の濃度依存的に殺ウイルス作用が上昇することが示され、速乾性付与のためにエタノールを添加しても、オラネキシジングルコン酸塩による殺ウイルス作用が妨げられないことが示された。さらに、エタノールを含有する塩基性オラネキシジン製剤は、エタノールを含有していない塩基性オラネキシジン製剤と比較して殺ウイルス作用が高いため、オラネキシジングルコン酸塩濃度を低下させた場合にも、実用性のある殺ウイルス作用を呈することが示された。また、ｐＨが７未満であるエタノール含有オラネキシジン製剤（比較例１）では実用性のある殺ウイルス活性（ＬＲ３以上）が見られなかったことから、エタノールを含有する塩基性オラネキシジン製剤では、オラネキシジングルコン酸塩、エタノール、塩基性が相乗的に殺ウイルス作用に寄与していることが示唆された。なお、本実施例において、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８は肌荒れ低減や保湿等のために添加したものであり、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ－６８が０．５ｇ／１００ｍＬとした場合にも効力に差は見られなかった。
本発明の組成物を用いることで、改善した殺菌スペクトルを有し、かつノンエンベロープウイルスに対しても効力を有するオラネキシジングルコン酸塩含有消毒剤を作製することができるため、医療や介護、飲食品産業等の分野における産業上の有用性は高い。

Claims (7)

  1. オラネキシジングルコン酸塩を含有し、塩基性であることを特徴とする消毒用組成物。
  2. ｐＨ８～１１の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載の消毒用組成物。
  3. オラネキシジングルコン酸塩の濃度が、０．０１～２０％（Ｗ／Ｖ）であることを特徴とする請求項１又は２に記載の消毒用組成物。
  4. 水及び／又は消毒用アルコールを含むことを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の消毒用組成物。
  5. 消毒用アルコール濃度が、１０～８５％（Ｖ／Ｖ）であることを特徴とする請求項４に記載の消毒用組成物。
  6. 消毒用アルコールが、エタノール及びイソプロピルアルコールから選択されることを特徴とする請求項４又は５に記載の消毒用組成物。
  7. 請求項１～６のいずれかに記載の消毒用組成物を含むラビング剤。
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