JP6994513B2 - 試料中のウイルス病原体を検出するための組成物および方法 - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、2017年3月24日に出願された米国仮出願第62/476,659号の米国特許法第119条に基づく優先権を主張し、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、試料中のインフルエンザA型ウイルス(Flu A)、インフルエンザB型ウイルス(Flu B)、呼吸器合胞体ウイルスA型(RSV A)または呼吸器合胞体ウイルスB型(RSV B)核酸のインビトロ診断分析のための、キットおよび試薬を含む組成物、ならびに方法を提供する。当該インビトロ診断分析はポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を利用することが好ましいが、他のインビトロアッセイ方法論を本開示の組成物と共に使用することが企図される。Flu A、Flu B、RSV AまたはRSV B標的核酸用に使用するのに特に有用なインビトロアッセイは、これらの標的核酸がRNAウイルスであるため、逆転写PCRアッセイである。好都合には、インビトロ増幅アッセイは、インビトロ検出アッセイと同時に実行することができる(リアルタイムPCR)。したがって、Flu A、Flu B、RSV AまたはRSV B標的核酸用に使用するのに特に有用かつ便利なインビトロアッセイは、リアルタイム逆転写PCRアッセイである。
[発明の概要]
Flu A、Flu B、RSV AおよびRSV Bを検出するためマルチプレックスRT-PCRアッセイ
この実施例では、生体試料中のインフルエンザA型ウイルス、インフルエンザB型ウイルス、呼吸器合胞体ウイルスA型およびB型を検出および識別するためのTaqman試薬作用に基づく代表的なRT-PCRアッセイについて説明する。
臨床試料中のFlu A、Flu B、RSV AおよびRSV Bの増幅および検出
気道感染の兆候および/または症状を示す個体からの鼻咽頭(NP)綿棒検体および下気道(LRT)検体の残りをFlu A、Flu B、RSV AおよびRSV Bの標的核酸の増幅および検出のためのプライマーおよびプローブを使用したマルチプレックスリアルタイムPCRアッセイで分析した。NP綿棒およびLRT試料を、Panther Fusion Flu A/B/RSVアッセイで試験した。
例示的なオリゴヌクレオチド配列
表1は、Flu A、Flu B、RSV-AおよびRSV-Bのうちの1つ以上を増幅または検出するための、組成物として、キットにおいて、診断試薬として、および/または方法において有用である多数のプライマーおよびプローブ配列を示す。以下の表1は、ヌクレオチド配列のみを示す。これらの配列は、示される連続した記号の配列内に表現されていない、検出可能な標識、糖修飾(例えば、2’-メトキシ)、塩基修飾(例えば、メチル化塩基)および他の化学成分を更に含んでもよいことが理解されよう。
Claims (34)
- 生体試料中に存在し得る病原体に関連する複数の標的核酸分子種のうちの1つ以上を分析するためのキットであって、
(a)Flu Aが前記生体試料中に存在する場合に、第1のFlu Aアンプリコンを生成するための第1のFlu Aプライマー対であって、第1のFlu Aプライマーおよび第2のFlu Aプライマーを含み、
(i)第1のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的な前記第1のFlu Aプライマーが、配列番号23からなり、
(ii)第2のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的な前記第2のFlu Aプライマーが、配列番号25からなる、第1のFlu Aプライマー対、および
(b)Flu Aが前記生体試料中に存在する場合に、第2のFlu Aアンプリコンを生成するための第2のFlu Aプライマー対であって、第3のFlu Aプライマーおよび第4のFlu Aプライマーを含み、
(i)第3のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的な前記第3のFlu Aプライマーが、配列番号24からなり、
(ii)第4のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的な前記第4のFlu Aプライマーが、配列番号26および27からなる群から選択される、第2のFlu Aプライマー対
を含む、キット。 - 前記キットに含まれる各プライマー対に対するプローブ分子種を更に含み、
(a)前記第1のFlu Aプライマー対について、前記プローブ分子種が、第1のFlu Aプローブ標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号9及び/または14からなり、
(b)前記第2のFlu Aプライマー対について、前記プローブ分子種が、第2のFlu Aプローブ標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号18からなる、請求項1に記載のキット。 - 前記プライマー対のうちの1つ以上における前記プライマーのうちの1つ以上が、前記プライマーの標的ヌクレオチド配列と相補的でないヌクレオチド配列を有するプライマー上流領域を更に含む、請求項1に記載のキット。
- 各プローブ分子種が標識されており、任意の1つのプローブ分子種を他のプローブ分子種と区別できるように、任意選択に識別可能に標識されている、請求項2に記載のキット。
- 各プローブ分子が化学発光部分、フルオロフォア部分、クエンチャー部分、ならびにフルオロフォア部分およびクエンチャー部分の両方からなる群から選択される1つ以上の検出可能な標識で識別可能に標識されている、請求項4に記載のキット。
- 前記プローブ分子種のうちの1つ以上がドナー/アクセプター標識対で検出可能に標識されている、請求項2に記載のキット。
- 少なくとも1つのプライマーおよび/または少なくとも1つのプローブが1個以上のメチル化シトシン塩基を含有する、請求項2に記載のキット。
- 核酸増幅反応を実行するための試薬、ならびに任意選択で、核酸増幅を実行するために前記プライマー対種および前記試薬を使用するための使用説明書を更に含む、請求項1に記載のキット。
- 少なくとも1つのプライマーが凍結乾燥された試薬として前記キット中に存在する、請求項1~8のいずれか一項に記載のキット。
- 少なくとも1つのプローブが凍結乾燥された試薬として前記キット中に存在する、請求項1~9のいずれか一項に記載のキット。
- 前記キットが逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、緩衝液、およびdNTPのうちの1つ以上を含む、請求項9または請求項10に記載のキット。
- 逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、緩衝液、およびdNTPの各々が凍結乾燥された試薬として前記キット中に存在する、請求項11に記載のキット。
- 塩を含む再水和試薬を更に含む、請求項9~12のいずれか一項に記載のキット。
- 請求項1に記載の少なくとも1つのプライマーを含み、逆転写酵素、DNAポリメラーゼ、緩衝液、およびdNTPのうちの1つ以上を更に含む、反応混合物。
- 請求項2に記載の少なくとも1つのプローブを更に含む、請求項14に記載の反応混合物。
- 前記反応混合物が凍結乾燥された組成物である、請求項15に記載の反応混合物。
- 生体試料がインフルエンザA型(Flu A)を含有するかどうかを決定する方法であって、
(a)Flu Aが前記生体試料中に存在する場合の第1のFlu Aアンプリコンを生成するための第1のFlu Aプライマー対と、Flu Aが前記生体試料中に存在する場合の第2のFlu Aアンプリコンを生成するための第2のFlu Aプライマー対とを、前記生体試料由来の標的核酸分子に、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で接触させることであって、
(i)第1のFlu Aプライマー対が、第1のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号23からなる第1のFlu Aプライマーと、第2のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号25からなる第2のFlu Aプライマーとを含み、
(ii)第2のFlu Aプライマー対が、第3のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号24からなる第3のFlu Aプライマーと、第4のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号26および27からなる群から選択される第4のFlu Aプライマーとを含む、接触させることと、
(b)前記第1のFlu Aアンプリコンが存在する場合に第1のFlu Aアンプリコンと、前記第2のFlu Aアンプリコンが存在する場合に第2のFlu Aアンプリコンとを、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、識別可能に標識されたプローブ分子種と接触させて、プローブ:標的二重鎖を形成することであって、
識別可能に標識された第1のFlu Aプローブ分子種が、第1のFlu Aプローブ標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号9及び/または14からなり、かつ識別可能に標識された第2のFlu Aプローブ分子種が、第2のFlu Aプローブ標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号18からなる、形成することと、
(c)ステップ(b)で、安定している場合、識別可能に標識されたプローブ:標的二重鎖が形成されるかどうかを検出することと、その場合に、
(d)前記識別可能な標識が検出されるかどうかに基づいて、前記生体試料がFlu Aを含有することを決定すること、を含む、方法。 - 前記生体試料に由来する前記核酸分子が、前記試料中に存在する場合、Flu Aに対応する増幅産物、任意選択にアンプリコンを含む、請求項17に記載の方法。
- 前記生体試料が臨床検体を含む、請求項17に記載の方法。
- 前記臨床検体が鼻咽頭検体である、請求項19に記載の方法。
- 前記臨床検体が気管支肺胞検体である、請求項19に記載の方法。
- 前記検体が下気道検体である、請求項19に記載の方法。
- 前記プライマー対のうちの1つ以上における前記プライマーのうちの1つ以上が、前記プライマーの標的ヌクレオチド配列と相補的でないヌクレオチド配列を有するプライマー上流領域を更に含む、請求項17に記載の方法。
- 識別可能な各標識が、化学発光部分、フルオロフォア部分、クエンチャー部分、ならびにフルオロフォア部分およびクエンチャー部分の両方からなる群から選択される検出可能な標識である、請求項17に記載の方法。
- 前記プローブ分子種のうちの1つ以上がドナー/アクセプター標識対で検出可能に標識されている、請求項18に記載の方法。
- 1つのプライマーでおよび/または少なくとも1つのプローブが1個以上のメチル化シトシン塩基を含有する、請求項19に記載の方法。
- 生体試料中に存在し得る病原体に関連する複数の標的核酸分子種のうちの1つ以上を分析するための組成物であって、
(a)Flu Aが生体試料中に存在する場合に、第1のFlu Aアンプリコンを生成するための第1のFlu Aプライマー対であって、第1のFlu Aプライマーおよび第2のFlu Aプライマーを含み、
(i)第1のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的な前記第1のFlu Aプライマーが、配列番号23からなり、
(ii)第2のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的な前記第2のFlu Aプライマーが、配列番号25からなる、第1のFlu Aプライマー対、および/または
(b)Flu Aが前記生体試料中に存在する場合に、第2のFlu Aアンプリコンを生成するための第2のFlu Aプライマー対であって、第3のFlu Aプライマーおよび第4のFlu Aプライマーを含み、
(i)第3のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的な前記第3のFlu Aプライマーが、配列番号24からなり、
(ii)第4のFlu A標的核酸配列と実質的に相補的な前記第4のFlu Aプライマーが、配列番号26および27からなる群から選択される、第2のFlu Aプライマー対、および
(c)第1のFlu Aプローブ標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号9及び/または14からなる、プローブ分子種、および
(d)第2のFlu Aプローブ標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号18からなる、プローブ分子種、および/または
(e)パート(a)に記載のFlu Aプライマー対を利用する核酸増幅プロセスによって生成されるインフルエンザA型(Flu A)アンプリコン、および/または
(f)パート(b)に記載のFlu Aプライマー対を利用する核酸増幅プロセスによって生成されるインフルエンザA型(Flu A)アンプリコン
を含む、組成物。 - 試料中のFlu A標的核酸の有無を決定する方法であって、
(A)試料を請求項1に記載の増幅オリゴマーの組み合わせと接触させるステップと、
(B)インビトロでの核酸増幅反応を実施するステップであって、増幅産物を生成するために前記試料中の前記Flu A標的核酸が、前記標的核酸を増幅するように構成された増幅オリゴマーの前記組み合わせによって使用される、ステップと、
(C)前記増幅産物を検出するステップと、を含み、
これにより前記試料中の前記標的核酸の有無を決定する、方法。 - 前記検出ステップ(C)が、前記増幅産物にハイブリダイズするように構成された、検出可能に標識されたプローブを使用して実施される、請求項28に記載の方法。
- 前記検出可能に標識されたプローブが、ドナー/アクセプター標識対により検出可能に標識される、請求項29に記載の方法。
- 前記検出ステップ(C)が、増幅産物を生成するために使用された各プライマー対に対する検出可能に標識されたプローブ分子種を使用して実施され、
(i)第1のFlu Aプライマー対について、前記プローブ分子種が、第1のFlu Aプローブ標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号9及び/または14からなりおよび/または
(ii)第2のFlu Aプライマー対について、前記プローブ分子種が、第2のFlu Aプローブ標的核酸配列と実質的に相補的であり、配列番号18からなる、請求項28に記載の方法。 - 検出可能に標識された前記プローブ分子種が、ドナー/アクセプター標識対によりそれぞれ検出可能に標識される、請求項31に記載の方法。
- 検出可能に標識された前記プローブ分子種が、識別可能な標識によりそれぞれ検出可能に標識される、請求項31または請求項32に記載の方法。
- 前記検出可能に標識されたFlu Aプローブ分子種が、FAM/BHQ-1により検出可能に標識されている、請求項31に記載の方法。
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