JP6986757B2 - 三環式複素環式化合物を含む組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、がん、免疫疾患および炎症性疾患を処置するための、クラスIAのホスホイノシチド3−キナーゼ酵素、PI3K−p110βおよびp110δの阻害剤として作用する化合物を含む製剤に関する。
ホスホイノシチド3−キナーゼ(PI3K)は、様々な細胞プロセスを制御するシグナル伝達経路網の調節に関与する脂質キナーゼのファミリーを構成する。PI3Kは、3つの別個のサブファミリーに分類され、これらは、その基質特異性に基づいて、クラスI、II、およびIIIと呼ばれる。クラスIAのPI3Kは、3つの調節性サブユニット、p85α、p85βまたはp55δのうちの1つと複合体を形成する触媒作用的なサブユニットp110α、p110β、またはp110δを有する。クラスIAのPI3Kは、受容体チロシンキナーゼ、抗原受容体、Gタンパク質共役受容体(GPCR)、およびサイトカイン受容体によって活性化される。クラスIAのPI3Kは、主に、下流標的であるAKTを活性化する第2のメッセンジャーであるホスファチジルイノシトール−3,4,5−トリホスフェート(PI(3,4,5)P3)を産生する。AKTの生物学的な活性化の結果には、腫瘍細胞の発達、増殖、生存および成長が含まれ、PI3K/AKT経路が、ヒトの多くのがんにおいて調節不全になることを示唆する有意な証拠が存在する。さらに、PI3K活性は、内分泌系、心血管疾患、免疫障害および炎症に関与するとされてきた。PI3K−p110δは、免疫細胞および炎症細胞の動員および活性化において非常に重要な役割を果たしていることが確立されている。またPI3K−p110δは、いくつかのヒト腫瘍において上方調節され、腫瘍細胞の増殖および生存において非常に重要な役割を担う。
本発明は、開示の化合物またはその塩形態を含む医薬組成物に関する。開示の組成物は、国際公開第2011/021038号に記載されている化合物よりも高い活性および/またはバイオアベイラビリティを有することができる。式Iにしたがう化合物、好ましくはその塩形態は、本明細書では医薬活性成分(API)と呼ばれる。
[式中、
Wは、O、N−H、N−(C1〜C10アルキル)またはSであり;
それぞれのXは、出現するごとに、独立してCH、CR3、またはNから選択され;
R1は、NまたはOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する、5〜7員の飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり;
R2は、L−Yであり;
それぞれのLは、直接結合、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレンおよびC2〜C10アルキニレンからなる群から選択され;
Yは、NまたはOからそれぞれ独立して選択される4つまでのヘテロ原子(例えば、1つ、2つ、3つまたは4つのヘテロ原子)を含有し、合計5〜12個の炭素原子またはヘテロ原子を含む、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族の複素環であり;そして、
それぞれのR3は、独立して、H、C1〜C10アルキル、ハロゲン、フルオロC1〜C10アルキル、O−C1〜C10アルキル、−NH−C1〜C10アルキル、S−C1〜C10アルキル、O−フルオロC1〜C10アルキル、NH−アシル、NH−C(O)−NH−C1〜C10アルキル、C(O)−NH−C1〜C10アルキル、アリールまたはヘテロアリールである]
を含む。
定義
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、直鎖または分岐鎖状であり得るC1〜C10アルキル基を意味する。好ましくは、アルキルは、C1〜C6アルキル部分である。より好ましくは、アルキルは、C1〜C4アルキル部分である。その例として、メチル、エチル、n−プロピルおよびt−ブチルが挙げられる。アルキルは、二価、例えばプロピレンであってもよい。
製剤化
好ましくは、本発明の医薬組成物は、経口投与に適した組成物、例えば錠剤およびカプセル剤である。
1〜50wt%の請求項1に記載の化合物;
10〜90wt%の少なくとも1つの充填剤;
0.1〜20wt%の少なくとも1つの結合剤;
1〜20wt%の少なくとも1つの崩壊剤;および
0.1〜10wt%の少なくとも1つの滑沢剤または流動促進剤
を含む。
0.1〜50wt%の請求項1に記載の化合物;
10〜90wt%の少なくとも1つの充填剤;
0.1〜20wt%の少なくとも1つの結合剤;
1〜20wt%の少なくとも1つの崩壊剤;および
0.2〜10wt%の少なくとも1つの滑沢剤または流動促進剤
を含む。
圧縮錠剤−このような錠剤は、圧縮によって形成され、特別なコーティングを含有しない。圧縮錠剤は、粉末化材料、結晶性材料、または顆粒材料から、単独でまたは結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤および時として着色剤と組み合わせて作製される。
好ましくは、提供される本発明の化合物は、請求項1に記載されている通りであるが、さらに、少なくとも1つのR3がNH2である化合物であってもよい。
Aは、O、S、NR4、必要に応じて置換されたC1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンおよびC2〜C3アルキニレンからなる群から選択され;
Bは、NR4、OおよびCH2からなる群から選択され;
式中、R4は、H、必要に応じて置換されたC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルおよびC1〜C3ハロフルオロアルキルからなる群から選択され;
pは、0、1または2から選択され;
それぞれのmは、独立して、0、1または2から選択され;
それぞれのnは、独立して、1、2または3から選択される]。
R33は、独立して、出現するごとに、H、ハロゲン、シアノNH−C1〜3アルキル、NH2、C1〜6アルキルおよび−O−C1〜6アルキル(式中、C1〜6アルキルは、出現するごとに、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択される1つ、2つまたは3つの置換基によって、必要に応じて置換されている)からなる群から選択され;
R34は、HまたはC1〜3アルキルから選択され;
R44およびR45は、それらが結合する窒素と一緒になる場合、O、S、またはNR55から選択される追加のヘテロ原子をそれぞれ有する、7〜10員の二環式スピロ環または架橋された複素環を形成し、R55は、HまたはC1〜3アルキルである、組成物が提供される。
式中、Dは、O、SまたはNR55であり;Eは、Oまたは(CH2)rであり、rは、1または2であり、Vは、OまたはNR55であり、R55は、HまたはC1〜3アルキルである。
10Lのフラスコに、N2(g)の下で、5−ブロモ−2−クロロピリジン−3−カルボニトリル(435g、2.0mol、1当量)、DMF(2790mL)および炭酸カリウム(553g、4.0mol、2当量)を添加した。この後、グリコール酸エチル(208.2mL、2.2mol、1.1当量)を添加した。反応混合物を115℃で一晩加熱した。完了したら、反応混合物を室温に冷却し、水(13.1L)を添加し、これによって沈殿物が形成された。混合物を20分間撹拌し、次に濾過した。得られた褐色固体を、50℃で乾燥させ、Et2O:ヘプタン(9:1、2.8L)中でスラリー化させ、濾過して、405.6gを得た。ソックスレー抽出を介してTBME(4.5L)を使用してさらに精製すると、生成物が黄色固体として得られた(186g、34%)。この手順を2回反復した。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.53 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.07 (d, J=2.0Hz, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 4.44 (q, J=7.0Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.0Hz, 3H).
MS(ES+)309(100%、[M+Na]+)、307(100%、[M+Na]+)。
CH2Cl2(5.5L)に溶解させたエチル−3−アミノ−5−ブロモフロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート(239.0g、0.84mol、1当量)に、イソシアン酸クロロスルホニル(87.6mL、1.0mol、1.2当量)を0〜10℃で滴下添加した。得られた反応物を30分間撹拌し、乾燥するまでストリッピングし、得られた固体を微粉に粉砕した。水(5.5L)を固体に添加し、懸濁物を75℃で1時間加熱した。室温に冷却した後、固体NaOH(335g、8.4mol、10当量)を添加して、反応物を発熱させた(最大温度40℃)。反応物を0〜10℃に冷却し、5MのHCl(約1L)を使用して、pHを5〜6に調整した。反応物を30分間撹拌し、次に濾過した。固体を水(2.3L)で洗浄し、吸引乾燥した。真空中オーブン中で40℃においてさらに乾燥させると、生成物が褐色固体として得られた(193g、76%)。この手順を2回反復した。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δH: 12.01 (br. s., 1H), 11.58 (br. s, 1H), 8.72 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.59 (d, J=2.0Hz, 1H).
MS(ES−)282(100%、[M+H]+)。
12−ブロモ−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),10,12−テトラエン−4,6−ジオン(387g、1.27mol、1当量)に、POCl3(6070mL)およびN,N−ジメチルアニリン(348mL、2.8mol、2.2当量)を添加した。混合物を107℃で10時間加熱した。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、トルエン(3×3.9L)と共沸させた。得られた残留物を、CH2Cl2(12.76L)と水(3.9L)に分配し、相を分離した。有機相を水(2×3.9L)で洗浄した。合わせた水溶液を、CH2Cl2(7.7L)で逆抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ストリッピングし、生成物を褐色固体として得た(429g、ほぼ定量的)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.78 (d, J=2.5Hz, 1H), 8.72 (d, J=2.5Hz, 1H).
MeOH(8588mL)中、12−ブロモ−4,6−ジクロロ−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(419.3g、1.32mol、1当量)に、モルホリン(259mL、2.90mol、2.2当量)を室温で添加した。2時間撹拌した後、水(0.8L)を添加した。次に、それを0〜5℃に冷却し、さらに30分間撹拌した。得られた固体を濾過し、水(5.2L)で洗浄し、吸引乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、CH2Cl2/EtOAc(1:0〜9:1)を用いてさらに精製すると、所望の生成物が得られた(419g、84%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.66 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.62 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.07−4.21 (m, 4H), 3.85−3.91 (m, 4H).
MS(ES+)393(100%、[M+Na]+)、391(80%、[M+Na]+)。
DMF(1.2L)中、12−ブロモ−4−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン(60g、0.15mol、1当量)に、N,N−ジメチルアクリルアミド(16.7mL、0.15mol、1当量)、PdCl2(PPh3)2(3.4g、4.5mmol、0.03当量)およびNaOAc(40g、0.45mol、3当量)を添加した。反応物を110℃で7時間加熱した。このプロセスを3回反復し、バッチを合わせた。室温に冷却したら、溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、CH2Cl2(6.5L)と水(5.5L)に分けた。相を分離し、水相をCH2Cl2(2×4L)で抽出した。合わせた有機物を、ブライン(2×4L)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、EtOAc/ヘプタン(1:1、0.8L)中で30分間かけてスラリー化させ、濾過し、洗浄し、EtOAc/ヘプタン(1:1、2×450mL)で洗浄した。真空オーブン中で40℃においてさらに乾燥させて、所望の生成物をオレンジ色の固体として得た(203.0g、86%)。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.70 (s, 2H),
7.82 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.07 (d, J=15.6Hz, 1H), 4.11−4.19 (m, 4H), 3.85−3.93 (m, 4H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (s, 3H).
MS(ES+)388(100%、[M+H]+)。
(2E)−3−[4−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−12−イル]−N,N−ジメチルプロパ−2−エナミド(124.0g、0.39mol、1当量)を、THF(12.4L)に65℃で溶解させた。35℃に冷却したら、水(4.1L)、NaIO4(205.4g、1.17mol、3当量)およびOsO4(tBuOH中2.5wt%、80.3mL、2%)を添加した。反応物を室温で60時間撹拌した。反応物を0〜5℃に冷却し、30分間撹拌し、次に濾過した。固体を水(545mL)で洗浄し、吸引乾燥した。粗製生成物を、2つのさらなるバッチ(2×118.3g尺度)と合わせ、水(6.3L)中で30分間かけて室温においてスラリー化させた。固体を濾過し、水(1.6L)で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中でさらに乾燥させると、所望の生成物が桃色固体として得られた(260g、88%)1H NMR (400MHz, CDCl3:MeOD, 9:1) δH: 10.13 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.0Hz, 1H), 8.91 (d, J=2.0Hz, 1H), 3.99−4.13 (m, 4H), 3.73−3.84 (m, 4H).
MS(ES+)351(100%、[M+MeOH+H]+)。
ジオキサン(16.4L)/水(5.8L)中の4−クロロ−6−(モルホリン−4−イル)−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(9),2(7),3,5,10,12−ヘキサエン−12−カルバルデヒド(164.4g、0.52mol、1当量)に、インドール−4−ボロン酸ピナコールエステル(376.0g、1.55mol、3当量)、PdCl2(PPh3)2(72.0g、0.10mol、2当量)および炭酸ナトリウム(110.2g、1.04mol、2当量)を添加した。反応混合物を1時間還流した。次に、それを60〜70℃に冷却した。水(9.8L)、ブライン(4.9L)およびEtOAc(9.5L)を添加した。相を分離し、水相をEtOAc(3×9.5L)で60〜65℃において抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、ストリッピングした。得られた固体を、CH2Cl2(4.75L)中で30分間かけてスラリー化させ、濾過し、CH2Cl2(3×238mL)で洗浄し、吸引乾燥した。真空オーブン中で40℃においてさらに乾燥させると、中間体Xが黄色固体として得られた(135.7g、66%)。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 11.27 (br. s,
1H), 10.26 (s, 1H), 9.16 (d, J=2.3Hz, 1H), 9.11 (d, J=2.3Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.58−7.67 (m, 2H), 7.49 (t, J=2.8Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7Hz, 1H), 4.08−4.16 (m, 4H), 3.83−3.90 (m, 4H).
MS(ES+)432.0(100%、[M+MeOH+H]+)。
実施例A:
4−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−12−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル]−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.65 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J=2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37−7.41 (m, 1H), 7.31−7.37 (m, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.22−4.30 (m, 4H), 4.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.98 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.91−3.97 (m, 4H), 3.70
(dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.94 (dd, J=10.0, 1.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.97 (dd, J=9.8, 1.9 Hz,
1H), 1.80 (dt, J=9.8, 1.1 Hz, 1H).
MS(ES+)483.1(100%、[M+H]+)。
A(5.98g、12.38mmol、1当量)を、温めたEtOAc(1L)およびTHF(200mL)に溶解させた。室温に冷却したら、MsOH(884μL、13.6mmol、1.1当量)のEtOAc(5mL)溶液を、ゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を10秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し(200mL)、次にEtOAcを添加した(200mL)。懸濁液を再び振とうし、1時間静置した。この操作を2回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Aの塩形態を、黄色固体として得た(6.50g、91%)。
1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.69−10.24 (m, 1H), 9.05 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.79−8.93 (m, 1H), 8.19 (d,
J=7.5 Hz, 1H), 7.54−7.62 (m, 2H), 7.50 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.64−4.89 (m, 2H), 4.47−4.61 (m, 2H),
4.14 (m, 4H), 3.94−4.00 (m, 2H), 3.83−3.91 (m, 4H), 3.72−3.83 (m, 1H), 3.29−3.46 (m, 2H), 2.33 (s, 4H), 2.02−2.15 (m, 1H).
MS(ES+)483.1(100%、[M−MsOH+H]+)。
4−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−12−{2−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イルメチル}−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.59 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.41 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37−7.41 (m, 1H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.43 (s, 4H), 4.22−4.30 (m, 4H), 3.86−4.00 (m, 4H), 3.68 (s, 2H),
2.23−2.59 (m, 4H), 1.83−2.00 (m, 4H).
MS(ES+)511.1(100%、[M+H]+)。
B(2.987g、5.854mmol、1当量)のEtOAc(1.2L、70℃にして5分間加熱させて溶解させた)溶液に、室温で、MsOH(590μL、6.14mmol、1.05当量)のEtOAc(16mL)溶液を添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を激しく20秒間振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清をデカントで除去し(600mL)、次にEtOAcを添加した(500mL)。懸濁液を、再び振とうし、1時間静置した後、別の500mLの過剰の上清をデカントで除去した。溶媒を真空中で除去して、Fの塩形態を黄色固体として得た(3.230g、91%)。
1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.45 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.19
(d, J=7.3 Hz, 1H), 7.41−7.69 (m, 3H), 7.23 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.58 (d, J=3.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.03−4.22 (m, 4H), 3.81−3.97 (m, 4H), 3.40 (d, J=12.1 Hz, 2H), 2.88−3.13 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (d, J=13.9 Hz, 2H), 1.69−1.91 (m, 2H).
MS(ES+)511.1(100%、[M−MsOH+H]+)。
4−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−12−{8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルメチル}−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.56 (d, J=3.6 Hz, 2H), 8.35 (br. s., 1H), 8.24 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58−7.66 (m, 1H), 7.51−7.57 (m, 1H), 7.31−7.44 (m, 2H), 4.30−4.38
(m, 2H), 4.23−4.30 (m, 4H), 3.89−4.01 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 2.61 (d, J=10.7 Hz, 2H), 2.40−2.52 (m, 2H), 1.96−2.09 (m, 2H), 1.83−1.95 (m, 2H).
MS(ES+)497.1(100%、[M+H]+)。
4−(1H−インドール−4−イル)−12−({2−メチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル}メチル)−6−(モルホリン−4−イル)−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.60 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.39 (br. s., 1H), 8.24 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (t, J=2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.30−7.37 (m, 1H), 4.21−4.31 (m, 4H), 3.89−3.99 (m, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.38−2.50 (m, 5H), 2.35 (s, 3H), 1.54−1.73 (m, 7H).
MS(ES+)538.2(100%、[M+H]+)。
化合物D(821mg、1.52mmol、1当量)を、温めたEtOAc(400mL)に溶解させた。室温に冷却したら、MsOH(218μL、3.36mmol、2.2当量)のEtOAc(5mL)溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を10秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し(200mL)、次にEtOAcを添加した(200mL)。懸濁液を再び振とうし、1時間静置した。この操作を2回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Dの塩形態を、黄色固体として得た(1.037g、93%)。
1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δH: 11.32 (br. s., 1H), 9.46−10.03 (m, 2H), 8.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.4, 0.7 Hz, 1H), 7.53−7.60 (m,
2H), 7.50 (t, J=2.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.63 (br. s., 2H), 4.10−4.20 (m, 4H), 3.82−3.91 (m, 5H), 3.54−3.77
(m, 2H), 3.36−3.51 (m, 2H), 3.05−3.25 (m, 3H), 2.89−3.03 (m, 1H), 2.80−2.89 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 2.02−2.17 (m, 1H), 1.65−1.95 (m, 4H).
MS(ES+)538.2(100%、[M−2MsOH+H]+)。
4−(1H−インドール−4−イル)−12−({7−メチル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル}メチル)−6−(モルホリン−4−イル)−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1H NMR (300MHz, CDCl3) δH: 8.58 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.53 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.48 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J=7.4, 0.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.39 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.29−7.36 (m, 1H), 4.21−4.30 (m, 4H), 3.89−3.99 (m, 4H), 3.72−3.85 (m, 2H), 2.49−2.83 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 1.81−2.06 (m, 4H).
MS(ES+)524.1(100%、[M+H]+)。
化合物E(129mg、0.25mmol、1当量)を、温めたEtOAc(50mL)に溶解させた。室温に冷却したら、MsOH(35μL、0.54mmol、2.2当量)のEtOAc(2mL)溶液をゆっくり添加した。黄色沈殿物がすぐに形成された。懸濁液を10秒間激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。固体が沈殿したら、過剰の上清をデカントで除去し(20mL)、次にEtOAcを添加した(20mL)。懸濁液を再び振とうし、1時間静置した。この操作を2回反復し、次に溶媒を真空中で除去した。Eの塩形態を、黄色固体として得た(173mg、98%)。1H NMR (300MHz, DMSO−d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 10.39 (br. s., 1H), 9.72−10.12 (m, 1H), 8.73−9.09 (m, 2H), 8.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.41−7.63 (m, 3H), 7.24 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.53−4.87 (m, 2H), 4.10−4.22 (m, 4H), 3.79−3.93 (m, 4H), 3.32−3.77 (m, 6H), 2.99−3.29 (m, 2H), 2.78−2.89 (m, 3H), 2.36 (s, 6H), 1.87−2.22 (m, 3H).
MS(ES+)524.5(100%、[M−2MsOH+H]+)。
4−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−12−[(1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イルメチル]−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1H NMR (400MHz, CDCl3) δH: 8.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.57 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.35 (br. s., 1H), 8.23 (dd, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36−7.39 (m, 1H), 7.31−7.36 (m, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.97 (d, J=2.3 Hz, 2H), 3.93−3.97 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.53 (s, 1H), 2.93 (dd, J=10.0, 1.5
Hz, 1H), 2.62 (d, J=10.2 Hz, 1H), 1.95 (dd, J=9.8, 1.9 Hz, 1H), 1.79 (dt, J=9.8, 1.1 Hz, 1H).
MS(ES+)483.1(100%、[M+H]+)。
化合物F(141mg、0.29mmol、1当量)を、温めたEtOAc(100mL)に溶解させ、次にEtOAc中0.308MのMsOH溶液0.87mlで、激しくかき回しながら処理した。混合物を一晩置いた。過剰の上清をデカントし(小型パスツールピペットを使用する)、さらなるEtOAc(50ml)を添加した。懸濁液を、もう1回激しく振とうし、次に室温で一晩静置した。過剰の上清を、さらに1回デカントし、溶媒を真空中で除去した。得られた固体を、真空オーブン中で40℃において乾燥させた。Fの塩形態を、黄色固体として得た(160mg、95%)。
1H NMR (400MHz, DMSO−d6) δH: 11.33 (br. s., 1H), 9.65−10.16 (m, 1H), 9.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.83−8.90 (m, 1H), 8.20 (d,
J=7.3 Hz, 1H), 7.58−7.61 (m, 1H), 7.56 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=13.1, 4.5 Hz, 1H), 4.65−4.76 (m, 1H), 4.50−4.59 (m, 2H), 4.11−4.19 (m, 4H), 3.99 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.88 (t, J=4.5 Hz, 4H), 3.78 (dd, J=9.5, 1.4 Hz, 1H), 3.31−3.38 (m, 2H), 2.52−2.57 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.02−2.18 (m, 1H).
MS(ES+)483.2(100%、[M−MsOH+H]+)。
4−(1H−インドール−4−イル)−6−(モルホリン−4−イル)−12−{6−オキサ−1−アザスピロ[3.3]ヘプタン−1−イルメチル}−8−オキサ−3,5,10−トリアザトリシクロ[7.4.0.02,7]トリデカ−1(13),2(7),3,5,9,11−ヘキサエン
1H NMR (DMSO−d6) δH: 11.30 (br s, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.18 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.51−7.58 (m, 2H), 7.46−7.51 (m, 1H), 7.22 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.08−4.17 (m,
4H), 4.03 (s, 2H), 3.81−3.91 (m, 4H), 3.03 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.32 (t, J=6.7 Hz, 2H).
MS(ES+)483.3(100%、[M+H]+)。
Reaction Biology Corp.で行われたHTRF生化学アッセイを使用して決定される通り、クラスI PI3Kアイソフォームに対する選択性阻害データの倍数形態を、以下の一覧にする。
開示の化合物は、高いバイオアベイラビリティおよび低いクリアランスを有している(以下、マウスのデータ)。
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す:
・種=雄性マウス;
・系統=CD1;
・1経路当たり各時点でn=3の雄性マウス;
・8つの時点(5分、10分、0.5時間、1時間、3時間、6時間、8時間および24時間)において末端採血;
・血漿収集、生物分析、および薬物動態パラメーターの記録。
製剤:10%DMSO、90%生理食塩水
用量:P.O.では10mg/kgおよびI.V.では5mg/kg
血漿PKの概要:
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す:
・種=雄性マウス;
・株=Balb/c;
・18匹の雄性マウスを、各群が9匹のマウスを含む2群、グループ1(3mg/kg;I.V.)、グループ2(10mg/kg;P.O.)に分割した;
・血液試料(およそ60μL)を、試料が、投与前、0.08時間後、0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、8時間後および24時間後(I.V.)、ならびに投与前、0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および24時間後(P.O.)に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢(retro orbital plexus)から収集した;・血液試料を、抗凝固剤としてK2EDTAを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、1組3匹のマウスから収集した;
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−70℃未満で保存した;・すべての試料を、アセトニトリル(ACN)を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、LC/MS/MS方法の目的のためにフィットを用いて分析した(LLOQ:2.02ng/mL);
・薬物動態パラメーターを、Phoenix WinNonlin(バージョン6.3)の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
グループ1の動物に、20%プロピレングリコール、50%のPEG 400および30%の(水中20%HPβCD)中の実施例Bの溶液製剤を、尾静脈を介して用量3mg/kgで静脈内投与した。
グループ2の動物に、20%プロピレングリコール、50%のPEG 400および30%の水中20%HPβCD中の実施例Bの経口溶液製剤を、用量10mg/kgで投与した。
用量:P.O.では10mg/kgおよびI.V.では3mg/kg
血漿PKの概要:
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す:
・種=雄性マウス;
・系統=Balb/c;
・18匹の雄性マウスを、各群が9匹のマウスを含む2群、グループ1(3mg/kg;I.V.)、グループ2(10mg/kg;P.O.)に分割した;
・血液試料(およそ60μL)を、試料が、投与前、0.08時間後、0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、8時間後および24時間後(I.V.)および投与前、0.25時間後、0.5時間後、1時間後、2時間後、4時間後、6時間後、8時間後および24時間後(P.O.)に得られるように、軽いイソフルラン麻酔剤の下で眼窩後神経叢から収集した;
・血液試料を、抗凝固剤としてK2EDTAを含有している、ラベルを付したマイクロ遠心管に、各時点、1組3匹のマウスから収集した;
・血漿試料を、全血の遠心分離によって分離し、生物分析まで−70℃未満で保存した;・すべての試料を、アセトニトリル(ACN)を使用するタンパク質沈殿による分析のために処理し、LC/MS/MS方法の目的のためにフィットを用いて分析した(LLOQ:2.47ng/mL);
・薬物動態パラメーターを、Phoenix WinNonlin(バージョン6.3)の非コンパートメント分析ツールを使用して算出した。
グループ1の動物に、90%HPβCD溶液(RO水中20%HPβCD)中5%NMP、5%solutol HS−15中の実施例Gの溶液製剤を、用量3mg/kgで静脈内投与した。
グループ2の動物に、90%HPβCD溶液(RO水中20%HPβCD)中5%NMP、5%solutol HS−15中の10mg/kgの実施例Gの溶液製剤を経口投与した。
用量:P.O.では10mg/kgおよびI.V.では3mg/kg
血漿PKの概要:
以下のプロトコールを使用して、経口バイオアベイラビリティおよびクリアランスを決定し、その結果を以下に示す:
・種=雄性マウス;
・株=CD1;
・1経路当たり各時点でn=3の雄性マウス;
・8つの時点(5分、10分、0.5時間、1時間、3時間、6時間、8時間および24時間)において末端採血;
・血漿収集、生物分析、および薬物動態パラメーターの記録。
製剤:10%DMSO、90%生理食塩水
用量:P.O.では10mg/kgおよびI.V.では5mg/kg
血漿PKの概要:
APIを最適に送達するために、製剤を調査する。調査した異なる製剤を、以下の表1〜7に示す。製剤は、それぞれ、APIをそのコハク酸塩形態で含有する。これらの製剤化研究で使用したAPIは、先の実施例Aのコハク酸塩形態であった。溶解研究に付したそれぞれの製剤は、固体の圧縮錠剤の形態で調製した。特に、湿式造粒した錠剤形態を使用した。
図1は、バッチ量1.2kgの錠剤形態の実施例Aを調製するために使用したプロセスを示す流れ図である。
これらの製剤化研究は、式Iにしたがう化合物(具体的には前述の実施例Aのコハク酸塩形態)の溶解を達成するために、崩壊および粒径が重要であることを示している。さらに、湿潤性も重要となる場合があり得る。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物または薬学的に許容可能なその塩、ならびに充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも1つの医薬賦形剤を含む医薬組成物であって、前記式Iの化合物が、
[式中、
Wは、O、N−H、N−(C 1 〜C 10 アルキル)またはSであり;
それぞれのXは、独立して、CHまたはNであり;
R 1 は、NまたはOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する、5〜7員の飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり;
R 2 は、LYであり;
それぞれのLは、直接結合、C 1 〜C 10 アルキレン、C 2 〜C 10 アルケニレンまたはC 2 〜C 10 アルキニレンであり;
Yは、NまたはOから選択される4つまでのヘテロ原子を含有する、必要に応じて置換された、縮合された、架橋された、またはスピロ環状の非芳香族5〜12員の複素環であり;そして
それぞれのR 3 は、独立して、H、C 1 〜C 10 アルキル、ハロゲン、フルオロC 1 〜C 10 アルキル、O−C 1 〜C 10 アルキル、NH−C 1 〜C 10 アルキル、S−C 1 〜C 10 アルキル、O−フルオロC 1 〜C 10 アルキル、NH−アシル、NH−C(O)−NH−C 1 〜C 10 アルキル、C(O)−NH−C 1 〜C 10 アルキル、アリールまたはヘテロアリールである]
によって表される、医薬組成物。
(項目2)
前記式Iの化合物が、そのコハク酸塩形態である、項目1に記載の組成物。
(項目3)
組成物の総重量に対して好ましくは0.1〜5wt%の量の界面活性剤をさらに含む、項目1または2に記載の組成物。
(項目4)
固体剤形、好ましくは経口固体剤形、好ましくは錠剤またはカプセル剤の形態である、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目5)
少なくとも2つまたは少なくとも3つの医薬賦形剤を含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
前記式Iの化合物が、前記組成物の総重量に対して0.1〜50wt%、好ましくは前記組成物の総重量に対して5〜30wt%の量で存在する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
充填剤が、前記組成物の総重量に対して10〜90wt%の量で存在する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目8)
結合剤が、前記組成物の総重量に対して0.1〜20wt%の量で存在する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
崩壊剤が、前記組成物の総重量に対して1〜20wt%の量で存在する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
滑沢剤が、前記組成物の総重量に対して0.1〜10wt%、好ましくは0.5〜5wt%の量で存在する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目11)
1〜50wt%の項目1の化合物;
10〜90wt%の少なくとも1つの充填剤;
0.1〜20wt%の少なくとも1つの結合剤;
1〜20wt%の少なくとも1つの崩壊剤;および
0.1〜10wt%の少なくとも1つの滑沢剤または流動促進剤
を含む、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
R 1 が、以下の構造:
のうちのいずれかによって表される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目13)
R 1 がモルホリンである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目14)
WがOまたはSである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目15)
WがOである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目16)
XがCHである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目17)
R 3 がHである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目18)
LがC 1 〜C 10 アルキレン、好ましくはメチレンである、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目19)
Yが1つまたは2つのヘテロ原子、好ましくは2つのヘテロ原子を含有する、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目20)
Yが、
[式中、
Aは、O、S、NR 4 、または必要に応じて置換されたC 1 〜C 3 アルキレン、C 2 〜C 3 アルケニレンもしくはC 2 〜C 3 アルキニレンから選択され;
Bは、NR 4 、OまたはCH 2 であり;
式中、R 4 は、H、または必要に応じて置換されたC 1 〜C 10 アルキル、C 2 〜C 10 アルケニルもしくはC 2 〜C 10 アルキニルであり;
pは、0または1から選択され;
それぞれのmは、独立して、0、1または2から選択され;
それぞれのnは、独立して、1、2または3から選択される]
から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の組成物。
(項目21)
AがOまたはC 1 〜C 3 アルキレン、好ましくはメチレンである、項目20に記載の組成物。
(項目22)
BがOまたはCH 2 、好ましくはOである、項目20または21に記載の組成物。
(項目23)
前記式Iの化合物が、以下の構造:
のうちのいずれか1つによって例示される、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目24)
治療における使用のための、前記項目のいずれかに記載の組成物。
(項目25)
前記治療が、がん、免疫障害または炎症性障害の治療である、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記がんが、白血病またはPTEN陰性固形腫瘍である、項目25に記載の組成物。
(項目27)
前記治療が、関節リウマチの治療である、項目24または項目25に記載の組成物。
(項目28)
臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための、項目24に記載の組成物。
(項目29)
項目1〜23のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造のための方法であって、
a)式Iの化合物を、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも1つの医薬賦形剤と混合して、ブレンドを形成するステップと、
b)前記ブレンドを、医薬組成物に処理するステップと、
c)ステップ(b)の前記組成物を、錠剤に圧縮するステップと
を含む、方法。
(項目30)
ステップ(b)が、確実に粒径を1000μm未満、好ましくは500μm未満にするためにスクリーニングするステップをさらに含む、項目29に記載の方法。
Claims (39)
- コハク酸塩形態である式Iの化合物、ならびに充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも1つの医薬賦形剤を含む医薬組成物であって、前記式Iの化合物が、
Wは、O、N−H、N−(C1〜C10アルキル)またはSであり;
それぞれのXは、独立して、CHまたはNであり;
R1は、NまたはOから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含有する、5〜7員の飽和または不飽和の、必要に応じて置換された複素環であり;
R2は、LYであり;
それぞれのLは、直接結合、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレンまたはC2〜C10アルキニレンであり;
Yは、NまたはOから選択される4つまでのヘテロ原子を含有する、非芳香族5〜12員の複素環であり、ここで、前記複素環は、縮合されているか、架橋されているか、またはスピロ環状であり、そしてここで、前記縮合されているか、架橋されているか、またはスピロ環状である複素環は必要に応じて置換されており;そして
それぞれのR3は、独立して、H、C1〜C10アルキル、ハロゲン、フルオロC1〜C10アルキル、O−C1〜C10アルキル、NH−C1〜C10アルキル、S−C1〜C10アルキル、O−フルオロC1〜C10アルキル、NH−アシル、NH−C(O)−NH−C1〜C10アルキル、C(O)−NH−C1〜C10アルキル、アリールまたはヘテロアリールである]
によって表される、医薬組成物。 - 界面活性剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、組成物の総重量に対して0.1〜5wt%の量である、請求項2に記載の組成物。
- 固体剤形である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記固体剤形が、経口固体剤形である、請求項4に記載の組成物。
- 前記経口固体剤形が、錠剤またはカプセル剤の形態である、請求項5に記載の組成物。
- 少なくとも2つまたは少なくとも3つの医薬賦形剤を含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が、前記組成物の総重量に対して0.1〜50wt%の量で存在する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記式Iの化合物が、前記組成物の総重量に対して5〜30wt%の量で存在する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 充填剤が、前記組成物の総重量に対して10〜90wt%の量で存在する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の組成物。
- 結合剤が、前記組成物の総重量に対して0.1〜20wt%の量で存在する、請求項1〜10のいずれか一項に記載の組成物。
- 崩壊剤が、前記組成物の総重量に対して1〜20wt%の量で存在する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物。
- 滑沢剤が、前記組成物の総重量に対して0.1〜10wt%の量で存在する、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物。
- 滑沢剤が、前記組成物の総重量に対して0.5〜5wt%の量で存在する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 1〜50wt%の請求項1の化合物;
10〜90wt%の少なくとも1つの充填剤;
0.1〜20wt%の少なくとも1つの結合剤;
1〜20wt%の少なくとも1つの崩壊剤;および
0.1〜10wt%の少なくとも1つの滑沢剤または流動促進剤
を含む、請求項1〜8および10〜13のいずれか一項に記載の組成物。 - R1がモルホリンである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の組成物。
- WがOまたはSである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- WがOである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- XがCHである、請求項1〜19のいずれか一項に記載の組成物。
- R3がHである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の組成物。
- LがC1〜C10アルキレンである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- Lがメチレンである、請求項1〜22のいずれか一項に記載の組成物。
- Yが1つまたは2つのヘテロ原子を含有する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- Yが2つのヘテロ原子を含有する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の組成物。
- AがOまたはC1〜C3アルキレンである、請求項26に記載の組成物。
- Aがメチレンである、請求項26または27に記載の組成物。
- BがOまたはCH2である、請求項26〜28のいずれか一項に記載の組成物。
- BがOである、請求項26〜29のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療における使用のための、請求項1〜31のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療が、がん、免疫障害または炎症性障害の治療である、請求項32に記載の組成物。
- 前記がんが、白血病またはPTEN陰性固形腫瘍である、請求項33に記載の組成物。
- 前記治療が、関節リウマチの治療である、請求項32または請求項33に記載の組成物。
- 臓器移植後の抗拒絶反応治療における使用のための、請求項32に記載の組成物。
- 請求項1〜31のいずれか一項に記載の医薬組成物の製造のための方法であって、
a)式Iの化合物を、充填剤、結合剤、崩壊剤、流動促進剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも1つの医薬賦形剤と混合して、ブレンドを形成するステップと、
b)前記ブレンドを、医薬組成物に処理するステップと、
c)ステップ(b)の前記組成物を、錠剤に圧縮するステップと
を含む、方法。 - ステップ(b)が、確実に粒径を1000μm未満にするためにスクリーニングするステップをさらに含む、請求項37に記載の方法。
- 前記スクリーニングが、確実に粒径を500μm未満にするためである、請求項38に記載の方法。
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