JP6977984B2 - プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1(pai−1)上昇抑制剤 - Google Patents
プラスミノーゲンアクチベーターインヒビター1(pai−1)上昇抑制剤 Download PDFInfo
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Description
従って、心疾患や脳血管疾患を予防するには、生活習慣病の予防は当然必要であるが、生活習慣病が原因で、血栓形成傾向となってしまった血液や血管系を正常化することが非常に有効である。
黒酢は、昔はもっぱら調味料として用いられていたが、近年は黒酢の血圧を下げる効果や血液をサラサラにする効果、脂質代謝改善作用、血糖低下作用などが知られているが、その作用の科学的な根拠は依然として少ない。
特許文献1には、納豆菌培養物、ビタミンEに血流改善作用、血栓形成予防作用、血栓溶解促進作用があり、これに黒麹もろみ酢を加えるとさらに良いことが記載されている。 しかし、黒麹もろみ酢は米焼酎の蒸留残渣であり食酢である黒酢とは異なる。また、試験がされているのは血流測定装置を用いた血流改善効果であり、本効果と血栓の形成抑制効果は後述するように関連性がないと考えられる。
特許文献2には、植物油に玄米黒酢エキスと梅肉エキスを加えたものに血液流動性改善作用があることが記載されている。しかし、実施例に玄米黒酢エキス添加有無による試験結果が示されているものの(実施例1、比較例2)、ほとんど差が無く、玄米黒酢エキスに血液流動性改善効果があるかどうかは不明であるといわざるをえない。
特許文献3には、大麦黒酢と米黒酢を比較し、大麦黒酢に血液流動性改善作用があるが、米黒酢には当該作用は無いことが示されている。
特許文献4には、冬虫夏草粉末と黒酢粉末とローヤルゼリーを混合したものに血液流動性効果があることが記載されている。しかし、黒酢粉末単独に当該効果があるかどうかは不明である。
このように、米黒酢に血流改善作用があるかは実際のところ上記特許文献には記載されていない。また、いずれの文献においても血栓形成抑制作用に関する検討は一切されていない。
PAI-1は血栓を溶解する線溶反応で働くプラスミノーゲンアクチベーター(tPAおよびuPA)を阻害する因子であり、PAI-1が上昇すると線溶反応を抑制することから生成した血栓が溶解されにくくなり血栓症発症に繋がる。
本発明者らは、炎症性刺激によるPAI-1の上昇に注目し、炎症性刺激による血中PAI-1上昇の抑制、炎症性刺激下の血管内皮細胞からのPAI-1産生抑制を指標に、黒酢の血栓予防効果の可能性について鋭意検討を行ったところ、黒酢に当該作用があることを世界で初めて見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は以下の構成を有する。
(1)黒酢由来成分を有効成分とする血中PAI-1の上昇抑制剤。
(2)黒酢由来成分を有効成分とする炎症による血中PAI-1の上昇抑制剤。
(3)黒酢由来成分を有効成分とする血中PAI-1上昇抑制による血栓形成防止剤。
(4)黒酢由来成分を有効成分とする血中PAI-1の上昇抑制用飲食品。
本発明に用いられる黒酢もろみ末とは、壺を用いて黒酢をつくる際に生じる副産物である。水溶性画分は黒酢となり、不水溶性画分は圧搾、乾燥、粉末化され、黒酢もろみ末となる。その成分として食物繊維、β―グルカンおよびペプチドを含有している。
本発明の黒酢由来成分としては、黒酢を由来とし、本発明の作用効果を奏するものであればいずれでもよく、黒酢そのもののほかに、黒酢から酢酸成分を除いた成分、黒酢もろみ末が挙げられる。
なお、後述する試験において、黒酢から酢酸を除した成分について各試験を行ったのは、黒酢の主成分である酢酸成分による作用との違いを明確にするべく行ったものであり、その結果、黒酢から酢酸を除いた成分、および黒酢もろみ末にPAI-1の上昇抑制作用があることが判明したことから、当該作用は、黒酢を由来とする成分のうちでも酢酸以外の成分にあるといえる。
また、血中における高濃度のPAI-1は、血栓症のリスクファクターであることから、本発明の血中のPAI-1上昇抑制作用はリスクを軽減することにより血栓症を予防することができると考えられる。
本発明による血中PAI-1上昇抑制作用と血栓症予防効果との関係は次のように考えられる。
PAI-1は、線溶系で働くPAの抑制因子であることから、PAI-1が上昇すると、出来た血栓を溶かす線溶系が抑制されることになる。このような状態でいったん血中にフィブリン塊が生じると、例えそれが健常な状態では血栓とならないほどの小さなフィブリン塊であっても、溶解されずに肥大化して血栓となり、血栓症になると考えられる。本発明は、炎症により生じる血中PAI-1の上昇を抑制することができることから、血栓が出来るリスクを低減し、血栓症を予防できると考えられる。
このように、本発明の血中PAI-1上昇抑制作用は、これまで黒酢の効果として知られていたいわゆる血液をさらさらにするという血流改善作用とは全く別の作用であると考えられる。
また、形態としては液体でもよいし、乾燥させた固体であってもよい。固体は、固形物であってもよいし、粉末状であってもよい。固体の場合は、適当な液体に溶解するかもしくは分散させ、または、適当な粉末担体と混合するかもしくはこれに吸着させ、場合によっては、さらにこれらに乳化剤、分散剤、懸濁剤、展着剤、浸透剤、湿潤剤、安定剤等を添加し、乳剤、油剤、水和剤、散剤、錠剤、カプセル剤、液剤等の製剤として使用することができる。製剤として使用する場合における、抽出物の使用量は製剤の形態によっても異なり、安全性に問題がないので特に上限は規定しない。
経口投与する場合の摂取量としては、血栓形成抑制効果がみられる量であればよく、たとえば、黒酢もろみ末としては、1日5〜100mg/kg体重、黒酢エキスとしては(黒酢10倍濃縮液として)8.3〜83mg/kg体重が好ましい。
飲食物における本発明組成物の含有量は当該飲食物の嗜好品としての味・風味等を損なわない範囲内で含まれていればよく、飲食品の種類および形態によってそれぞれ異なる。また、飼料としては通常与える飼料に混合して投与することができる。
なお、本発明の黒酢および黒酢もろみ末は、薬物相互作用を調べた結果、薬物代謝に関連する遺伝子・タンパク質の発現に影響を及ぼさないことが判明したため、他の薬を併用した場合であっても副作用がなく、安全に摂取することが可能である。
以下、本発明を実施例を挙げて説明するが、これに限定されるものではない。
低用量のリポポリサッカライドの皮下投与により、緩やかに血中のPAI-1が上昇する炎症性の血栓傾向マウスを用いて、炎症性刺激による血中のPAI-1上昇に対する黒酢および黒酢もろみ末投与の影響を調べた。
(1)黒酢および黒酢もろみ末の調製
(i)黒酢もろみ末
黒酢もろみ末は、壺造り米黒酢の発酵残渣(黒酢もろみ)をろ過圧搾機で圧搾し、搾り液と搾り粕に分離後、その搾り粕を真空乾燥機にて110℃、6.5時間乾燥させ、さらに148℃、0.2MPa、4〜5秒殺菌して得られた。
(ii)黒酢10倍濃縮液(黒酢エキス)
黒酢(坂元醸造株式会社製、坂元のくろず(製品名))1000mlを凍結乾燥し粉末化する。これに蒸留水を加え、再び凍結乾燥を行う。この作業を4回繰り返し、黒酢中の酢酸を完全に除去する。得られた粉末を蒸留水100mlに溶解したものを黒酢10倍濃縮液とする。したがって、本試験に用いた黒酢エキスには酢酸は含まれていない。
(i)コントロール食
基本飼料として、日本クレア社製CREA Rodent Diet CE−2(日本クレアHP参照 http://www.clea-japan.com/Feed/ce2.html)をコントロール食(CE2食)とした。飼料は、蒸気打ちによりペレット化した後、100℃で乾燥し、放射線滅菌(30kGy)したものを与えた。
以下、(ii)、(iii)においても同様の処理を行った。CE−2の栄養成分およびカロリー(飼料100g中の含有量)を以下に示す。
Moisture 9.3(%)
Crude protein 25.1(%)
Crude fat 4.8(%)
Crude fiber 4.2(%)
Crude ash 6.7(%)
NFE 50.0(%)
Energy 343.1(kcal)
硬度 27.1(kg/cm2)
(ii)黒酢入りの餌
基本飼料であるコントロール食(CE2食)99.75%に黒酢10倍濃縮液を0.25%添加したものを黒酢入りの餌とした。
(iii)黒酢もろみ末入りの餌
基本飼料であるコントロール食(CE2食)99.5%に黒酢もろみ末を0.5%添加したものを黒酢もろみ末入りの餌とした。
黒酢または黒酢もろみ末入りの餌を4週間摂取させ、LPSを皮下に投与して、黒酢と黒酢もろみ末の摂取のPAI-1上昇に及ぼす影響を調べた。
(i)リポポリサッカライド(LPS)誘発血栓傾向マウス
マウス(Kwl:ICR、雄、4週齢)は東京実験動物から購入し、12時間周期で切り替わる明暗条件下と自由摂食、自由飲水の環境下で飼育したものを使用した。上記黒酢入りの餌および黒酢もろみ末入りの餌を4週間摂取させ、投与最終日にLPS(0.01mg/kg)を皮下に投与し4時間後に血液の採取を行った。マウスに4週齢から4週間、黒酢および黒酢もろみ末を混餌で摂取させた後に、LPSを皮下投与したのは、マウスの血中PAI-1の個体差を少なくするためである。血液は遠心後に血漿を採取し冷凍保存した。
マウスPAI-1に対するモノクローナル抗体(H34G6, Molecular Innovations)をコートしたELISAプレートに50μLの血漿を添加し、室温で1時間反応させた。プレートを洗浄後、1.0μL/mLのウサギ抗マウスPAI-1 IgGポリクローナル抗体(Molecular Innovations)を添加し、室温で1時間反応させた後洗浄し、ビオチン化抗ウサギIgG(Vector Laboratories)50μLと反応させた。洗浄後にImmunoPure ABC Peroxidase Staining Kit Standard(PIERCE)を加えて反応させ、洗浄してELISA基質液SureBlue(KPL)を添加して10分間発色させ、2N硫酸で反応停止後、450nmの吸光度を測定した。
結果を図1に示す。
コントロール食を4週間摂取させた後LPSを投与したマウス(LPSコントロール)では、LPSを投与していないマウス(コントロール)に比べ、血中PAI-1が著しく上昇した。黒酢又は黒酢もろみ末入りの餌を4週間摂取させた後LPSを投与したマウス(黒酢、黒酢もろみ末)ではともに、血中PAI-1の上昇が有意に抑制された。
黒酢投与マウス、黒酢もろみ末投与マウスともにLPSによる血中PAI-1の上昇を抑制したことから、黒酢および黒酢もろみ末の摂取は、PAI-1産生の増加による血栓傾向を抑制する効果があることがわかった。
したがって、本発明により、食生活に米黒酢を取り入れることにより、血液や血管系を正常化し血栓が原因となる疾患を予防することができる。
Claims (3)
- 黒酢又は黒酢もろみ末を有効成分とする炎症による血中PAI-1上昇の抑制剤。
- 黒酢又は黒酢もろみ末を有効成分とする炎症による血中PAI-1上昇によって生じる血栓の形成防止剤。
- 黒酢又は黒酢もろみ末を有効成分とする炎症による血中PAI-1上昇の抑制用飲食品。
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