JP6975454B2 - 膀胱癌を診断する方法 - Google Patents
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Description
(a)対象から採取された尿試料からのDNAを少なくとも1つのメチル化感受性制限エンドヌクレアーゼによる消化に適用して、制限エンドヌクレアーゼ処理DNAを得ること、
(b)制限エンドヌクレアーゼ処理DNAから配列番号1に記載の遺伝子座を含む少なくとも1つの制限遺伝子座と、制御遺伝子座とを同時に増幅し、それによって各遺伝子座の増幅産物を生成すること、
(c)生成された各増幅産物のシグナル強度を決定すること、
(d)前記少なくとも1つの制限遺伝子座および制御遺伝子座各々の増幅産物のシグナル強度間の比率を算出すること、および
(e)対応する膀胱癌基準比率に関して前記比率の高確率スコアを検出し、それによってヒト対象における膀胱癌を同定することを含む。
第1および第2の対照コンストラクトを増幅することをさらに含み、第1のコンストラクトの適切な増幅と、第2のコンストラクトの低増幅または増幅の非存在との同時の検出はDNA消化が適当であることを示す 。
T0:原発腫瘍の所見はない
Ta:非浸潤性乳頭状癌
TisまたはCIS:非浸潤性平坦型癌(平坦型上皮内癌)
T1:腫瘍は、膀胱の内側を覆っている細胞層から下の結合組織まで拡大している。腫瘍は膀胱の筋層まで拡大していない。
T2:腫瘍は、筋層まで拡大している。
T2a:腫瘍は、筋層の内側半ばだけに拡大している。
T2b:腫瘍は、筋層の外側半ばまで拡大している。
T3:腫瘍は、膀胱の筋層を貫通して、その周囲の脂肪組織層まで拡大している。
T3a:脂肪組織への拡散は、顕微鏡を用いてのみ認められる。
T3b:脂肪組織への拡散は、画像診断検査で認められる、または外科医によって認められる、もしくは触知されるのに十分な大きさである。
T4:腫瘍は脂肪組織を越えて、近接臓器または組織まで拡散している。腫瘍は以下のいずれかまで拡大し得る:前立腺の間質(主組織)、精嚢、子宮、膣、骨盤壁または腹壁。
T4a:腫瘍は、前立腺の間質(男性において)に、または子宮および/または膣(女性において)に拡散している。
T4b:腫瘍は、骨盤壁または腹壁まで拡散している。
乳頭腫(または低悪性度の良性乳頭状尿路上皮性新生物;PUNLMP)−再発することもあるが、進行するリスクは低い。
低悪性度:PUNLMPと比較すると、再発し、進行する可能性がある。
高悪性度:再発し、進行する可能性が最も高い。
一部の実施形態において、尿試料は従来の採取容器または管を用いて対象から採取されてもよい。
本発明の方法によれば、尿試料からのDNAは、少なくとも1つのメチル化感受性制限エンドヌクレアーゼ、例えば1、2、3のメチル化感受性制限エンドヌクレアーゼによる消化を受ける。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
本明細書で用いる場合、「ゲノム遺伝子座」または「遺伝子座」という用語は、同じ意味で用いられ、染色体上の特定の位置でのDNA配列を指す。特定の位置は、分子位置によって、すなわち染色体上の開始塩基対と終了塩基対の数によって同定されることができる。所定のゲノム位置のDNA配列の変異体は、対立遺伝子と呼ばれている。遺伝子座の対立遺伝子は、相同染色体上の同一の部位に位置する。遺伝子座には、遺伝子配列ならびに他の遺伝因子(例えば、遺伝子間配列)が含まれる。
配列番号1は第17番染色体上の65676359〜65676418位に対応する(KCNJ2遺伝子);
配列番号2は第9番染色体上の21958446〜21958585位に対応する(CDKN2A遺伝子);
配列番号3は第6番染色体上の336844〜336903位に対応する(IRF4遺伝子);
配列番号4は、第21番染色体上の33319507〜33319636位に対応する(Olig2遺伝子);
配列番号5は、第6番染色体上の166502151〜166502220位に対応する(遺伝子間領域);
配列番号6は、第18番染色体上の896902〜897031位に対応する(ADCYAP1遺伝子);
配列番号7は、第5番染色体上の32747873〜32748022位に対応する(NPR3遺伝子);
配列番号8は、第6番染色体上の27949195〜27949264位に対応する(遺伝子間領域);
配列番号9は、第7番染色体上の27191603〜27191672位に対応する(HOXA9遺伝子);
配列番号10は、第16番染色体上の170170302〜170170361位に対応する(遺伝子間領域);
配列番号11は、第15番染色体上の30797737〜30797876位に対応する(遺伝子間領域);
配列番号12は、第1番染色体上の7936767〜7936866位に対応する(遺伝子間領域);
配列番号13は、第1番染色体上の170077565〜170077634位に対応する(DNM3遺伝子);
配列番号14は、第2番染色体上の1727592〜1727661位に対応する(PXDN遺伝子);および
配列番号15は、第8番染色体上の72919092〜72919231位に対応する(MSC遺伝子)。
約3℃〜5℃の間のTm変動は、プールで用いられるプライマーの許容範囲とみなされる。
本明細書で用いる場合、「比率」または「シグナル比」という用語は、単一DNA試料中の(同じ反応混合物中の)ゲノム遺伝子座対の同時増幅、特に制限遺伝子座および制御遺伝子座の同時増幅から得られたシグナルの強度間の比率を指す。
(iii)これらの2つのシグナル強度間の比率を算出することを含む。
「基準比率」または「基準シグナル比」という用語は、同じ意味で用いられ、既知の供給源からのDNAで決定されたシグナル強度比を指す。制限遺伝子座と制御遺伝子座の所定の対の基準比率はいくつかの方法で表すことができる。一部の実施形態において、遺伝子座の所定の対の基準比率は、単一比率であり得る。一部の実施形態において、遺伝子座の所定の対の基準比率は、統計値、例えば既知の供給源からの大量の一連のDNA試料から得られた大量の一連の基準比率の平均値、例えば癌患者の大規模なグループで決定された平均値、または健常者の大規模なグループで決定された平均値であり得る。
一部の実施形態において、本明細書に開示する方法は、膀胱癌を同定するために、基準比率と比較して、未知の供給源の尿試料からのDNAに対して算出されたシグナル比を評価することに基づいている。
一部の実施形態において、膀胱癌を処置する方法が提供され、本発明の方法によって膀胱癌を同定すること、および前記対象に抗癌療法を実施することを含む。
放射線療法(外部または内部);化学療法(全身または局所);および免疫療法。各可能性は、本発明の別々の実施形態を表す。
一部の実施形態において、ヒト対象において膀胱癌の同定のためのキットが提供される。一部の実施形態において、キットは、本発明の方法による膀胱癌の同定のためのものである。一部の実施形態において、キットは少なくとも1つのメチル化感受性制限酵素;少なくとも1つの制限遺伝子座および少なくとも1つの制御遺伝子座の増幅のためのプライマー対;少なくとも1つの制限遺伝子座および少なくとも1つの制御遺伝子座の増幅産物を検出するための手段;および膀胱癌の同定を行うための取扱説明書を含む。一部の実施形態において、取扱説明書は電子取扱説明書であり得る。
一部の実施形態において、取扱説明書は膀胱癌を決定するための閾値スコアを示すことができ、該閾値スコアを上回ると、対象は癌を有すると同定される。他の実施形態において、取扱説明書は膀胱癌を決定するための閾値スコアを示すことができ、該閾値スコアを下回ると、対象は癌を有すると同定される。
遺伝子座1for:配列番号25〜29;遺伝子座1rev:配列番号30〜35
遺伝子座2for:配列番号36〜38;遺伝子座2rev:配列番号39〜42
遺伝子座3for:配列番号43〜51;遺伝子座3rev:配列番号52〜61
遺伝子座4for:配列番号62〜64;遺伝子座4rev:配列番号65〜67
遺伝子座5for:配列番号68〜70;遺伝子座5rev:配列番号71〜73
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遺伝子座8for:配列番号90〜92;遺伝子座8rev:配列番号93〜95
遺伝子座9for:配列番号96〜99;遺伝子座9rev:配列番号100〜102
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遺伝子座14for:配列番号141〜145;遺伝子座14rev:配列番号146〜151
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制御順方向:配列番号156〜161:
制御逆方向:配列番号162〜167。
15のヒトゲノム遺伝子座は、膀胱癌組織において、正常組織と比較してメチル化が増加していることを同定した(本明細書の以下の表1、配列番号1〜15)。これらの遺伝子座は、膀胱癌患者からのDNAと、正常人(膀胱癌に罹患していない)のDNAとを区別することが可能であることがわかった。
尿試料は69名の膀胱癌患者と、膀胱癌に罹患していない40名の健康な対象から採取した。膀胱癌患者集団には男性55名および女性14名が含まれ、年齢は41〜92歳(平均72歳)の範囲であった。69症例の癌のすべては、TCC(移行上皮癌)であり、病期分布は次の通りであった:Ta(非浸潤乳頭状癌)−42患者、T1−10患者、T2−10患者、CIS(上皮内癌)8患者。健康な集団には男性33名および女性7名が含まれ、年齢は55〜88歳(平均70歳)の範囲であった。DNAは、QIAamp血液ミニキット(QIAGEN,Hilden,Germany)を使用してすべての尿試料から抽出した。
2(制御遺伝子座のCq−制限遺伝子座のCq)
通常のサーベイランスを受けている膀胱癌の既往歴のある222名の患者から排泄尿試料を採取した。40名の患者(18%)のサブグループは、再発性膀胱癌が生検で確認された。病期分布は次の通りであった:Ta−16症例、T1−13症例、T2−3症例、CIS−12症例、および悪性度分布は、LG−19症例、HG−26症例であった。一部の試料が複数の病期/悪性度(例えば、同じ患者においてCISと共に病期T1腫瘍)を示しているので、病期および悪性度を類別した試料の数は40以上に加算されたことに留意されたい。
Claims (16)
- ヒト対象における膀胱癌の同定を補助するための方法であって、
(a)前記対象から採取された尿試料からのDNAを少なくとも1つのメチル化感受性制限エンドヌクレアーゼによる消化に適用して、制限エンドヌクレアーゼ処理DNAを得るステップ、
(b)前記制限エンドヌクレアーゼ処理DNAから、配列番号1〜15に記載される遺伝子座のうちの1つ以上を含む少なくとも1つの制限遺伝子座と制御遺伝子座とを同時に増幅し、それによって各遺伝子座の増幅産物を生成するステップ、
(c)前記少なくとも1つの制限遺伝子座と制御遺伝子座のそれぞれの増幅産物のシグナル強度間の比率を算出するステップ、および
(d)前記シグナル強度間の比率を、健康な個人に由来する複数のDNA試料から得られた1つ以上の基準比率と比較するステップ、
を含み、
前記シグナル強度間の比率が前記基準比率よりも高ければ、前記対象における膀胱癌の存在の可能性が示される、
方法。 - ステップ(b)において、配列番号1に記載される制限遺伝子座と、制御遺伝子座と、任意選択で少なくとも1つの追加の制限遺伝子座と、を増幅することを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の制限遺伝子座が、配列番号5に記載される遺伝子座を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の制限遺伝子座が、配列番号7に記載される遺伝子座と配列番号11に記載される遺伝子座とをさらに含む、請求項3に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の制限遺伝子座が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号12、配列番号13、配列番号14および配列番号15に記載される遺伝子座の群から選択される少なくとも1つの制限遺伝子座をさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加の制限遺伝子座が、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号6、配列番号8、配列番号9、配列番号10、配列番号12、配列番号13、配列番号14および配列番号15に記載される遺伝子座を含む、請求項4に記載の方法。
- 非ヒトDNA配列を含む第1および第2の対照コンストラクトを提供するステップであって、前記第1の対照コンストラクトが、前記メチル化感受性制限エンドヌクレアーゼの認識配列を欠いたDNA配列を含み、前記第2の対照コンストラクトが、前記メチル化感受性制限エンドヌクレアーゼの認識配列を含有するDNA配列であって完全に非メチル化状態であるDNA配列を含む、ステップ、
前記第1および第2の対照コンストラクトを前記メチル化感受性制限エンドヌクレアーゼで消化するステップ、および
前記第1および第2の対照コンストラクトを増幅するステップ、
をさらに含み、前記第1のコンストラクトの適切な増幅と前記第2のコンストラクトの低増幅または増幅の非存在との同時の検出は、DNA消化が適切であることを示す、請求項1に記載の方法。 - ステップ(a)が、1つのメチル化感受性制限エンドヌクレアーゼを用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記メチル化感受性制限エンドヌクレアーゼはHhaIである、請求項8に記載の方法。
- 前記メチル化感受性制限エンドヌクレアーゼはHinP1Iである、請求項8に記載の方法。
- 前記制御遺伝子座が、前記メチル化感受性制限エンドヌクレアーゼの認識配列を欠いた遺伝子座である、請求項1に記載の方法。
- 前記制御遺伝子座が、配列番号16に記載される遺伝子座である、請求項11に記載の方法。
- ステップ(b)が、リアルタイムPCRを用いて行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの制限遺伝子座および制御遺伝子座の増幅産物を特異的に検出するために蛍光プローブを加えることをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの制限遺伝子座と制御遺伝子座のそれぞれの増幅産物のシグナル強度間の比率を算出するステップが、各遺伝子座についての定量化サイクル(Cq)を決定することと2(Cq制御遺伝子座−Cq制限遺伝子座)を算出することとを含み、対応する基準比率が2(基準DNAのCq制御遺伝子座−基準DNAのCq制限遺伝子座)である、請求項14に記載の方法。
- 前記膀胱癌が、移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌、肉腫および小細胞癌からなる群から選択されるか、または前記膀胱癌が移行上皮癌である、請求項1に記載の方法。
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