JP6968452B2 - 所望の粒径を有する脂質粒子を製造するための方法および装置の開発 - Google Patents
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-
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-
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- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/28—Apparatus therefor
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01D—SEPARATION
- B01D61/00—Processes of separation using semi-permeable membranes, e.g. dialysis, osmosis or ultrafiltration; Apparatus, accessories or auxiliary operations specially adapted therefor
- B01D61/24—Dialysis ; Membrane extraction
- B01D61/32—Controlling or regulating
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
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- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
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-
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- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L5/00—Preparation or treatment of foods or foodstuffs, in general; Food or foodstuffs obtained thereby; Materials therefor
-
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Description
(項目X1)
所望の粒径を有する脂質粒子の製造方法であって、該方法は、
(A)第1の混合領域内で、脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する工程と、
(B)該一次希釈溶液を、送液管を通して該第1の混合領域から第2の混合領域へと所定の時間で送液する工程と、
(C)該第2の混合領域内で、該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する工程と、
を含み、
(A)〜(C)の工程は連続的に実施され、
脂質粒子の粒径が、該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、該所定の時間、および該混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を調整することによって制御される、
方法。
(項目X2)
前記脂質粒子が、リポソームまたはミセルである、項目X1に記載の方法。
(項目X3)
前記脂質粒子が、リポソームである、項目X1に記載の方法。
(項目X4)
前記脂質粒子がさらに薬物を担持する、項目X1〜3のいずれか1項に記載の方法であって、
(A)の工程の前にさらに以下の工程;
(A−1)該薬物、前記脂質および前記アルコールを含む溶液を希釈して該アルコールの濃度を変化させた場合に形成される脂質粒子の粒径を測定する工程と、
(A−2)該アルコールの濃度が一定の条件下における該薬物を担持する脂質粒子の粒径の経時的変化を測定する工程と、
を含み、
(A−1)および(A−2)の工程により得られた情報に基づいて、前記該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、前記所定の時間、および前記混合時の温度からなる群より選択される、前記所望の粒径を調整するのに必要な少なくとも1つの条件が決定される、
方法
(項目X5)
前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、項目X1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目X6)
(A)〜(C)の工程が、閉鎖系において実施される、項目X1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目X7)
(C)の工程の後に、さらなる粒径制御処理が実施されない、項目X1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目X8)
前記所定の時間が、前記送液管の長さおよび流速の少なくとも1つによって調整される、項目X1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目X9)
前記送液管中の圧力が、1MPa以上である、項目X1〜8のいずれか1項に記載の方法。
(項目X10)
前記二次希釈溶液を、さらに中空糸膜カラムに送液する、項目X1〜9のいずれか1項に記載の方法。
(項目X11)
所望の粒径を有する脂質粒子を製造するシステムであって、該システムは、
(A)脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する第1の混合領域と、
(B)該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する第2の混合領域と、
(C)該一次希釈溶液を、該第1の混合領域から該第2の混合領域へと所定の時間で送液する送液管と、
を含み、
脂質粒子の粒径が、該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、該所定の時間および該混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を調整することによって制御される、
システム。
(項目X12)
前記脂質粒子が、リポソームまたはミセルである、項目X11に記載のシステム。
(項目X13)
前記脂質粒子が、リポソームである、項目X11に記載のシステム。
(項目X14)
前記脂質粒子がさらに薬物を担持する、項目X11〜13のいずれか1項に記載のシステムであって、
(A−1)該薬物、前記脂質および前記アルコールを含む溶液を希釈して該アルコールの濃度を変化させた場合に形成される脂質粒子の粒径を測定する工程と、
(A−2)前記アルコールの濃度が一定の条件下における該薬物を担持する脂質粒子の粒径の経時的変化を測定する工程と、
を行う制御部をさらに含み、該制御部は、(A−1)および(A−2)の工程により得られた情報に基づいて、前記一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、前記脂質の濃度、前記所定の時間および前記混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を決定する、システム。
(項目X15)
前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、項目X11〜14のいずれか1項に記載のシステム。
(項目X16)
所望の粒径を有する脂質粒子を製造するシステムであって、該システムは、
(1)脂質粒子製造装置、および
(2)透析装置
を含み、
該脂質粒子製造装置は、
(1−A)脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する第1の混合領域と、
(1−B)該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する第2の混合領域と、
(1−C)該一次希釈溶液を、該第1の混合領域から該第2の混合領域へと所定の時間で送液する送液管と、
を含み、
ここで、脂質粒子の粒径は、該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、該所定の時間および該混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を調整することによって制御され、
該透析装置は、
(2−A)中空糸膜と、該中空糸膜の内側に被透析液を流すための第1流路を有する中空糸透析カラムと、
(2−B)該第1流路の入口に該被透析液を送る送液部と、
(2−C)該中空糸膜と接触する部分を有する第2流路と、
を含む、
システム。
(項目X17)
前記脂質粒子が、リポソームまたはミセルである、項目X16に記載のシステム。
(項目X18)
前記脂質粒子が、リポソームである、項目X16に記載のシステム。
(項目X19)
前記第2流路が、前記中空糸膜の外側に外液を流す流路である、項目X16〜18のいずれか1項に記載のシステム。
(項目X20)
前記第2流路が、前記中空糸膜のろ過液を流す流路である、項目X16〜18のいずれか1項に記載のシステム。
(項目X21)
前記被透析液に外液を加える第3流路を含む、項目X20に記載のシステム。
(項目X22)
溶液貯蔵容器を含み、ここで、該溶液貯蔵容器は前記脂質粒子製造装置および前記透析装置に接続されており、該溶液貯蔵容器は前記脂質粒子製造装置から流入した脂質粒子含有溶液を貯蔵する、項目X16〜21のいずれか1項に記載のシステム。
(項目X23)
前記透析装置が、
(2−D)前記第1流路の出口から流出する時の前記被透析液の流速および/または圧力を変更可能とする流速/圧力可変部、
を含み、ここで、該流速可変部は、前記第1流路の出口よりも下流側に設けられ、該第1流路の出口から流出した該被透析液を、該第1流路の入口の送液部の流速よりも低い流速および/または低い圧力で下流に送る装置を含む、
項目X16〜22のいずれか1項に記載のシステム。
(項目X24)
前記流速可変部の装置が、
(1)前記第1流路の出口から流出した前記被透析液を所定の流速で下流に送るポンプ、または
(2)前記第1流路の出口から流出した前記被透析液の流路を狭くするバルブ
のいずれかを含む、
項目X23に記載のシステム。
(項目X25)
前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、項目X16〜24のいずれか1項に記載のシステム。
(項目X26)
前記第1流路の出口から流出した前記被透析液が前記透析装置に再度流入するように構成される、項目X16〜25のいずれか1項に記載のシステム。
(項目Y1)
所望の粒径を有するリポソームの製造方法であって、該方法は、
(A)第1の混合領域内で、脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する工程と、
(B)該一次希釈溶液を、送液管を通して該第1の混合領域から第2の混合領域へと所定の時間で送液する工程と、
(C)該第2の混合領域内で、該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する工程と、
を含み、
(A)〜(C)の工程は連続的に実施され、
リポソームの粒径が、該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、該所定の時間、および該混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を調整することによって制御される、
方法。
(項目Y2)
前記リポソームがさらに薬物を担持する、項目Y1に記載の方法であって、
(A)の工程の前にさらに以下の工程;
(A−1)該薬物、前記脂質および前記アルコールを含む溶液を希釈して該アルコールの濃度を変化させた場合に形成されるリポソームの粒径を測定する工程と、
(A−2)該アルコールの濃度が一定の条件下における該薬物を担持するリポソームの粒径の経時的変化を測定する工程と、
を含み、
(A−1)および(A−2)の工程により得られた情報に基づいて、前記該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、前記所定の時間、および前記混合時の温度からなる群より選択される、前記所望の粒径を調整するのに必要な少なくとも1つの条件が決定される、
方法
(項目Y3)
前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、項目Y1または2に記載の方法。
(項目Y4)
(A)〜(C)の工程が、閉鎖系において実施される、項目Y1〜3のいずれか1項に記載の方法。
(項目Y5)
(C)の工程の後に、さらなる粒径制御処理が実施されない、項目Y1〜4のいずれか1項に記載の方法。
(項目Y6)
前記所定の時間が、前記送液管の長さおよび流速の少なくとも1つによって調整される、項目Y1〜5のいずれか1項に記載の方法。
(項目Y7)
前記送液管中の圧力が、1MPa以上である、項目Y1〜6のいずれか1項に記載の方法。
(項目Y8)
前記二次希釈溶液を、さらに中空糸膜カラムに送液する、項目Y1〜7のいずれか1項に記載の方法。
(項目Y9)
所望の粒径を有するリポソームを製造するシステムであって、該システムは、
(A)脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する第1の混合領域と、
(B)該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する第2の混合領域と、
(C)該一次希釈溶液を、該第1の混合領域から該第2の混合領域へと所定の時間で送液する送液管と、
を含み、
リポソームの粒径が、該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、該所定の時間および該混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を調整することによって制御される、
システム。
(項目Y10)
前記リポソームがさらに薬物を担持する、項目Y9に記載のシステムであって、
(A−1)該薬物、前記脂質および前記アルコールを含む溶液を希釈して該アルコールの濃度を変化させた場合に形成されるリポソームの粒径を測定する工程と、
(A−2)前記アルコールの濃度が一定の条件下における該薬物を担持するリポソームの粒径の経時的変化を測定する工程と、
を行う制御部をさらに含み、該制御部は、(A−1)および(A−2)の工程により得られた情報に基づいて、前記一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、前記脂質の濃度、前記所定の時間および前記混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を決定する、システム。
(項目Y11)
前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、項目Y10または11に記載のシステム。
(項目Y12)
所望の粒径を有するリポソームを製造するシステムであって、該システムは、
(1)リポソーム製造装置、および
(2)透析装置
を含み、
該リポソーム製造装置は、
(1−A)脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する第1の混合領域と、
(1−B)該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する第2の混合領域と、
(1−C)該一次希釈溶液を、該第1の混合領域から該第2の混合領域へと所定の時間で送液する送液管と、
を含み、
ここで、リポソームの粒径は、該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、該所定の時間および該混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を調整することによって制御され、
該透析装置は、
(2−A)中空糸膜と、該中空糸膜の内側に被透析液を流すための第1流路を有する中空糸透析カラムと、
(2−B)該第1流路の入口に該被透析液を送る送液部と、
(2−C)該中空糸膜と接触する部分を有する第2流路と、
を含む、
システム。
(項目Y13)
前記第2流路が、前記中空糸膜の外側に外液を流す流路である、項目Y12に記載のシステム。
(項目Y14)
前記第2流路が、前記中空糸膜のろ過液を流す流路である、項目Y12に記載のシステム。
(項目Y15)
前記被透析液に外液を加える第3流路を含む、項目Y14に記載のシステム。
(項目Y16)
溶液貯蔵容器を含み、ここで、該溶液貯蔵容器は前記リポソーム製造装置および前記透析装置に接続されており、該溶液貯蔵容器は前記リポソーム製造装置から流入したリポソーム含有溶液を貯蔵する、項目Y12〜15のいずれか1項に記載のシステム。
(項目Y17)
前記透析装置が、
(2−D)前記第1流路の出口から流出する時の前記被透析液の流速および/または圧力を変更可能とする流速/圧力可変部、
を含み、ここで、該流速可変部は、前記第1流路の出口よりも下流側に設けられ、該第1流路の出口から流出した該被透析液を、該第1流路の入口の送液部の流速よりも低い流速および/または低い圧力で下流に送る装置を含む、
項目Y12〜16のいずれか1項に記載のシステム。
(項目Y18)
前記流速可変部の装置が、
(1)前記第1流路の出口から流出した前記被透析液を所定の流速で下流に送るポンプ、または
(2)前記第1流路の出口から流出した前記被透析液の流路を狭くするバルブ
のいずれかを含む、
項目Y17に記載のシステム。
(項目Y19)
前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、項目Y12〜18のいずれか1項に記載のシステム。
(項目Y20)
前記第1流路の出口から流出した前記被透析液が前記透析装置に再度流入するように構成される、項目Y12〜19のいずれか1項に記載のシステム。
本明細書において「脂質粒子」とは、疎水性基と親水性基とを有する脂質分子を含む、流体中で形成される粒子状の物質を指し、脂質粒子の内外の間または脂質粒子内には、脂質分子の疎水性基および親水性基の極性に基づいて局所的な親水的環境および疎水的環境が生じる。脂質粒子には、リポソームおよびミセルが含まれ得る。脂質粒子は、典型的には、平均粒径が1μm未満の脂質ナノ粒子であり得る。脂質粒子またはその脂質二重膜は、生体を構成する細胞膜と類似しているため、生体内環境に受け入れられ易い。また、脂質粒子は独立した局所的環境を提供するため、薬剤を担持することができる。そのため、脂質粒子はドラッグデリバリシステム(DDS)に用いられることがある。例えば、脂質粒子に薬物を担持させ、生体の所定の部位まで薬物を輸送することができる。本発明の脂質粒子は医薬用途に特に適しているが、用途は限定されず、食品、化粧品、農業、撮像などの用途に用いてもよい。
以下に本発明の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本発明のよりよい理解のために提供されるものであり、本発明の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本発明の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本発明の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
1つの局面において、本発明は、所望の粒径を有する脂質粒子(例えば、リポソーム、ミセル)を製造する方法を提供する。この方法は、A)第1の混合領域内で、脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する工程;B)該一次希釈溶液を、送液管を通して該第1の混合領域から第2の混合領域へと所定の時間で送液する工程;およびC)該第2の混合領域内で、該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する工程を包含し、ここで、脂質粒子の粒径は、該一次希釈溶液中の該アルコールの濃度、該脂質の濃度、該所定の時間、および該混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件を調整することによって制御される。1つの実施形態では、(C)の工程の後に、さらなる粒径制御処理が実施されない。1つの実施形態では、(C)の工程の後に、二次希釈溶液を、送液管を通して第2の混合領域から第3の混合領域へと所定の時間で送液する工程;および第3の混合領域内で、二次希釈溶液と、水を含む第4の溶液(第1、第2および第3の溶液のいずれかと同様に定義され得る)とを混合して三次希釈溶液を調製する工程がさらに実施されてもよい。1つの実施形態では、脂質およびアルコールを含む溶液の調製において、脂質(および/または薬物)をアルコールに溶解する工程が含まれ得る。溶解の際には加温してもよい。
収めることができる点も1つの有利な点である。
本発明は、また、所望の粒径を有する脂質粒子(例えば、リポソーム、ミセル)を製造するためのシステムを提供する。システムは、上記の脂質粒子製造方法を実施するための任意の適切な手段を備えることができる。
制御部31は、計算部34から出力された情報に基づいて、送液管、ポンプ3a、3bおよび3cを制御する。
Off)は、例えば3kD以上750kD以下であり得る。第1流路201の入口20a
から出口20bまでの長さD11は、例えば10cm以上300cm以下であり得る。複数本の中空糸透析カラムを長手方向に(直列に)つなげることで、実質的に長い中空糸透析カラム20を形成してもよい。中空糸膜201aの内径(糸の内径)D13は、例えば0.3mm以上2.0mm以下であり得る。また、孔201bは、例えば脂質粒子101の平均粒子径D12よりも小さい直径D14を有し得る。孔201bの直径D14は、例えば2nm以上75nm以下であり得る。中空糸膜201aの素材の例としては、mPES(修飾ポリエーテルスルホン)、ME(混合セルロースエステル)、PES(ポリエーテルスルホン)、又はPS(ポリスルホン)が挙げられるが、これらに限定されない。中空糸膜カラム20としては、例えばスペクトラム・ラボラトリーズ株式会社製の「MidiKros(登録商標)モジュール」を用いることができる。
本明細書において用いられる分析学的手法、化学的手法、製剤学的手法は、当該分野において周知であり慣用されるものであり、例えば、(Gregory Gregoriadis著、Liposome Technology:Liposome Prepar
ation and Related Techniques, September 12, 2006 CRC Press,ISBN 9780849388217)などに記載されており、これらは本明細書において関連する部分(全部であり得る)が参考として援用される。
」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「2つの値」の「範囲内」と明記した場合、その範囲には2つの値自体も含む。
本明細書において説明した略称の他、以下の略称も用いる。
DOPG:2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−ホスファチジルグリセロール
DPPC:ジパルミトイルホスファチジルコリン
DPPG:1,2−ジパルミトレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール
HSPC:水素添加大豆ホスファチジルコリン
DSPG:ジステアロイルホスファチジルグリセロール
DMPG:ジミリストイルホスファチジルグリセロール
MPEG2000DSPE:N−(カルボニル−メトキシポリエチレングリコール−2000)1,2−ジステアロイル−sn−グリセロ−3−ホスホエタノールアミンナトリウム塩
PDI:多分散指数
脂質粒子の平均粒子径および多分散指数は、動的光散乱法によって測定した。
(1−1)
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 95.8mg、Cholesterol 31.9mg、MPEG2000DSPE 31.9mgを6mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bを、それぞれ、85℃の温浴中で、エタノール濃度(V/V)が12%、18%、27%、36%、39%、42%および46%となるように混合した後、静置した。混合直後、混合3時間後、混合3日後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図10Aの左に示す。
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 170.4mg、Cholesterol 41.6mg、DSPG
67.2mgを18mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bを、(1−1)と同様に、それぞれ、エタノール濃度(V/V)が12%、15%、18%、21%、24%、および27%となるように混合した後、静置した。混合直後、混合1時間後、混合2日後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図10Bの左に示す。
以下の溶液を調製した。
溶液A:DOPC 96mg、DOPG 97mg、DPPC 90mg、DPPG 91mg、Cholesterol 126mgを4mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bを、(1−1)と同様に、それぞれ、エタノール濃度(V/V)が17%、18%、25%、33%、および35%となるように混合した後、静置した。混合直後、混合1時間後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図10Cに示す。
これらの実験から、エタノール希釈濃度によって脂質粒子の粒径が変化することが分かった。また、脂質粒子の調製後、平均粒子径が時間と共に増大することが示された。
(2−1)
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 95.8mg、Cholesterol 31.9mg、MPEG2000DSPE 31.9mgを6mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
6mLの溶液Aおよび10.7mLの溶液Bをエタノール濃度が36%(V/V)となるように混合し、85℃の温浴で30秒間撹拌し、その後、さらに溶液Bを添加してエタノール濃度(V/V)がそれぞれ12%、15%、18%、21%、24%および27%となるように2次希釈液を調製した後、室温または4℃で静置した。2次希釈液調製直後、1時間後、3時間後、1日後、2日後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図11Aに示す。
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 170.4mg、Cholesterol 41.6mg、DSPG
67.2mgを18mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
18mLの溶液Aおよび32mLの溶液Bをエタノール濃度が36%(V/V)となるように混合し、85℃の温浴で30秒間撹拌し、その後、さらに溶液Bを添加してエタノール濃度(V/V)がそれぞれ12%、15%、18%、21%、24%および27%となるように2次希釈液を調製した後、静置した。2次希釈液調製直後、1時間後、1日後、2日後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図11Bに示す。
(3−1)
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 95.8mg、Cholesterol 31.9mg、MPEG2000DSPE 31.9mgを、1、2、3、4、6mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bを、それぞれ、85℃の温浴中で、エタノール濃度(V/V)がそれぞれ18%、36%となるように混合した後、静置した。混合直後、混合1時間後、混
合1日後または2日後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図12Aに示す。
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 47.3mg、Cholesterol 11.6mg、DSPG 18.7mgを、1、2、3、4、5mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bを、(3−1)と同様に、エタノール濃度(V/V)がそれぞれ18%、36%となるように混合した後、静置した。混合直後、混合1時間後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図12Bに示す。
以下の溶液を調製した。
溶液A:DOPC 96mg、DOPG 97mg、DPPC 90mg、DPPG 91mg、Cholesterol 126mgを3、3.5、4、5mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bを、(3−1)と同様に、それぞれ、エタノール濃度が25%(V/V)となるように混合した後、静置した。混合直後、混合1時間、1.5時間後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図12Cに示す。
以下の溶液を調製した。
溶液A:DOPC 96mg、DOPG 97mg、DPPC 90mg、DPPG 91mg、Cholesterol 126mgを4、5、6mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bを、(3−1)と同様に、エタノール濃度が36%(V/V)となるように混合した後、さらに溶液Bを添加して、エタノールが18%(V/V)となるように2次希釈液を調製した後、静置した。2次希釈液調製後の各時点で平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を以下の表および図13に示す。
これらの実験から、脂質濃度を増大させるほど脂質粒子の粒径が大きくなる傾向がみられること、脂質濃度に関わらず流動性変動点が一定であることが見出された。
(4−1)
以下の溶液を調製した。
溶液A:DOPC 96mg、DOPG 97mg、DPPC 90mg、DPPG 91mg、Cholesterol 126mgを4mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bをそれぞれ別の流路に流し、これらの溶液を第1のミキサーで混合して第1希釈液とし、第1希釈液を送液管に流し、第2のミキサーにおいて第1希釈液および溶液Bを混合し第2希釈液を調製するように、脂質粒子作製装置を構成した。ここで、第1希釈液のエタノール濃度は36%(V/V)、第2希釈液のエタノール濃度は18%(V/V)となるように流量を調整した。
異なる流速・流路長でも保持時間(二次希釈までの時間)が同じであれば同様の粒子径の脂質粒子が形成されることが示された。
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 95.8mg、Cholesterol 31.9mg、MPEG2000DSPE 31.9mgを3mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
脂質粒子作製装置を(4−1)と同様に構成した。ここで、第1希釈液のエタノール濃度は36%(V/V)、第2希釈液のエタノール濃度は18%(V/V)となるように流量を調整した。第1のミキサーにおける混合から2次希釈液の調製まで85℃の加温条件で行った。
以下の溶液を調製した。
溶液AをDOPC 96mg、DOPG 97mg、DPPC 90mg、DPPG 91mg、Cholesterol 126mgを4mlのエタノールに溶解したエタノール溶液に変更して(4−2)と同様の実験を行った。結果を以下の表および図15Bに示す。
以下の溶液を調製した。
溶液A:DOPC 96mg、DOPG 97mg、DPPC 90mg、DPPG 91mg、Cholesterol 126mgを4mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
脂質粒子作製装置を(4−1)と同様に構成した。ここで、第1希釈液のエタノール濃度は36%(V/V)、第2希釈液のエタノール濃度は18%(V/V)となるように流量を調整した。
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 47.3mg、Cholesterol 11.6mg、DSPG 18.7mgを、18mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
脂質粒子作製装置を(4−1)と同様に構成した。ここで、第1希釈液のエタノール濃度は36%(V/V)、第2希釈液のエタノール濃度は18%(V/V)となるように流量を調整した。
これらの実験から、保持時間を長くすることで脂質粒子の粒径を増大させることが可能であることが示された。また、粒径の増大に伴うPdIの増加は少なかった。
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 95.8mg、Cholesterol 31.9mg、MPEG2000DSPE 31.9mgを6mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bをそれぞれ別の流路に流し、これらの溶液を第1のミキサーで混合して第1希釈液とし、第1希釈液を送液管に流し、第2のミキサーにおいて第1希釈液および溶液Bを混合し第2希釈液を調製するように、脂質粒子作製装置を構成した。ここで、溶液A(6mL/分)および溶液B(10.7mL/分)を第1のミキサーで混合してエタノール濃度36%(V/V)の第1希釈液とし、さらに溶液B(16.7mL/分)を加えて第2のミキサーで混合してエタノール濃度18%(V/V)の第2希釈液を調整した。
温度を調整することで脂質粒子の粒径を制御可能であることが示された。
(6−1)
以下の溶液を調製した。
溶液A:DOPC 96mg、DOPG 97mg、DPPC 90mg、DPPG 91mg、Cholesterol 126mgを4mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bをそれぞれ別の流路に流し、これらの溶液を第1のミキサーで混合して第1希釈液とし、第1希釈液を送液管に流し、第2のミキサーにおいて第1希釈液および溶液Bを混合し第2希釈液を調製するように、脂質粒子作製装置を構成した。ここで、溶液A(4mL/分)および溶液B(9.3mL/分)を第1のミキサーで混合してエタノール濃度30%(V/V)の第1希釈液とし、さらに溶液B(8.9mL/分)を加えて第2のミキサーで混合してエタノール濃度18%(V/V)の第2希釈液を調整した。
以下の溶液を調製した。
溶液A:DOPC 144mg、DMPG 144mg、Cholesterol 96mgを3mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bをそれぞれ別の流路に流し、これらの溶液を第1のミキサーで混合して第1希釈液とし、第1希釈液を送液管に流し、第2のミキサーにおいて第1希釈液および溶液Bを混合し第2希釈液を調製するように、脂質粒子作製装置を構成した。ここで、溶液A(3.06mL/分)および溶液B(13.5mL/分)を第1のミキサーで混合してエタノール濃度18.5%(V/V)の第1希釈液とし、さらに溶液B(0.5mL/分)を加えて第2のミキサーで混合してエタノール濃度18%(V/V)の第2希釈液を調整した。
これらの実験から、背圧が1.0MPa以上の場合、脂質粒子の粒径およびPdI値は低く維持され、粒子径の均一性が高いことが示される。
以下の溶液を調製した。
溶液A:HSPC 95.8mg、Cholesterol 31.9mg、MPEG2000DSPE 31.9mgを6mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bをそれぞれ別の流路に流し、これらの溶液を第1のミキサーで混合して第1希釈液とし、以下の表に示すような保持時間となるように第1希釈液を送液管に流し、第2のミキサーにおいて第1希釈液および溶液Bを混合し第2希釈液を調製するように、脂質粒子作製装置を構成した。ここで、第1希釈液のエタノール濃度(V/V)が、それぞれ、27%、36%、39%および45%、第2希釈液のエタノール濃度は18%(V/V)となるように流量を調整した。
1次希釈のエタノール濃度および保持時間を調整することで、粒度分布を保ったまま広い範囲(70〜180nm)にわたって脂質粒子の粒径を制御することができた。
同様に、ミセルも調製することができる。以下のようにミセルを多く含む脂質粒子を調製した。
以下の溶液を調製した。
溶液A:DOPC 96mg、DOPG 97mg、DPPC 90mg、DPPG 91mg、Cholesterol 126mgを4mlのエタノールに溶解
溶液B:マルトースを終濃度10%(W/V)で10mMリン酸ナトリウムバッファー(pH6.5)に溶解
溶液Aおよび溶液Bをそれぞれ別の流路に流し、これらの溶液を第1のミキサーで混合して第1希釈液とし、第1希釈液を送液管に流し、以下の表に示すような保持時間となるように第2のミキサーにおいて第1希釈液および溶液Bを混合し第2希釈液を調製するように、脂質粒子作製装置を構成した。ここで、第1希釈液のエタノール濃度(V/V)が、それぞれ、25%および36%、第2希釈液のエタノール濃度は18%(V/V)となるように流量を調整した。ここで、第1希釈液の混合から第2希釈液の混合までの保持時間は、エタノール濃度25%の第1希釈液を使用した場合は15秒、エタノール濃度36%の第1希釈液を使用した場合は2分50秒となるように調整した。これらの脂質粒子について、平均粒子径および多分散指数を観察した。結果を図20Cに示す。脂質粒子調製物の平均粒子径は、それぞれ、36nm(第1希釈液:25%)および110nm(第1希釈液:36%)であった。
所与の薬物Aについて、平均粒径Xnm(および必要に応じて多分散指数Y)を有するように薬物Aを担持する脂質粒子(リポソームまたはミセル)を作製する条件を決定する。
手順1)薬物A、所与の脂質および特定のアルコールを含む溶液を、水を含む別の溶液と混合してアルコールが所定の濃度に希釈された混合物を調製する。ここで、所定の濃度は、20重量%〜50重量%の範囲内で少なくとも2点設定する。それぞれの混合物について、調製後一定の時間が経過した時点(調製直後であってもよい)で、脂質粒子の粒子径を測定する。この測定結果に基づいて、脂質粒子の平均粒子径(および必要に応じて多分散指数)と、希釈濃度との関係を表す関数を作成する。
手順2)手順2は、手順1の後または手順1と並行して行う。薬物A、所与の脂質および特定のアルコールを含む溶液を、水を含む別の溶液と混合してアルコールが一定濃度に希釈された混合物を調製する。混合物を調製した後、所定の時間が経過した時点で、脂質粒子の粒子径を測定する。ここで、所定の時間は、調製後0分〜1時間の範囲内で少なくとも2点設定する。測定結果に基づいて、脂質粒子の平均粒子径(および必要に応じて多分散指数)と、調製後の時間経過との関係を表す関数を作成する。
以上のように、本発明の好ましい実施形態を用いて本発明を例示してきたが、本発明は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。
Claims (31)
- 所望の粒径を有する脂質粒子の製造方法であって、該方法は、
(A)第1の混合領域内で、脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する工程と、
(B)該一次希釈溶液を、送液管を通して該第1の混合領域から第2の混合領域へと所定の時間で送液する工程と、
(C)該第2の混合領域内で、該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する工程と、
を含み、
(A)〜(C)の工程は連続的に実施され、
脂質粒子の粒径が、該所定の時間を含む少なくとも1つの条件を調整することによって制御される、
方法。 - 前記脂質粒子の粒径が、前記アルコールの濃度、前記脂質の濃度および前記混合時の温度からなる群より選択される少なくとも1つの条件をさらに調整することによって制御される、請求項1に記載の方法。
- 前記所定の時間が、0.1〜60分の間で調整される、請求項1または2に記載の方法。
- 0.1未満のPDIの粒径分布を有する脂質粒子を製造する、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の時間を調整することが、前記送液管の長さを調整することを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記送液管の長さが10m〜40mの間で調整される、請求項5に記載の方法。
- 前記所定の時間を調整することが、前記送液管における流速を調整することを含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脂質粒子が、リポソームまたはミセルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脂質粒子が、リポソームである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記脂質粒子がさらに薬物を担持する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法であって、
(A)の工程の前にさらに以下の工程;
(A−1)該薬物、前記脂質および前記アルコールを含む溶液を希釈して該アルコールの濃度を変化させた場合に形成される脂質粒子の粒径を測定する工程と、
(A−2)該アルコールの濃度が一定の条件下における該薬物を担持する脂質粒子の粒径の経時的変化を測定する工程と、
を含み、
(A−1)および(A−2)の工程により得られた情報に基づいて、前記所定の時間を含む、前記所望の粒径を調整するのに必要な少なくとも1つの条件が決定される、
方法。 - 前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- (A)〜(C)の工程が、閉鎖系において実施される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- (C)の工程の後に、さらなる粒径制御処理が実施されない、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 前記送液管中の圧力が、1MPa以上である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記二次希釈溶液を、さらに中空糸膜カラムに送液する、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 所望の粒径を有する脂質粒子を製造するシステムであって、該システムは、
(A)脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する第1の混合領域と、
(B)該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する第2の混合領域と、
(C)該一次希釈溶液を、該第1の混合領域から該第2の混合領域へと所定の時間で送液する送液管と、
を含み、
脂質粒子の粒径が、該所定の時間を含む少なくとも1つの条件を調整することによって制御される、
システム。 - 前記脂質粒子が、リポソームまたはミセルである、請求項16に記載のシステム。
- 前記脂質粒子が、リポソームである、請求項16に記載のシステム。
- 前記脂質粒子がさらに薬物を担持する、請求項16〜18のいずれか1項に記載のシステムであって、
(A−1)該薬物、前記脂質および前記アルコールを含む溶液を希釈して該アルコールの濃度を変化させた場合に形成される脂質粒子の粒径を測定する工程と、
(A−2)前記アルコールの濃度が一定の条件下における該薬物を担持する脂質粒子の粒径の経時的変化を測定する工程と、
を行う制御部をさらに含み、該制御部は、(A−1)および(A−2)の工程により得られた情報に基づいて、前記所定の時間を含む少なくとも1つの条件を決定する、システム。 - 前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、請求項16〜19のいずれか1項に記載のシステム。
- 所望の粒径を有する脂質粒子を製造するシステムであって、該システムは、
(1)脂質粒子製造装置、および
(2)透析装置
を含み、
該脂質粒子製造装置は、
(1−A)脂質およびアルコールを含む第1の溶液と、水を含む第2の溶液とを混合して一次希釈溶液を調製する第1の混合領域と、
(1−B)該一次希釈溶液と、水を含む第3の溶液とを混合して二次希釈溶液を調製する第2の混合領域と、
(1−C)該一次希釈溶液を、該第1の混合領域から該第2の混合領域へと所定の時間で送液する送液管と、
を含み、
ここで、脂質粒子の粒径は、該所定の時間を含む少なくとも1つの条件を調整することによって制御され、
該透析装置は、
(2−A)中空糸膜と、該中空糸膜の内側に被透析液を流すための第1流路を有する中空糸透析カラムと、
(2−B)該第1流路の入口に該被透析液を送る送液部と、
(2−C)該中空糸膜と接触する部分を有する第2流路と、
を含む、
システム。 - 前記脂質粒子が、リポソームまたはミセルである、請求項21に記載のシステム。
- 前記脂質粒子が、リポソームである、請求項21に記載のシステム。
- 前記第2流路が、前記中空糸膜の外側に外液を流す流路である、請求項21〜23のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記第2流路が、前記中空糸膜のろ過液を流す流路である、請求項21〜24のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記被透析液に外液を加える第3流路を含む、請求項25に記載のシステム。
- 溶液貯蔵容器を含み、ここで、該溶液貯蔵容器は前記脂質粒子製造装置および前記透析装置に接続されており、該溶液貯蔵容器は前記脂質粒子製造装置から流入した脂質粒子含有溶液を貯蔵する、請求項21〜26のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記透析装置が、
(2−D)前記第1流路の出口から流出する時の前記被透析液の流速および/または圧力を変更可能とする流速/圧力可変部、
を含み、ここで、該流速可変部は、前記第1流路の出口よりも下流側に設けられ、該第1流路の出口から流出した該被透析液を、該第1流路の入口の送液部の流速よりも低い流速および/または低い圧力で下流に送る装置を含む、
請求項21〜27のいずれか1項に記載のシステム。 - 前記流速可変部の装置が、
(1)前記第1流路の出口から流出した前記被透析液を所定の流速で下流に送るポンプ、または
(2)前記第1流路の出口から流出した前記被透析液の流路を狭くするバルブ
のいずれかを含む、
請求項28に記載のシステム。 - 前記一次希釈溶液中のアルコール濃度が18重量%以上に調整される、請求項21〜29のいずれか1項に記載のシステム。
- 前記第1流路の出口から流出した前記被透析液が前記透析装置に再度流入するように構成される、請求項21〜30のいずれか1項に記載のシステム。
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