JP6956959B2 - アルブミン−糖鎖複合体 - Google Patents
アルブミン−糖鎖複合体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6956959B2 JP6956959B2 JP2017526430A JP2017526430A JP6956959B2 JP 6956959 B2 JP6956959 B2 JP 6956959B2 JP 2017526430 A JP2017526430 A JP 2017526430A JP 2017526430 A JP2017526430 A JP 2017526430A JP 6956959 B2 JP6956959 B2 JP 6956959B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- sugar chain
- albumin
- complex
- formula
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 204
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 55
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 55
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 43
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 28
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 28
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 20
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 claims description 18
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 claims description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 17
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 claims description 13
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 claims description 13
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 claims description 11
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 10
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 claims description 8
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 claims description 8
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 claims description 8
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 3
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 claims 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N N-acetylneuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)CC(O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-LUWBGTNYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 88
- -1 aldehyde compound Chemical class 0.000 description 76
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 25
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 18
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 17
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 16
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 10
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 10
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 10
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 8
- 238000001425 electrospray ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 7
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 7
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 7
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 7
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 6
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 6
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000012650 click reaction Methods 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005427 Asialoglycoprotein Receptor Human genes 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 108010006523 asialoglycoprotein receptor Proteins 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 229930185229 antidesmin Natural products 0.000 description 3
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 DLZKEQQWXODGGZ-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 2
- IGAZHQIYONOHQN-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 555 Chemical compound C=12C=CC(=N)C(S(O)(=O)=O)=C2OC2=C(S(O)(=O)=O)C(N)=CC=C2C=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1C(O)=O IGAZHQIYONOHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- 0 CC1=CC=C(CCC(CC(CC=C2)C2O)**C#CC)CC1 Chemical compound CC1=CC=C(CCC(CC(CC=C2)C2O)**C#CC)CC1 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100036912 Desmin Human genes 0.000 description 2
- 108010044052 Desmin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-D-galactosamine Natural products CC(=O)NC(C=O)C(O)C(O)C(O)CO MBLBDJOUHNCFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N N-glycolyl-beta-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C1OC(O)(C(O)=O)CC(O)C1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 102000013127 Vimentin Human genes 0.000 description 2
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000005045 desmin Anatomy 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 description 2
- OBDUMNZXAIUUTH-HWKANZROSA-N (e)-tetradec-2-ene Chemical group CCCCCCCCCCC\C=C\C OBDUMNZXAIUUTH-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 1-octene Chemical group CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012116 Alexa Fluor 680 Substances 0.000 description 1
- 239000012119 Alexa Fluor 790 Substances 0.000 description 1
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 1
- 108010002913 Asialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N D-glucurono-6,3-lactone Chemical compound O=C[C@H](O)[C@H]1OC(=O)[C@@H](O)[C@H]1O UYUXSRADSPPKRZ-SKNVOMKLSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N L-idopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-HNFCZKTMSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-Acetyl-D-Galactosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 description 1
- SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N N-glycoloyl-neuraminic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(NC(=O)CO)C(O)CC(=O)C(O)=O SUHQNCLNRUAGOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N N-glycolylneuraminic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@](O)(C(O)=O)C[C@H](O)[C@H]1NC(=O)CO FDJKUWYYUZCUJX-KVNVFURPSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 1
- 108010032838 Sialoglycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007365 Sialoglycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N pibenzimol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N=C(N2)C=3C=C4NC(=NC4=CC=3)C=3C=CC(O)=CC=3)C2=C1 INAAIJLSXJJHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000012764 semi-quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical class [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/76—Albumins
- C07K14/765—Serum albumin, e.g. HSA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/549—Sugars, nucleosides, nucleotides or nucleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0032—Methine dyes, e.g. cyanine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/005—Fluorescence in vivo characterised by the carrier molecule carrying the fluorescent agent
- A61K49/0056—Peptides, proteins, polyamino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
本発明は、生体内で安定して存在し、1分子で糖鎖クラスター効果を発揮し得るアルブミン−糖鎖複合体に関する。
[1] アスパラギン結合型糖鎖が、アルブミン1分子当たり5分子以上結合していることを特徴とする、アルブミン−糖鎖複合体。
[2] 前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端の糖が、N−アセチルグルコサミン、ガラクトース、マンノース、及びシアル酸からなる群から選択される糖を含む、前記[1]のアルブミン−糖鎖複合体。
[3] 前記アスパラギン結合型糖鎖が、下記式(a’)〜(f’)
からなる群より選択される1種以上である、前記[1]又は[2]のアルブミン−糖鎖複合体。
[4] アスパラギン結合型糖鎖が、アルブミンのリジン残基に連結している、前記[1]〜[3]のいずれかのアルブミン−糖鎖複合体。
[5] 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記[1]〜[4]のいずれかのアルブミン−糖鎖複合体を含む、機能性分子用担体。
[6] 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記標的組織が肝臓の星細胞であり、前記[1]又は[2]のアルブミン−糖鎖複合体を含み、前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端がN−アセチルグルコサミンである、機能性分子用担体。
[7] 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記標的組織が肝臓のクッパー細胞であり、前記[1]又は[2]のアルブミン−糖鎖複合体を含み、前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端がマンノースとN−アセチルノイラミン酸の2分岐型である、機能性分子用担体。
[8] 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記標的組織が肝臓又は脾臓であり、前記[1]又は[2]のアルブミン−糖鎖複合体を含み、前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端がマンノースである、機能性分子用担体。
[9] 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記標的組織ががん細胞であり、前記[1]又は[2]のアルブミン−糖鎖複合体を含み、前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端がα(2−3)シアル酸である、機能性分子用担体。
[10] 前記機能性分子が、蛍光物質又は薬剤である、前記[5]〜[9]のいずれかの機能性分子用担体。
[11] 前記[1]〜[4]のいずれかのアルブミン−糖鎖複合体を有効成分とし、動物の生体内に投与されることを特徴とする、バイオイメージングプローブ。
本発明に係るアルブミン−糖鎖複合体を構成するN−型糖鎖は、好ましくは、*−Man−GlcNAc−GlcNAc−**(**はアルブミン結合側を示す。)の共通配列を有する。
極性溶媒としては、例えば、水、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、シアン化メチル、プロピオニトリル、ジエトキシエタン(DME)、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、アルブミンが変性しないよう、60℃以下で行うことが好ましく、50℃以下で行うことがより好ましく、15〜40℃で行うことがさらに好ましい。
ヒト血清アルブミン(HSA、SIGMA社から購入)3.4mg(48nmol)を300μLのPBS(リン酸緩衝生理食塩水、pH7.4)に溶解させたHSA溶液に、近赤外蛍光色素HiLyte Fluor(登録商標) 750 acid SE(2×テトラエチルアンモニウム塩)0.25mg(0.19μmol)を10μLのDMSOに溶解させた溶液を添加して反応液を調製した。得られた反応液を37℃で10分間インキュベートしてHSAに近赤外蛍光色素を結合させた後、Amicon(登録商標) 10K(メルクミリポア社製)により遠心分離処理(15,000rpm、10分間)を行った。残渣はさらに3回、リン酸バッファーで洗浄した。得られたHL750−HSA(近赤外蛍光色素と結合したHSA)を800μLの超純水に溶解したものを、HL750−HSAストック溶液とした。MALDI−TOF MSで分析したところ、合成されたHL750−HSAの平均質量は70.5kDaであり、1分子当たり3.1分子の近赤外蛍光色素が結合していた。
式(a’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(2,6−HLF−HSA、以下、「複合体2a」と称すことがある。)を合成した。
式(a’)で表される糖鎖を有するN−型糖鎖のアジド誘導体(下記式(a)で表されるアジド誘導体)(株式会社糖鎖工学研究所作製)1.24mg(0.50μmol)を139μLのDMSOに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、シアン化メチルに溶解させた10mMの式(1)で表されるアルデヒド化合物の溶液を45μL(0.45μmol)添加した。得られた反応液を70℃で加熱し、HPLCで反応物をチェックした。最初に添加したアルデヒド化合物が消費された後、反応液を室温まで冷却し、下記式(1a)で表されるアルデヒド化合物がDMSOに溶解しているストック溶液(3.8mM)を得た。合成された式(1a)で表されるアルデヒド化合物は、ESI−TOF MSで検出できた(C128H183N13O71 [M−2H]−2/2の検出値:1518.0509、算出値:1518.0482)。
製造例1で合成したHL750−HSAストック溶液132μL(7.5nmol)に、132μLの水、66μLのDMSO、及び32μL(0.12μmol、16eq)の式(1a)で表されるアルデヒド化合物のストック溶液(3.8mM)を混合して反応液を調製した。得られた反応液を、大気雰囲気下、37℃で一晩、穏やかに振とうさせながらインキュベートして反応させて複合体2aを合成した。得られた反応物を、Amicon 10Kによりフィルター処理した後、水で3回洗浄した。その後、反応液をDurapore(登録商標) PVDF膜(0.45μm)によりフィルター処理した後、水で150μLに希釈し、複合体2a溶液を調製した。MALDI−TOF MSで分析したところ、合成された複合体2aの平均質量は98.0kDaであり、1分子当たり9.2分子のN−型糖鎖(式(1a)で表されるアルデヒド化合物)が結合していた。
式(b’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(2,3−HLF−HSA、以下、「複合体2b」と称すことがある。)を合成した。
式(b’)で表される糖鎖を有するN−型糖鎖のアジド誘導体(下記式(b)で表されるアジド誘導体)(株式会社糖鎖工学研究所作製)1.48mg(0.59μmol)を144μLのDMSOに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、シアン化メチルに溶解させた10mMの式(1)で表されるアルデヒド化合物の溶液を54μL(0.54μmol)添加した。得られた反応液を70℃で加熱し、HPLCで反応物をチェックした。最初に添加したアルデヒド化合物が消費された後、反応液を室温まで冷却し、下記式(1b)で表されるアルデヒド化合物がDMSOに溶解しているストック溶液(3.8mM)を得た。合成された式(1b)で表されるアルデヒド化合物は、ESI−TOF MSで検出できた(C128H183N13O71 [M−2H]−2/2の検出値:1518.0460、算出値:1518.0482)。
製造例1で合成したHL750−HSAストック溶液52.5μL(3.0nmol)に、52.5μLの水、26.2μLのDMSO、及び24μL(90nmol、30eq)の式(1b)で表されるアルデヒド化合物のストック溶液(3.8mM)を混合して反応液を調製した。得られた反応液を、大気雰囲気下、37℃で一晩、穏やかに振とうさせながらインキュベートして反応させて複合体2bを合成した。得られた反応物を、Amicon 10Kによりフィルター処理した後、水で3回洗浄した。その後、反応液をDurapore PVDF膜(0.45μm)によりフィルター処理した後、水で60μLに希釈し、複合体2b溶液を調製した。MALDI−TOF MSで分析したところ、合成された複合体2bの平均質量は102.1kDaであり、1分子当たり10.5分子のN−型糖鎖(式(1b)で表されるアルデヒド化合物)が結合していた。
式(c’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(asialo−HLF−HSA、以下、「複合体2c」と称すことがある。)を合成した。
式(c’)で表される糖鎖を有するN−型糖鎖のアジド誘導体(下記式(c)で表されるアジド誘導体)(株式会社糖鎖工学研究所作製)1.09mg(0.57μmol)を139μLのDMSOに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、シアン化メチルに溶解させた10mMの式(1)で表されるアルデヒド化合物の溶液を52μL(0.52μmol)添加した。得られた反応液を70℃で加熱し、HPLCで反応物をチェックした。最初に添加したアルデヒド化合物が消費された後、反応液を室温まで冷却し、下記式(1c)で表されるアルデヒド化合物がDMSOに溶解しているストック溶液(3.8mM)を得た。合成された式(1c)で表されるアルデヒド化合物は、ESI−TOF MSで検出できた(C106H147N11O55 [M−2H]−2/2の検出値:1226.9545、算出値:1226.9527)。
前記式(c)で表されるアジド誘導体(株式会社糖鎖工学研究所作製)0.29mg(0.15μmol)を20μLのDMSOに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、シアン化メチルに溶解させた5mMの式(1)で表されるアルデヒド化合物の溶液を30μL(0.15μmol)添加した。得られた反応液を70℃で加熱し、HPLCで反応物をチェックした。最初に添加したアルデヒド化合物が消費された後、反応液を室温まで冷却し、44μLのDMSOと88μLの水を添加して希釈した。次いで、製造例1で合成したHL750−HSAストック溶液88μL(5.0nmol)を添加して充分に混合して反応液を調製した。得られた反応液を、大気雰囲気下、37℃で一晩、穏やかに振とうさせながらインキュベートして反応させて複合体2bを合成した。得られた反応物を、Amicon 10Kによりフィルター処理した後、水で3回洗浄した。その後、反応液をDurapore PVDF膜(0.45μm)によりフィルター処理した後、水で100μLに希釈し、複合体2c溶液を調製した。MALDI−TOF MSで分析したところ、合成された複合体2bの平均質量は92.6kDaであり、1分子当たり9.1分子のN−型糖鎖(式(1c)で表されるアルデヒド化合物)が結合していた。
式(d’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(GlcNAc−HLF−HSA、以下、「複合体2d」と称すことがある。)を合成した。
式(d’)で表される糖鎖を有するN−型糖鎖のアジド誘導体(下記式(d)で表されるアジド誘導体)(株式会社糖鎖工学研究所作製)0.24mg(0.15μmol)を20μLのDMSOに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、シアン化メチルに溶解させた5mMの式(1)で表されるアルデヒド化合物の溶液を30μL(0.15μmol)添加した。得られた反応液を70℃で加熱し、HPLCで反応物をチェックした。最初に添加したアルデヒド化合物が消費された後、反応液を室温まで冷却し、下記式(1d)で表されるアルデヒド化合物を合成した。合成された式(1d)で表されるアルデヒド化合物は、ESI−TOF MSで検出できた(C94H129N11O45 [M−2H]−2/2の検出値:1064.9041、算出値:1064.8999)。
次いで、室温に冷却した反応液に、44μLのDMSOと88μLの水を添加して希釈した。次いで、製造例1で合成したHL750−HSAストック溶液88μL(5.0nmol)を添加して充分に混合して反応液を調製した。得られた反応液を、大気雰囲気下、37℃で一晩、穏やかに振とうさせながらインキュベートして反応させて複合体2dを合成した。得られた反応物を、Amicon 10Kによりフィルター処理した後、水で3回洗浄した。その後、反応液をDurapore PVDF膜(0.45μm)によりフィルター処理した後、水で100μLに希釈し、複合体2d溶液を調製した。MALDI−TOF MSで分析したところ、合成された複合体2dの平均質量は91.9kDaであり、1分子当たり10.1分子のN−型糖鎖(式(1d)で表されるアルデヒド化合物)が結合していた。
式(e’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(Man−HLF−HSA、以下、「複合体2e」と称すことがある。)を合成した。
式(e’)で表される糖鎖を有するN−型糖鎖のアジド誘導体(下記式(e)で表されるアジド誘導体)(株式会社糖鎖工学研究所作製)0.18mg(0.15μmol)を20μLのDMSOに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、シアン化メチルに溶解させた5mMの式(1)で表されるアルデヒド化合物の溶液を30μL(0.15μmol)添加した。得られた反応液を70℃で加熱し、HPLCで反応物をチェックした。最初に添加したアルデヒド化合物が消費された後、反応液を室温まで冷却し、下記式(1e)で表されるアルデヒド化合物を合成した。合成された式(1e)で表されるアルデヒド化合物は、ESI−TOF MSで検出できた(C78H101N9O35 [M−2H]−2/2の検出値:861.8176、算出値:861.8206)。
次いで、室温に冷却した反応液に、44μLのDMSOと88μLの水を添加して希釈した。次いで、製造例1で合成したHL750−HSAストック溶液88μL(5.0nmol)を添加して充分に混合して反応液を調製した。得られた反応液を、大気雰囲気下、37℃で一晩、穏やかに振とうさせながらインキュベートして反応させて複合体2eを合成した。得られた反応物を、Amicon 10Kによりフィルター処理した後、水で3回洗浄した。その後、反応液をDurapore PVDF膜(0.45μm)によりフィルター処理した後、水で100μLに希釈し、複合体2e溶液を調製した。MALDI−TOF MSで分析したところ、合成された複合体2eの平均質量は88.5kDaであり、1分子当たり10.4分子のN−型糖鎖(式(1e)で表されるアルデヒド化合物)が結合していた。
式(f’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(Half−HLF−HSA、以下、「複合体2f」と称すことがある。)を合成した。
式(f’)で表される糖鎖を有するN−型糖鎖のアジド誘導体(下記式(e)で表されるアジド誘導体)(株式会社糖鎖工学研究所作製)0.28mg(0.15μmol)を20μLのDMSOに溶解させた溶液に、窒素雰囲気下、シアン化メチルに溶解させた5mMの式(1)で表されるアルデヒド化合物の溶液を30μL(0.15μmol)添加した。得られた反応液を70℃で加熱し、HPLCで反応物をチェックした。最初に添加したアルデヒド化合物が消費された後、反応液を室温まで冷却し、下記式(1f)で表されるアルデヒド化合物を合成した。合成された式(1f)で表されるアルデヒド化合物は、ESI−TOF MSで検出できた(C103H143N11O53 [M−2H]−2/2の検出値:1189.9316、算出値:1189.9344)。
次いで、室温に冷却した反応液に、44μLのDMSOと88μLの水を添加して希釈した。次いで、製造例1で合成したHL750−HSAストック溶液88μL(5.0nmol)を添加して充分に混合して反応液を調製した。得られた反応液を、大気雰囲気下、37℃で一晩、穏やかに振とうさせながらインキュベートして反応させて複合体2fを合成した。得られた反応物を、Amicon 10Kによりフィルター処理した後、水で3回洗浄した。その後、反応液をDurapore PVDF膜(0.45μm)によりフィルター処理した後、水で100μLに希釈し、複合体2f溶液を調製した。MALDI−TOF MSで分析したところ、合成された複合体2fの平均質量は94.0kDaであり、1分子当たり9.9分子のN−型糖鎖(式(1f)で表されるアルデヒド化合物)が結合していた。
式(a’)で表されるN−型糖鎖と式(c’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(Hetero3−HSA、以下、「複合体2g」と称すことがある。)を合成した。
式(a’)で表されるN−型糖鎖と式(c’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(Hetero2−HSA、以下、「複合体2h」と称すことがある。)を合成した。
式(a’)で表されるN−型糖鎖と式(c’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(Hetero1−HSA、以下、「複合体2i」と称すことがある。)を合成した。
式(a’)で表されるN−型糖鎖と式(c’)で表されるN−型糖鎖が結合したHL750−HSA(Hetero4−HSA、以下、「複合体2j」と称すことがある。)を合成した。
実施例1〜6で製造したアルブミン−糖鎖複合体をマウスに投与した場合の動態を、HL750から発される近赤外蛍光を検出することにより非侵襲的に調べた。
まず、30μL(1.5nmol)の各アルブミン−糖鎖複合体溶液又は製造例1で合成したHL750−HSAに、70μLの生理食塩水を添加して希釈した注射用溶液を調製した。当該注射用溶液を、8〜12週齢の雌のBALB/cヌードマウス(BALB/cAJcl−nu/nuマウス)の尾静脈へ注射した(n=4)。注射後のマウスは、ペントバルビタールで麻酔をかけた後、生体蛍光イメージング装置IVIS(登録商標) Kinetics fluorescence imager(Caliper Life Sciences社製)に静置し、アルブミン−糖鎖複合体投与後3時間までの間30分ごとに、個体全体の蛍光画像を取得した。取得した蛍光画像は、710nmの励起光画像から、バックグラウンド蛍光(640nm励起光)を除いた画像である。
取得された蛍光画像中、膀胱及びその周囲の任意の関心領域について蛍光強度を測定し、膀胱及びその周囲の蛍光強度の増加から、半定量分析により、各アルブミン−糖鎖複合体及びHL750−HSAの尿中排泄量(蛍光強度値[count])を測定した。図中の尿中排泄量は、投与直後から3時間後までにおける単位時間当たりの膀胱への排出の平均値を示す。
アルブミン−糖鎖複合体投与から3時間経過した後のマウスから小腸を切除し、胆嚢と小腸の蛍光強度を測定し、アルブミン−糖鎖複合体の蓄積量(蛍光強度値[count])を測定した。
また、アルブミン−糖鎖複合体投与から3時間経過した後のマウスから肝臓と脾臓を切除して蛍光強度を測定し、アルブミン−糖鎖複合体の蓄積量(蛍光強度値[count])を測定した。
図2(A)〜(D)に、それぞれ、HL750−HSA、複合体2a、複合体2b、及び複合体2cを注射した各マウスの投与後0.5〜3時間経過時点のマウス個体の蛍光画像を示す。この結果、糖鎖を導入していないHL750−HSAは、投与後3時間経過時点においても、血管内を通じてマウス体内全体に拡散していた。これに対して、非還元末端が酸性のシアル酸である糖鎖が、アルブミン1分子当たり10分子程度も導入されている複合体2a及び複合体2bは、腎臓及び膀胱への蓄積が確認され、速やかに尿中に排泄されることがわかった。また、複合体2aを投与したマウスと複合体2bを投与したマウスでは、マウス個体全体の蛍光強度は徐々に低下し、投与から12時間経過時点では、蛍光強度はほとんど検出されなかった(結果は図示せず。)。また、式(a’)で表されるN−型糖鎖が、アルブミン1分子当たり1.8分子結合したHL750−HSA(2,6−few−HLF−HSA、以下、「複合体2SIa」と称すことがある。)を同様にマウスに投与した場合には、糖鎖を導入していないHL750−HSAは、投与後3時間経過時点においても、血管内を通じてマウス体内のほぼ全体に拡散していた(結果は図示せず。)。一方で、非還元末端がシアル酸ではないアシアロ糖鎖がアルブミン1分子当たり10分子程度も導入されている複合体2cは、腎臓や膀胱ではなく、腸への蓄積が観察され、肝臓や胆嚢を経て腸管に排出されていることが確認された。
また、複合体2dと同様に、抗Desmin抗体及び抗LYVE−1抗体とよく共局在していることから、複合体2fも、星細胞に特異的に取り込まれている可能性が示唆された。一方で、複合体2eは、抗F4/80抗体とよく共局在しており、クッパー細胞に特異的に取り込まれている可能性が示唆された。
試験例2において、複合体2aは主に腎臓から排泄され、複合体2cは主に腸管から排出されていたことから、複合体2aを構成するN−型糖鎖(式(1a))と複合体2cを構成するN−型糖鎖(式(1c))とを様々な割合で有するヘテロ複合体を用い、糖鎖の存在比と排出経路に対する影響を調べた。
具体的には、実施例1、3、7〜9で製造された複合体2a、2c、2g〜2jについて、試験例1と同様にしてマウスに投与した後、投与後3時間までの間30分ごとに、マウス個体全体の蛍光画像を取得した。さらに、試験例1と同様にして 各複合体の尿中排泄量と、胆嚢と小腸への蓄積量を調べた。なお、各複合体中の糖鎖の存在比(モル比)を表1に示す。
α(2−3)シアロタンパク質は、セクレチンとの相互作用により、がん細胞に特異的に取り込まれる。
そこで、実施例2で製造された複合体2bを、癌細胞由来の培養株A431細胞を移植したがんモデルマウスに投与し、個体内における動態を観察した。
8週齢の雌のBALB/cヌードマウスに、3×106個のA431細胞を、右肩付近に移植した後、2週間が経過したマウスをがんモデルとした。このがんモデルマウスに、試験例1と同様にして投与した後、投与後5時間までの間30分ごとに、マウス個体全体の蛍光画像を取得した。
Claims (10)
- アスパラギン結合型糖鎖が、アルブミン1分子当たり5分子以上結合しており、
下記一般式(I)
で表される構造を有しており、
前記L 1 が、下記一般式(II)
で表される基であることを特徴とする、アルブミン−糖鎖複合体。 - 前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端の糖が、N−アセチルグルコサミン、ガラクトース、マンノース、及びシアル酸からなる群から選択される糖を含む、請求項1に記載のアルブミン−糖鎖複合体。
- 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、請求項1〜3のいずれか一項に記載のアルブミン−糖鎖複合体を含む、機能性分子用担体。
- 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記標的組織が肝臓の星細胞であり、請求項1又は2に記載のアルブミン−糖鎖複合体を含み、前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端がN−アセチルグルコサミンである、機能性分子用担体。
- 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記標的組織が肝臓のクッパー細胞であり、請求項1又は2に記載のアルブミン−糖鎖複合体を含み、前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端がマンノースとN−アセチルノイラミン酸の2分岐型である、機能性分子用担体。
- 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記標的組織が肝臓又は脾臓であり、請求項1又は2に記載のアルブミン−糖鎖複合体を含み、前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端がマンノースである、機能性分子用担体。
- 生体内において標的組織へ選択的に機能性分子を送達するための担体であって、前記標的組織ががん細胞であり、請求項1又は2に記載のアルブミン−糖鎖複合体を含み、前記アスパラギン結合型糖鎖の非還元末端がα(2−3)シアル酸である、機能性分子用担体。
- 前記機能性分子が、蛍光物質又は薬剤である、請求項4〜8のいずれか一項に記載の機能性分子用担体。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のアルブミン−糖鎖複合体を有効成分とし、動物の生体内に投与されることを特徴とする、バイオイメージングプローブ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015132002 | 2015-06-30 | ||
JP2015132002 | 2015-06-30 | ||
PCT/JP2016/069438 WO2017002918A1 (ja) | 2015-06-30 | 2016-06-30 | アルブミン-糖鎖複合体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2017002918A1 JPWO2017002918A1 (ja) | 2018-04-26 |
JP6956959B2 true JP6956959B2 (ja) | 2021-11-02 |
Family
ID=57608323
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017526430A Active JP6956959B2 (ja) | 2015-06-30 | 2016-06-30 | アルブミン−糖鎖複合体 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10683341B2 (ja) |
EP (1) | EP3318575B1 (ja) |
JP (1) | JP6956959B2 (ja) |
KR (1) | KR102611306B1 (ja) |
CN (1) | CN107750252B (ja) |
AU (1) | AU2016286027B2 (ja) |
CA (1) | CA2991013C (ja) |
DK (1) | DK3318575T3 (ja) |
SG (2) | SG10201912682XA (ja) |
TW (1) | TWI757238B (ja) |
WO (1) | WO2017002918A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20220012277A (ko) * | 2019-05-24 | 2022-02-03 | 가부시키가이샤 도우사 고가쿠 겐큐쇼 | 신규 인공 단백질 촉매 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7943763B2 (en) * | 2002-07-05 | 2011-05-17 | Otsuka Chemical Holdings Co., Ltd. | Process for preparing glycopeptides having asparagine-linked oligosaccharides, and the glycopeptides |
TWI466897B (zh) * | 2005-07-19 | 2015-01-01 | Glytech Inc | 癌細胞之檢測方法、糖鏈之構造解析方法,以及糖鏈衍生物 |
JP4449915B2 (ja) | 2006-02-08 | 2010-04-14 | ソニー株式会社 | 符号化装置、符号化方法およびプログラム、並びに、記録媒体 |
JP4983148B2 (ja) * | 2006-08-18 | 2012-07-25 | ニプロ株式会社 | 糖鎖含有アルブミン、その製造方法およびその用途 |
WO2008096760A1 (ja) | 2007-02-05 | 2008-08-14 | Osaka University | 新規ヘキサトリエン-β-カルボニル化合物 |
US7943570B2 (en) | 2007-10-16 | 2011-05-17 | Nipro Corporation | Sugar chain-containing albumin, production method thereof and use thereof |
WO2012121041A1 (ja) * | 2011-03-04 | 2012-09-13 | 株式会社糖鎖工学研究所 | シアル酸含有糖鎖の製造方法 |
JP6327547B2 (ja) * | 2013-08-02 | 2018-05-23 | 国立研究開発法人理化学研究所 | 新規化合物及びその利用 |
-
2016
- 2016-06-30 TW TW105120821A patent/TWI757238B/zh active
- 2016-06-30 CN CN201680038209.4A patent/CN107750252B/zh active Active
- 2016-06-30 KR KR1020177037467A patent/KR102611306B1/ko active IP Right Grant
- 2016-06-30 SG SG10201912682XA patent/SG10201912682XA/en unknown
- 2016-06-30 JP JP2017526430A patent/JP6956959B2/ja active Active
- 2016-06-30 EP EP16818026.3A patent/EP3318575B1/en active Active
- 2016-06-30 CA CA2991013A patent/CA2991013C/en active Active
- 2016-06-30 AU AU2016286027A patent/AU2016286027B2/en active Active
- 2016-06-30 WO PCT/JP2016/069438 patent/WO2017002918A1/ja active Application Filing
- 2016-06-30 SG SG11201710829WA patent/SG11201710829WA/en unknown
- 2016-06-30 US US15/740,511 patent/US10683341B2/en active Active
- 2016-06-30 DK DK16818026.3T patent/DK3318575T3/da active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN107750252A (zh) | 2018-03-02 |
US10683341B2 (en) | 2020-06-16 |
TW201705976A (zh) | 2017-02-16 |
KR102611306B1 (ko) | 2023-12-06 |
EP3318575A4 (en) | 2019-03-13 |
WO2017002918A1 (ja) | 2017-01-05 |
EP3318575B1 (en) | 2021-01-06 |
TWI757238B (zh) | 2022-03-11 |
KR20180021727A (ko) | 2018-03-05 |
EP3318575A1 (en) | 2018-05-09 |
AU2016286027B2 (en) | 2020-02-27 |
JPWO2017002918A1 (ja) | 2018-04-26 |
CA2991013A1 (en) | 2017-01-05 |
US20180186859A1 (en) | 2018-07-05 |
SG11201710829WA (en) | 2018-02-27 |
CA2991013C (en) | 2023-09-26 |
AU2016286027A1 (en) | 2018-01-25 |
DK3318575T3 (da) | 2021-04-12 |
SG10201912682XA (en) | 2020-03-30 |
CN107750252B (zh) | 2021-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6257669B2 (ja) | ヒト前立腺特異的膜抗原(psma)をターゲッティングするj591ミニボディおよびcysダイアボディならびにこれらを使用するための方法 | |
US20220040337A1 (en) | Radioligands for pretargeted pet imaging and methods of their therapeutic use | |
CN103648533A (zh) | 用于成像或治疗的包含反式环辛烯亲双烯体和二烯的预靶向试剂盒 | |
Cook et al. | Dendrimer scaffold for the amplification of in vivo pretargeting ligations | |
Konopka et al. | Multimodal imaging of the receptor for advanced glycation end-products with molecularly targeted nanoparticles | |
Ogura et al. | Glycan multivalency effects toward albumin enable N-glycan-dependent tumor targeting | |
US9925284B2 (en) | Nanoparticle coated with ligand introduced with long hydrophobic chain and method for preparing same | |
JP2002531377A (ja) | 診断および治療に有用な非共有結合的バイオコンジュゲート | |
Tanaka | Chemically synthesized glycoconjugates on proteins: effects of multivalency and glycoform in vivo | |
McCann et al. | Biodistribution and excretion of monosaccharide− albumin conjugates measured with in vivo near-infrared fluorescence imaging | |
JP6956959B2 (ja) | アルブミン−糖鎖複合体 | |
Mather | Molecular imaging with bioconjugates in mouse models of cancer | |
US20020009416A1 (en) | Modified avidin-type molecules as targeting agents for the liver and cells of the reticuloendothelial system | |
Kang et al. | A vascular endothelial growth factor 121 (VEGF121)-based dual PET/optical probe for in vivo imaging of VEGF receptor expression | |
Mangin et al. | Synthesis of a DOTA-C-glyco bifunctional chelating agent and preliminary in vitro and in vivo study of [68 Ga] Ga-DOTA-C-glyco-RGD | |
Carrasco et al. | Development and Biodistribution of a Nerve Growth Factor Radioactive Conjugate for PET Imaging | |
Vong et al. | Influence of glycosylation pattern on protein biodistribution and kinetics in vivo within mice | |
Tanaka et al. | Development of Azaelectrocyclization-Based Labeling and Application to Noninvasive Imaging and Targeting Using N-Glycan Derivatives—In Pursuit of N-Glycan Functions on Proteins, Dendrimers, and Living Cells— | |
Tanaka | Glycan Molecular Technology for Highly Selective In Vivo Recognition | |
Tanaka et al. | Chemical Approach to a Whole Body Imaging of Sialo-N-Linked Glycans | |
Ma et al. | Preparation and characterization of a drug carrier for hepatocellular carcinoma targeting | |
WO2019175019A1 (en) | Compounds and methods for detecting early atherosclerotic lesions in blood vessels | |
CN102176924A (zh) | 顺磁性生物分子复合物及其在评估器官功能中的应用 | |
JP2011063572A (ja) | 診断用造影剤 | |
WO1997022879A1 (en) | Modified avidin-type molecules as targeting agents for the liver and cells of the reticuloendothelial system |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20171227 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180110 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190618 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200609 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20200805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201007 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210419 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210907 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210922 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6956959 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |