JP6941562B2 - 免疫調節作用を有するプロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムの細胞壁画分 - Google Patents

Description

本発明は、慨して、ＡＴＣＣ５１２７７株またはＤＳＭ２０４５８株の脱脂および制御された粉砕によって得られる、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムの細胞壁画分に関する。

バクテリアの中には、投与によって身体の免疫応答を刺激し得るものがあるということはよく知られている。しかし、微生物全体を投与すると、使用が不可能になるほどの副作用の原因となる。
例えばマイコバクテリアおよびコリネバクテリアなどの、一部の微生物に由来する細菌画分、一般的には不溶な細胞壁タイプの細菌画分が、細菌全体を投与した場合に見られることがある副作用などの有害な副作用を生じさせることなく、免疫系を刺激し得ることが次第に認識されるようになってきた（例えば非特許文献１および非特許文献２を参照のこと）。

特に、コリネバクテリウム・グラヌローサムから不溶性画分を単離することが知られており、その不溶性画分は、免疫系の種々の働きに対して一連の作用を示すこと、とりわけ、免疫抑制した対象の抗体応答を促進すること、サイトカインの産生を促進すること、および移植した腫瘍に対して抗腫瘍作用を発揮することが知られている。このような画分は、例えば非特許文献３に示されているように、原料細菌を脱脂および機械的粉砕することによって得ることができる。種々の菌株に由来する他の画分もまた単離されている（例えば、Ｔ．Ｍｅｔｉａｎｕら、特許文献１および特許文献２を参照のこと）が、いずれにしても、このようなタイプの画分の大多数は、非経口用に製剤化して非経口投与した場合にのみ、抗体応答を活性化することができる有効な免疫調節剤になることが実証されている。

適切に官能化または生物学的に保護した不溶性の細胞壁画分を含む、経口投与した場合にも免疫調節剤として作用し得る製剤も知られている（例えば特許文献３を参照のこと）。しかし、このようなタイプの画分は、一般的には粉砕工程の最後に行われる構造的修飾を必要とする。
例えば、特許文献４には、免疫調節活性を有する生物学的に保護された薬剤を得るために、ＡＴＣＣ１１８２７株から得たプロピオニバクテリウム・アクネスの不溶性細胞壁画分を、キトサンで官能化することが記載されている。
よって、特別な官能化および／または生物学的保護（例えば担体との複合体形成）を受けなくても作用を果たすことができ、また、局所に、例えば、クリーム、軟膏剤またはゲル形態で適用できる、非特異的に免疫調節する細胞壁細菌画分を見出す必要が依然としてある。

本出願人らは、今般、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムのＡＴＣＣ５１２７７株およびＤＳＭ２０４５８株の脱脂および制御された粉砕によって、高い免疫調節活性を有し、かつ疾患に伴う症状に対して抑制効果を有する細胞壁画分を得ることができることを見出した。このようにして得た遊離細胞壁画分は、高い免疫賦活力および幅広い病態の症状に対する抑制効果を有する局所使用のための医薬の調製に用いることができる。

フランス特許出願第８０．０８９７６号 ＩＴ２０６５８ ＩＴ２２６９３ ＴＶ２００５Ａ００００２６

Ｔｉａｎ ＸＸら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、１９９９、２３７〜２４３ Ｗｅｒｎｅｒら、Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９７５、４４０〜４５２ Ｂｉｚｚｉｎｉら、Ｉｎ ｔｈｅ Ａｓｉａｎ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．２、Ｎｏ１、１９８４、ｐｐ１４４〜１５３

第１の態様において、本発明は、ＡＴＣＣ５１２７７株またはＤＳＭ２０４５８株の脱脂および制御された粉砕によって得られる、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムの遊離細胞壁画分に関する。
ることを特徴とする。

追加の態様において、本発明は、上記の遊離細胞壁画分を含む水性懸濁液に関する。前記水性懸濁液は、局所使用のための、例えばゲル形態の、医薬組成物を調製するために使用することができる。
医薬製剤、好ましくはゲル形態の製剤であって、上記細胞壁画分を、少なくとも１つの医薬的に許容される担体または添加剤との混合物中に含み、かつ高い非特異的免疫調節活性および疾患に伴う症状に対する高い抑制効果を有する製剤は、追加の態様を構成している。

さらなる態様において、本発明は、上記の遊離細胞壁画分の調製方法であって、ＡＴＣＣ５１２７７およびＤＳＭ２０４５８のうちから選択されるプロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムの菌株の脱脂工程と、制御された粉砕工程とを含む、前記方法に関する。

最後の態様において、本発明は、免疫賦活および／または症状抑制剤として使用するための、好ましくはカンジダ症によるまたは細菌性の外陰膣炎を治療するための、細胞壁画分またはその医薬製剤に関する。

実施例２に関する種々の細胞壁画分の貪食活性である。１は本発明のＰ．グラヌローサム細胞壁画分、２はキトサンと複合体形成したＰ．グラヌローサム細胞壁画分、３は７ＢＶＰ画分、４はキトサンと複合体形成した７ＢＶＰ画分である。 マクロファージの殺菌活性に対する画分１〜４の効果である。

本発明の原料細菌、すなわちプロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサム（ＡＴＣＣおよびＤＳＭコレクションに含まれ、それぞれの受託番号は５１２７７および２０４５８である）は、桿状であり、嫌気性、非発熱性およびグラム陽性であり、寒天平板上にスムーズコロニーを形成し、インドールを産生せず、硝酸塩を還元せず、Ｈ_２Ｓを生成せず、触媒作用を示さず、グルコースを発酵させるが、マンニトールまたは乳糖は発酵させないことを特徴とする。前記菌株は、ＬＧＣ Ｓｔａｎｄａｒｄｓおよび／またはＬｅｉｂｎｉｚ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ＤＳＭＺから入手することができる。

本発明の細胞壁画分は、局所適用した場合にも、さらなる構造的修飾または生物学的官能化、例えば、先行技術において同様の方法で得た細胞壁画分について必要とされるような担体への結合などを行うことを何ら必要とせずに、高い免疫調節および／または症状抑制活性を示す。本出願人らは、実際に、ＡＴＣＣ５１２７７株またはＤＳＭ２０４５８株の脱脂および制御された粉砕によって得た本発明の画分が、以下に詳細に説明するように、粉砕工程の最後に、直ちに局所適用のための組成物に好適に製剤化し得ることを記述している。本出願人が実施し、本明細書の実施例に記載した臨床試験によって、本発明の細胞壁画分が、症状、特にそう痒および皮膚炎全般の驚くべき改善を伴う局所の治療効果を示すという事実が実証された。本画分は、また、実質的に皮膚から吸収されず、それによってより強い局所作用および高い症状抑制が可能となるという事実によっても、その機能を発揮することができる。

実施例２において、特に、以下の化合物、すなわち、本発明の細胞壁画分、担体と結合した本発明の細胞壁画分、７ＢＶＰ細胞壁画分、および担体と結合した７ＢＶＰ細胞壁画分の免疫賦活活性を貪食試験によって比較する。この試験から、本発明の画分がそのままで用いられた場合に、最も強い免疫賦活効果を有することが実証されることが観察されるであろう。当然ながら、この新しい画分の決定的な利点は、より強い活性のみならず、構造的修飾を引き起こすリスクのある、担体との複合体形成を必要としないという事実にもある。

本発明の画分は、例えば図２に示されるように、ＮＯ_２の産生を増加させることによってマクロファージの殺菌能を増強し得ることが、（Ｇｒｉｅｓｓ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍを使用して）さらに実証された。
本発明の遊離細胞壁画分は高い活性を有するため、低用量で少量の活性成分を含む、局所使用のための、例えばゲル形態の医薬製剤を製造することが可能となる。

上述のように、本発明の、免疫調節活性を有する、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムの細胞壁画分は、ＡＴＣＣ５１２７７株、または好ましくはＤＳＭ２０４５８株の脱脂および制御された粉砕を含む方法によって得る。

本出願人らは、用いる実験条件次第で、得られる画分の免疫調節活性を最適化できることを記述している。いずれにしても、前記工程を、条件、なかでも粉砕に関しては制御された条件で実施することが、糖タンパク質と細胞壁ペプチドグリカンとの会合によって形成され、細網内皮系刺激活性を有する画分を得るために好ましい。
これに関して、そして好ましい実施形態によれば、脱脂は、不活性化し死滅させた、プロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムである細菌ＡＴＣＣ５１２７７またはＤＳＭ２０４５８を、アルコール混合物によって、好ましくはエーテル：エタノール混合物によって、より好ましくは比率が１：１の混合物によって、約８〜１０時間の範囲内の時間にわたって処理することによって実施する。処理の最後に、細菌をクロロホルムで処理し、クロロホルム：メタノール混合物、好ましくは比率が２：１の混合物中に再懸濁する。細菌を不活性化および死滅させる予備工程は、当該技術分野で既知の方法、例えば加熱および／またはホルムアルデヒド処理によって実施することができる。

脱脂は、活性に関係する部位の暴露を促進するために特に有用である。脱脂の最後に、細菌を、典型的には、例えば空気への暴露による乾燥方法に付し、次いで制御された粉砕工程に付す。

これに関して、粉砕は、超音波処理によって、または好ましくは低速振とうによって実施することができる。好ましい振とう速度は、３０００〜５０００ｒｐｍ、より好ましくは３０００〜３５００ｒｐｍの範囲内である。
適当な容器中で、５００ｍｇの細菌を２０ｍｌの水に懸濁する。容器を氷浴中に浸漬することによって、懸濁液を冷却する。続いて、１〜２分を３または４サイクルの粉砕を行う。粉砕サイクルと次の粉砕サイクルとの間に、懸濁液を放冷する。このようにして得た粉砕した細胞壁を、遠心分離によって集め、水に対して透析することによって塩を除去する。得られる画分の最終的な収率は、原料細菌の乾燥重量に対して約５〜約１５％の範囲内である。得られ得る最大の収率は、２０％に等しい。

本発明の方法の最後に得られる遊離細胞壁画分は、元の菌株の免疫調節特性を実質的に不変のまま維持しているが、例えば副作用がない（例えば発熱作用がない）などの（未処理の微生物全体と比較した）細菌画分の使用に伴う利点は確保していることに注目すべきである。さらに、このようにして得た画分は、さらなる官能化または生物学的保護、例えばキトサンなどによる修飾を必要とせずに（すなわち、遊離形態で）、局所的に直接使用することができる。

追加の態様において、本発明は、上記で説明した細胞壁画分を、少なくとも１つの医薬的に許容される添加剤との混合物中に含む、好ましくは局所適用のための医薬製剤に関する。本発明の医薬製剤の例は、軟膏、軟膏剤、クリーム、ローション、フォームおよび好ましくはゲルである。
医薬的に許容される添加剤の例は、医薬分野で典型的に用いられる、緩和剤、ゲル化剤などである。
本発明の医薬製剤で用いられる添加剤の好ましい例は、保湿剤であるヒアルロン酸および／または被膜形成／保湿剤であるポリカルボフィルである。
例として、本発明のゲル形態の医薬製剤は、上記で説明したような本発明の画分の水性懸濁液を、例えばペクチン、アラビアゴム、アイシングラス、トラガカント、およびセルロース誘導体などから選択される、適当なゲル化剤と混合することによって作製することができる。

好ましくは、本発明の医薬製剤は、（総重量に対する活性成分の重量として）０．００１〜０．０１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．００１〜０．００５％（ｗ／ｗ）の量で細胞壁画分を含む。

本発明の細胞壁画分、または関連する医薬組成物は、真菌性（例えばカンジダ症による）および／もしくは細菌性（例えばガードネレラによる）の外陰膣炎の治療における、またはＨＰＶ、単純疱疹ウイルス、もしくは帯状疱疹ウイルスによるウイルス感染の治療における、またはより一般的には、例えば皮膚炎、光線性角化症、ＨＰＶによる感染および／もしくは病変、ざ瘡、日焼けなどの皮膚の変調の局所治療における、免疫調節剤として特に有用である。本発明の画分は、抗腫瘍剤としても有用である。

真菌性および／もしくは細菌性外陰膣炎の局所治療、または光線性角化症、もしくはＨＰＶ（ヒト乳頭腫ウイルス）による／に伴う感染および／もしくは病変の治療における使用が特に好ましい。

本発明の画分または関連する医薬組成物は、使用がしやすく、かつ局所に長時間残留するため、本発明の画分または関連する医薬組成物の免疫調節作用は、局所投与のわずか数分後には、典型的にはそう痒感を劇的に減少させるのにすでに有効な症状抑制作用と併せて、特に顕著である。
本発明を以下の実施例で説明するが、例証としてであって、限定するものではない。

実施例１
プロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムの菌株（ＡＴＣＣ５１２７７またはＤＳＭ２０４５８）に由来する、本発明の免疫調節細胞壁画分の調製方法
プロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムであるＡＴＣＣ５１２７７またはＤＳＭ２０４５８細菌を、発酵槽中で、厳格な嫌気生活条件下、適当な培地で培養し、対数期の最後に既知の手順で集める。集めた細菌を、６０℃で１時間加熱して、または最終濃度０．１％のホルムアルデヒドで処理して不活性化する。死菌を水で洗浄し、ソックスレー抽出器中で、細菌をエーテル：エタノール（１：１）混合物で約８時間懸濁し、次いでクロロホルムで約８時間処理し、そしてクロロホルム：メタノール（２：１）混合物でさらに約８時間処理することによって脱脂させる。

空気乾燥した細菌を集め、２０ｍｌの水に対して細菌を５００ｍｇの割合で、水に再懸濁する。懸濁液を氷で冷却し、次いでＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘ（登録商標）を用いて、３０００〜３５００ｒｐｍの速度で、３または４サイクルの粉砕を行う。

このようにして得た粉砕した細胞壁を、遠心分離によって集め、水に対して透析することによって塩を除去する。得られる画分の最終的な収率は、原料細菌の乾燥重量に対して約１５％である。

実施例２（比較例）
プロピオニバクテリウム・アクネス細菌のＡＴＣＣ１１８２７株から得た細胞壁画分（７ＢＶＰ画分）、キトサンと複合体形成した７ＢＶＰ画分、およびキトサンと複合体形成した本発明の画分と比較した、プロピオニバクテリウム・グラヌローサム細菌のＤＳＭ２０５８株から得た本発明の細胞壁画分の、Ｊ７７４マクロファージにおける貪食刺激作用および殺菌刺激作用
本特許が関係する画分のＪ７７４マクロファージが有する貪食活性の増加割合（パーセンテージ）を、キトサンと複合体形成した本特許の画分、７ＢＶＰ画分、およびキトサンと複合体形成した７ＢＶＰ画分と比較し、それぞれ図１において番号１、２、３、および４で示した。

図１から、この画分がそれ自体で高い活性を有することだけでなく、キトサンとの複合体形成によってその活性が実際に減少することも明確に推断されるであろう。画分３については逆の挙動が観察され、キトサンと複合体形成すると（画分４）、対照的に、活性の増大が引き起こされた。

図２に示すように、種々の細胞壁画分それ自体で、またはキトサンと複合体形成した細胞壁画分で刺激した後の、Ｊ７７４マクロファージによるＮＯ_２産生の誘発に関しても、同様の挙動が起こる。

実施例３
カンジダ症または細菌性外陰膣炎の治療における、本発明の医薬組成物（ゲル）の免疫調節活性
プロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムであるＤＳＭ２０４５８またはＡＴＣＣ５１２７７から得た本発明の細胞壁画分を０．００１％（ｗ／ｗ）含有するゲルを外陰膣に局所適用した後、そう痒および灼熱感などの関連する症状について即座に減少が観察される。これらの症状は、約５日間連続して適用した後、完全に消失する。初めにあった感染が、約５〜７日間の治療後に消失したこともさらに実証された。

上記ゲルの局所適用が、カンジダ感染に対して、フルコナゾール１５０ｍｇを経口投与して治療した場合と同様の効果を示すこともまた実証された。
フルコナゾール１５０ｍｇに反応しない対象が、対照的に、実施例のゲルによる治療に反応することもさらに実証された。
前記ゲルの局所適用が、ガードネレラ感染に対して、クリンダマイシン２％の膣クリームによって治療した場合と同様の効果を示すこともまた実証された。

実施例４
単純疱疹または帯状疱疹の治療における、本発明の医薬組成物（ゲル）の免疫調節活性
ＤＳＭ２０４５８株またはＡＴＣＣ５１２７７株由来のプロピオニバクテリウム・アクネスおよびプロピオニバクテリウム・グラヌローサムの細胞壁画分を０．００１％含むゲルが、単純疱疹および帯状疱疹の治療に有効であることが見出された。
どちらの場合も、病変に対するゲルの局所適用後の、そう痒、疼痛、および炎症などの関連する症状の消失に関して、ゲルの有効性が実証された。

実施例５
青年期ざ瘡の治療における、本発明の医薬組成物（ゲル）の免疫調節活性
本発明の細胞壁画分を０．００１％含むゲルが、青年期ざ瘡の治療に有効であることが見出された。治療には、毎日、顔全体にくまなくゲルを適用することが必要である。約１週間の治療後に炎症および面皰がきわだって軽減した。

実施例６（比較例）
別の菌株から得た画分と比較した、本発明の細胞壁画分の症状抑制効果
本特許の細胞壁画分を０．００１％含有する、局所使用のための製剤（ゲル）が、適用してから５分後に、そう痒および灼熱感などのカンジダ感染に伴う症状の抑制効果を示すことが実証された。キトサンと複合体形成した７ＢＶＰ画分を０．００１％含有する製剤ではこのような結果は得られなかった。この製剤は、治療の第３日目以降になってようやく症状抑制効果を示す。

実施例７
４０人の対象が臨床試験に参加した。そのうち７人は個人的な都合で第２次検査を受けず、追跡調査中に臨床試験から脱落した。残りの３３人の対象が臨床試験で規定されている検査を受けた。報告された結果は、臨床試験を完遂した、この３３人の対象に関する。
第２次検査（２）において、何らかの有害事象または治療に対する非認容性を報告した者は、この３３人のうち１人もいなかった。３３人の対象全員が、受け取った指示書に従って治療を行ったことを陳述し、治療期間中の毎日のＶＡＳスコア、および使い残った製品を報告した。
使い残った製品の分析に基づき、３３人の対象は全員、受け取った指示書に従って適切に治療を行ったことが確かめられた。第１次検査（１）における膣スワブの培養物を評価することにより、臨床試験に参加した対象のうち２７人については外陰膣炎に特徴的な嫌気性細菌が膣分泌物中に存在したが、残りの６人の培養物は陰性であったことが示された。３３人の対象すべてにおいて、治療の過程にわたって膣および外陰部の症状（そう痒および灼熱感）が著しく減少し、その減少は治療の第３日目から顕著になり（表１）、第１次検査における膣の培養物が陽性であった対象（グループＡ）と陰性であった対象（グループＢ）との間で何ら有意差はなかった（表２）。

外陰部の紅斑および帯下も、第１次検査と比較して、第２次検査において著しく減少し（表１）、第１次検査における膣スワブが陽性であったグループ（グループＡ）と陰性であったグループ（グループＢ）との間で差はなかった（表２）。

満足感の程度は高く（６±０．４）（表１）、第１次検査における膣スワブが陽性であった対象と陰性であった対象との間で有意差はなかった（５．８±０．４対５．７±０．３０、ｐ＞０．０５）。

第２次検査において、第１次検査において膣スワブが陽性であった２７人の対象のうち１９人は膣スワブが陰性であり、第１次検査から検査結果が陰性であった６人の対象は陰性のままであった。

第２次検査においてスワブが持続的に陰性であった６人の対象に、第２次検査においてはスワブが陰性であったが第１次検査においてはスワブが陽性であった１９人の対象を加えたもの（第２次検査においてスワブが陰性であったものの合計：２５人）（グループＤ）と、第２次検査においてスワブが持続的に陽性であった８人の対象（グループＣ）とを比較して考察し、外陰膣の症状について得られた結果を表３に示す。

外陰膣の症状、帯下または紅斑の減少ついて、２グループの対象間に有意差は観察されなかった（表３）。満足感の程度も高く、第２次検査で得られた膣スワブの結果が陽性または陰性であった２グループ間で差はなかった（５．６±０．５対５．８±０．４、ｐ＞０．０５）。クリンダマイシン２％のクリームによる治療を受ける対象のグループ（対照群）に４０人の女性を組み入れ、治療の有効性、認容性および満足感について、電話による聞き取りで報告を受けた。表４に示す結果により、症状減少のスコアが、本発明の画分で治療した対象におけるスコアと変わらないことが強調される。

この結果により、本発明の細胞壁画分が、局所投与した場合に、局所レベルで免疫系を活性化することができ、よって外陰膣炎の原因となる嫌気性微生物の増殖抑制に有効であることが示唆される。

５日間の治療で、粘膜レベルでの免疫系の活性化により、症例の７０％において、膣スワブが嫌気性細菌について陰性になった。これは、治療前にはＶＡＳスコアが７超であった局所症状の著しい減少と関連していた。症状の完全な消失がすべての対象から報告されたわけではないことは個人差に関係しそうであるが、治療を受けたすべての対象において、主観的および客観的な症状の顕著な減少が確認されたことを指摘したい。このことが、治療を受けた対象の間に、高い度合いの満足感をもたらした。これは、膣スワブが陰性になった対象においてだけではなく、症状が顕著に減少した残りの対象においても生じた。

実施例８
年齢が１８〜５５歳の、ＨＰＶ−ＤＮＡ検査によって評価されたＨＰＶ病変を有する、１０人の女性および男性の外来患者が、病変の外科的除去を受ける前に、本発明の組成物を、１か月間、１日１回、自分で病変に適用した。
５人の患者は、１か月間の治療中に病変が完全に回復し、外科的除去処置を受けなかった。
３人の患者は、病変が明らかに回復し、外科的除去処置を受けて残りの病変を取り除かれた。
２人の患者は、この局所治療に反応せず、外科的除去処置を受けた。
この結果により、本製剤は、ＨＰＶに起因する病変を除去すること、および／またはＨＰＶに起因する病変の減少を促進できることが実証された。

Claims (13)

1. プロピオニバクテリウム・グラヌローサムＤＳＭ２０４５８株の脱脂およびそれに続く粉砕によって得られ、前記脱脂は、不活性化された細菌をアルコール混合物で少なくとも８〜１０時間処理することによって行われ、前記粉砕は、３０００ｒｐｍ〜５０００ｒｐｍの振盪速度による振盪によって行われる、マクロファージ貪食刺激活性を有するプロピオニバクテリウム・グラヌローサムの細胞壁画分。
2. 糖タンパク質と細胞壁ペプチドグリカンとの会合で構成される請求項１に記載の細胞壁画分。
3. 請求項１又は２に記載の画分を、担体または医薬的に許容される添加剤との混合物中に含む医薬組成物。
4. 前記添加剤が、ヒアルロン酸および／またはポリカルボフィルである請求項３に記載の医薬組成物。
5. 軟膏、軟膏剤、クリーム、ローション、フォームおよびゲルから選択される請求項３に記載の医薬組成物。
6. 免疫調節剤用ならびに／またはそう痒および／もしくは灼熱感の減少用の、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
7. 真菌性または細菌性外陰膣炎の治療用の、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
8. 単純疱疹ウイルス、帯状疱疹ウイルス、またはヒト乳頭腫ウイルスによるウイルス感染の治療用の、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
9. 皮膚病、光線性角化症、ざ瘡および日焼けから選択される皮膚の変調の治療用の、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
10. 局所用の、請求項３〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
11. 請求項１又は２に記載の細胞壁画分の製造方法であって、プロピオニバクテリウム・グラヌローサムＤＳＭ２０４５８の株の脱脂と、それに続く粉砕とを含む製造方法。
12. 局所用の、請求項１又は２のいずれかに記載の細胞壁画分。
13. 皮膚病、光線性角化症、ざ瘡および日焼けから選択される皮膚の変調の治療用の、請求項１又は２に記載の細胞壁画分。

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