JP6937237B2 - ヒト治療薬 - Google Patents
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Description
・紫外線および電磁放射線などの物理的発癌物質
・アスベスト、煙草の煙の成分、アフラトキシン(食品汚染)およびヒ素(飲用水汚染)などの発癌性化学物質
・ある種のウイルス、細菌または寄生虫からの感染などの生物学的発癌物質
を含む3つのカテゴリーの外的因子との間の相互作用の結果である。
・ウイルス:B型肝炎と肝臓癌、ヒトパピローマウイルス(HPV)と子宮頸癌、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)とカポジ肉腫。
・細菌:ヘリコバクター(Helicobacter pylori)と胃癌。
・寄生虫:住血吸虫症と膀胱癌。
本明細書で使用する場合、「クルクミン成分」は、クルクミン、その代謝産物および誘導体、その異性体および互変異性体、エステル、金属錯体(例えば、Cu、Fe、Zn、Pt、V)、ならびに上記のいずれかの薬学上許容可能な塩を意味するものとする。クルクミン誘導体には、天然および合成両方の誘導体、例えば、クルクミンの自発的分解産物、クルクミン代謝産物、および合成クルクミン誘導体化合物が含まれる。
クルクミン(ジフェルロイルメタン、1,7−ビス(4−ヒドロキシ3−メトキシフェニル(mcthoxyphenyl))−1,6−ヘプタジエン−3,5−ジオン)は、対称性ジフェノールジエノンである、以下の構造C−1参照。クルクミンは溶液中では対称性ジエノン(ジケト)とケト−エノール互変異性体の平衡混合物として存在し;ケト−エノール型が分子内水素結合により強く選好される。
特定のpHおよび他の条件下で、クルクミンは自発的に分解産物、特に、以下の1以上を形成することが知られている。
クルクミンは投与経路によって異なる代謝を受けることが決定付けられている、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるShen et al. The Pharmacology of Curcumin: Is it the Degradation Products? Trends in Molecular Medicine, March 2012 Vol. 18, No. 2を参照。よって、クルクミンが経口投与された場合、その代謝産物は通常、以下の1以上を含む。
クルクミン誘導体は、本発明の処理方法における使用のために有益であると予想される。用語「クルクミン誘導体」は、「クルクミン類似体(curcumin analog)」および「クルクミン類似体(curcumin analogue)」(別スペル)と互換的に使用され、例えば、クルクミン誘導体、類似体、クルクミノイドおよびカルコンを含む。1つの実施形態では、クルクミン誘導体は、リンカーまたは架橋基により共有結合された第1および第2のアリール基を含む。別の実施形態では、第2のアリール基は存在せず、従って、クルクミン誘導体は第1のアリール基とリンカーを含むが、そのリンカーの遠位端に第2のアリール基を含まない。場合により、第1および/または第2のアリール基はヘテロアリール基である。この第1および第2のアリール基は独立に置換型または非置換であり得る。
Ar1−L−Ar2 C12
により包含され、式中、Ar1およびAr2は独立にアリール基であり、かつ、Lは、3〜7個の主鎖炭素原子を含む二価架橋基であり、これらの主鎖炭素原子のうち1以上はカルボニルまたはヒドロキシル部分を含む。
好ましいアリール基としては、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジニウム、およびピリジル基が含まれる。
リンカーLは、第1と第2のアリール基を連結する直鎖炭素鎖を形成する、好ましくは3、4、5、6または7個の炭素原子を含むスペーサーである。第1と任意選択の第2のアリール基の間の最短経路を描く炭素鎖の炭素原子は、本明細書において「主鎖」炭素原子と呼ばれる。主鎖炭素原子の数は、直鎖アルキル基において容易に決定される。直鎖の構成要素として環状アルキル基を含むリンカーでは、主鎖炭素原子は、可能な限り最小数の環炭素を含む。主鎖炭素原子の数は、本明細書では、使用されるリンカーの長さを示す簡単な方法として使用される。例えば、7−炭素リンカーは、7個の主鎖炭素原子を含む二価リンカーである。
Ar1−L−R11 C−15
により表すことができ、R11は、例えば、複素環式基またはアルキル基、好ましくは、4個以下の炭素原子、例えば、メチル基を有するアルキル基であり得る。R11は、あるいはアミン、ヒドロキシル、水素、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、またはC1−C4ボロネートであり得る。
本発明の1つの実施形態では、クルクミン誘導体は、1または2個のアリール基(Ar1および場合によりAr2)と、7−炭素架橋基(すなわち、7個の主鎖炭素原子を含む架橋基)である架橋基Lを含む。好ましくは、7−炭素架橋基は、少なくとも1つの不飽和炭素−炭素結合を含む。7−炭素架橋基の例としては、
−CH=CH−(CO)−CR12=C(OH)−CH=CH− C−16、
−CH=CH−(CO)−C(R12)2−(CO)−CH=CH− C−17および
−CH=CH−(CO)−CH=C(OH)−CH=CH− C−18
が挙げられ、式中、R12は、10個以下の炭素原子を含んでなる置換基アルキル、アリールアルキル、またはアリール基を含む。いくつかの実施形態では、R12は、メチル、エチル、またはベンジル基であり得る。これらの架橋基は、4−アルキル−1,6ヘプタジエン−3,5−ジオン;4,4−ジアルキル−1,6ヘプタジエン−3,5−ジオン;およびヘプタン−3,5−ジオンの2二価形態である。
本発明のさらなる実施形態では、クルクミン誘導体は、5−炭素架橋基(すなわち、5個の主鎖炭素原子を含む架橋基)である架橋基Lにより連結された1または2個のアリール基(Ar1および場合によりAr2)を含む。好ましくは、5−炭素架橋基は、少なくとも1つの不飽和炭素−炭素結合を含む。5−炭素架橋基の例としては、以下のものが挙げられる。
−CH=CH−(CO)−CH=CH− C−42、
−CH2−CH2−(CO)−CH2−CH2− C−43、
−CH2−CH2−CH(OH)−CH2−CH2− C−44
本発明のさらなる実施形態では、クルクミン誘導体は、3−炭素架橋基(すなわち、3個の主鎖炭素原子を含む架橋基)である架橋基Lにより連結された1または2個のアリール基(Ar1および場合によりAr2)を含む。好ましくは、3−炭素架橋基は、少なくとも1つの不飽和炭素−炭素結合を含む。3−炭素架橋基の例は−CH=CH−(CO)−−;すなわち、プロペノンの二価形態である。
多数の天然および合成クルクミン誘導体(後者はその合成方法を参照して説明される)が、引用することによりその全内容が本明細書の一部とされるAnand et al. “Biological Activities of Curcumin and Its Analogues (Congeners) Made By Man and Mother Nature.” Biochemical Pharmacology 76 (2008):1590-1611に開示されている。代表的な合成クルクミン誘導体を以下に示す。
・Ar1およびAr2は、それぞれアリール基、特に、フェニル、ナフチル、チエニル、ピリジニウム、およびピリジル基、最も好ましくは、フェニル基であり、ここで、以上は総て置換型または非置換型であり得;
・Lは、5または7のいずれかの主鎖炭素原子とカルボニルまたはヒドロキシル基の少なくとも1つを含む;
・R1〜R5およびR6〜R10の少なくとも1つはヒドロキシルである。
・ヒドロキシルとして、式C−13およびC−14のR2およびR7、またはR3およびR7置換基;
・メトキシまたはエトキシ(最も好ましくは、メトキシ)として、式C−13およびC−14のR3およびR8置換基;
・式C−12のリンカーL中に、β−ジケトン基;および/または
・式C−12のリンカーL中に、少なくとも1つの、好ましくは2個の炭素−炭素二重結合(ここで、これらの二重結合のうち少なくとも1つは、Ar1および/またはAr2に対してα炭素とβ炭素の間に位置する);
・この場合、クルクミン成分はアポシニンでない。
本明細書で使用する場合、「ハルミン成分」は、ハルミン、その代謝産物および誘導体、その異性体および互変異性体、ならびに上記のいずれかのエステルおよび薬学上許容可能な塩を意味するものとする。
Z1は、水素;C1−C6アルキルもしくはハロアルキル、C2−C6アルケニルもしくはハロアルケニル;アリール基もしくはアリールアルキル基(ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、アミノ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、もしくはC1−C4ボロネートで場合により置換されていてもよく、かつ、前記アルキル基はC1−C4アルキルから選択される);または複素環式基であり;
Z2は、水素;C1−C6カルボキシル、エステル、カルボキシレート、アシルアミノ、ハロゲン化アシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミドもしくはアルコキシカルボニル基;アリールオキシカルボニル基;ヒドロキシルもしくはアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいアルキル基;カルバメート;アシルヒドラジン;または複素環式オキシカルボニル基(ここで、前記複素環式部分は3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する)、であり;
Z3は、水素;C1−C6アルキルもしくはハロアルキル;スルホネート、スルホキシド、チオ、カルボキシレート、アミド、C2−C6アルケニル基;ヒドロキシル;C1−C6アルコキシ基;C1−C6カルボキシルエステル基;アリールアルコキシ基(ここで、前記アルコキシ部分は1〜6個の炭素原子を含有する);または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、または硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Z4は、水素;C1−C6アルキル、ハロアルキル;C2−C6アルケニル基;ヒドロキシアルキル基(ここで、前記アルキル部分は1〜6個の炭素原子を含有する);アリールアルキル基(ここで、前記アリール基は、任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、ボレート、C1−C4ボロネート、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはアミノで場合により置換されていてもよく、かつ、アルキル基は、C1−C4アルキル基から選択される);アリールアルカノン;または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素または硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Z5は、水素;C1−C6アルキル基;任意の位置で(1)〜(2)のうち1以上で置換されたアリール基(ここで、(1)はC1−C4アルキル基であり、かつ(2)はC1−C6カルボニル、ヒドロキシカルボニル、エステル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはアミノ基である);アリールアルキル(ここで、前記アルキル基はC1−C6アルキルである);1〜5置換のアリールアルキル;アリールヒドロカルビル;アリールカルボキシル;アリールエステル基;アリールアミノ基;または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素または硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Xは、上記の式H−2およびH−3の化合物において、ハロゲン;スルホン酸基、硫酸基、硝酸基またはカルボキシレートであり:
Z1は、好ましくは、水素、Cl−C4アルキル基、またはアリールアルキル基;より好ましくは、水素、またはCl−C2アルキル基;最も好ましくは、メチルであり;
Z2は、好ましくは、水素またはCl−C4アルコキシカルボニル基;より好ましくは、Cl−C2アルコキシカルボニル基;最も好ましくは、水素であり;
Z3は、好ましくは、水素、ヒドロキシル、またはC1−C4アルキルオキシ基;より好ましくは、メトキシであり;
Z4は、好ましくは、水素、C1−C4アルキル基、C1−C4ヒドロキシアルキル基、または場合により置換されていてもよいアリールアルキル基;より好ましくは、水素、C1−C2アルキル基、またはC1−C2ヒドロキシアルキル基;よりいっそう好ましくは、エチルまたはベンジル;最も好ましくは、水素である。
本明細書で使用する場合、「イソバニリン成分」は、イソバニリン、その代謝産物および誘導体、その異性体および互変異性体、ならびに上記のいずれかのエステルおよび薬学上許容可能な塩を意味する。
個々の量の、通常高度に精製されたクルクミン成分、ハルミン成分、およびイソバニリン成分を組み合わせることにより製造される本発明の好ましい3成分組成物の場合、添加量としては約10:1.7:0.85(イソバニリン成分:ハルミン成分:クルクミン成分)の重量比とするべきであるが、より広くは、比率はおよそ0.1〜25:0.1〜5:0.1〜5(イソバニリン成分:ハルミン成分:クルクミン成分)である。これに関して、好ましいGZ17−6.02製剤のイソバニリン成分は重量ベースで組成物中の優勢成分であり、ハルミンおよびクルクミン成分は重量ベースでより少量で存在するという場合が見られる。一般に、最も好ましい製剤中のイソバニリン成分は、重量ベースで、ハルミンおよびクルクミン成分のそれぞれのレベルの少なくとも3倍(より好ましくは、少なくとも5倍)のレベルで存在するべきである。しかしながら、本発明は、このような重量比に限定されない。実施例17に示されるように、イソバニリン成分:ハルミン成分:クルクミン成分の重量比1:1:1も有効である。これら3成分の量に関して、イソバニリン成分は、100重量%とする3成分の総重量に対して、約25〜85重量%のレベルで存在するべきであり、ハルミン成分は約7〜50重量%のレベルで存在するべきであり、かつクルクミン成分は約5〜40重量%のレベルで存在するべきである。
本発明は以下の通りである。
[1]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
の化合物からなる群から選択される、治療用組成物。
[2]Q1がアルデヒド、アルコール、アミン、カルボニル、カルボキシレート、C1−C6アルキルヒドロキシ、エステル、イミダゾール、またはセミカルバゾン基であり;Q2〜Q6基が水素、ヒドロキシル、ハロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレート、ニトロ、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルまたはアルケニル基から独立に選択される、上記[1]に記載の組成物。
[3]Q2〜Q6基の少なくとも1つがアルコキシ基であり、他のものがヒドロキシル基である、上記[2]に記載の組成物。
[4]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記組成物が治療相乗作用を示す、治療用組成物。
[5]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのイソバニリン成分が前記少なくとも1つのハルミン成分および前記少なくとも1つのクルクミン成分の量より多い量で存在する、治療用組成物。
[6]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのクルクミン成分と前記少なくとも1つのハルミン成分と前記少なくとも1つのイソバニリン成分の比が約0.1〜5:0.1〜5:0.1〜25である、治療用組成物。
[7]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分が、リンカーにより連結された2つの置換または非置換アリール基を有する、治療用組成物。
[8]前記リンカーが3〜7個の主鎖炭素原子を有する、上記[7]に記載の組成物。
[9]前記クルクミン、ハルミン、およびイソバニリン成分から本質的になる、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の組成物。
[10]前記少なくとも1つのクルクミン成分は、合成的に誘導されるか、または少なくとも1つのクルクミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのクルクミン成分を含有する天然産物に由来し、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または少なくとも1つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来する、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の組成物。
[11]前記少なくとも1つのクルクミン成分、前記少なくとも1つのハルミン成分、および前記少なくとも1つのイソバニリン成分がそれぞれ少なくとも約50%の純度である、上記[10]に記載の組成物。
[12]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
Ar1−L−Ar2、または
Ar1−L−R11
の化合物からなる群から選択され、式中、Ar1は式
ここで、Ar1およびAr2のアリール環炭素の1以上は、N、S、B、またはOから選択されるヘテロ原子で独立に置換されていてもよく、かつ、R1〜R10は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、C1−C4ボロネート、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C2−C8カルボキシル、C2−C8エステル、C1−C4アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され;
R11は、H、およびC1−C6アルキル基;スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、アミンまたはボレートからなる群から選択され、かつ、
Lは、場合に応じてAr1とAr2とR11基を連結する鎖を形成する3〜7個の主鎖炭素原子を含むリンカーであり、ここで、Lは、カルボニルまたはヒドロキシル基のうち少なくとも1つを含む、
上記[1〜6のいずれかに記載の組成物。
[13]
Ar1およびAr2がフェニル基であり;
R1〜R10がH、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミン、C2−C6アルケニルアミン、C1−C6アセトキシ、C1−C4カルボキシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートからなる群から独立に選択され、R1〜R5およびR6〜R10のうち少なくとも1つがヒドロキシルであり;かつ
Lが少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、
上記[12]に記載の組成物。
[14]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
式中、R1〜R5は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C2−C8カルボキシル、C2−C8エステル、C1−C4アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、 * はその成分の付加的部分を表す、
上記[1]〜[8]のいずれかに記載の組成物。
[15]前記ハルミン成分が式
Z1は、水素;C1−C6アルキルまたはハロアルキル、C2−C6アルケニルまたはハロアルケニル;アリール基またはアリールアルキル基(ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、アミノ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、またはC1−C4ボロネートで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はC1−C4アルキルから選択される);あるいは複素環式基であり;
Z2は、水素;C1−C6カルボキシル、エステル、カルボキシレート、アシルアミノ、ハロゲン化アシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミドまたはアルコキシカルボニル基;アリールオキシカルボニル基;ヒドロキシルもしくはアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいアルキル基;カルバメート;アシルヒドラジン;または
複素環式オキシカルボニル基(ここで、前記複素環式部分は、3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する)であり;
Z3は、水素;C1−C6アルキルまたはハロアルキル;スルホネート、スルホキシド、チオ、カルボキシレート、アミド、C2−C6アルケニル基;ヒドロキシル;C1−C6アルコキシ基;C1−C6カルボキシルエステル基;アリールアルコキシ基(ここで、前記アルコキシ部分は1〜6個の炭素原子を含有する);または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Z4は、水素;C1−C6アルキル、ハロアルキル;C2−C6アルケニル基;ヒドロキシアルキル基(ここで、前記アルキル部分は1〜6個の炭素原子を含有する);アリールアルキル基(ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、ボレート、C1−C4ボロネート、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドもしくはアミノで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はC1−C4アルキル基から選択される);アリールアルカノン;または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Z5は、水素;C1−C6アルキル基;任意の位置で(1)〜(2)のうち1以上で置換されたアリール基(ここで、(1)はC1−C4アルキル基であり、(2)はC1−C6カルボニル、ヒドロキシカルボニル、エステル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドもしくはアミノ基である);アリールアルキル(ここで、前記アルキル基はC1−C6アルキルである);1〜5置換のアリールアルキル;アリールヒドロカルビル;アリールカルボキシル;アリールエステル基;アリールアミノ基;または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Xは、ハロゲン;スルホン酸基、硫酸基、硝酸基またはカルボキシレートである、
上記[1]〜[8]のいずれかに記載の組成物。
[16]前記少なくとも1つのハルミン成分が式
[17]前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
[18]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
前記少なくとも1つのハルミン成分が式
前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
上記[4]〜[8]のいずれかに記載の組成物。
[19]100重量%とする3成分の総重量に対して、イソバニリン成分が、約25〜85重量%のレベルで存在し、ハルミン成分が約7〜50重量%のレベルで存在し、かつ、クルクミン成分が約5〜40重量%のレベルで存在する、上記[1]〜[8]のいずれかに記載の組成物。
[20]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分がクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、(1E,4E)−1,5−ビス(3,5−ジメトキシフェニル)−1,4−ペンタジエン−3−オン、カルダモニン、2’−ヒドロキシ−3,4,4’,5’−テトラメトキシカルコン、2,2’−ジヒドロキシ−4’,6’−ジメトキシカルコン、および(1E,4E)−1,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−1,4−ペンタジエン−3−オンからなる群から選択され、前記イソバニリン成分がイソバニリン、バニリン、オルトバニリン、イソバニリルアルコール、イソバニリン酸、5−ブロモバニリン、2−ブロモ−3−ヒドロキシ−4−メト
キシベンズアルデヒド、および2−ヨード−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドからなる群から選択され、かつ、前記ハルミン成分がハルミン、ハルマリン、ハルマン、ハルマロール、ハルモール、および1,2,3,4−テトラヒドロハルマン−3−カルボン酸からなる群から選択される、治療用組成物。
[21]前記クルクミン成分がクルクミンであり、前記ハルミン成分がハルミンであり、かつ、前記イソバニリン成分がイソバニリンである、上記[20]に記載の組成物。
[22]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[1]〜[8]および[20]〜[21]のいずれかに記載の組成物。
[23]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[9]に記載の組成物。
[24]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[10]に記載の組成物。
[25]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[11]に記載の組成物。
[26]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[12]に記載の組成物。
[27]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[13]に記載の組成物。
[28]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[14]に記載の組成物。
[29]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[15]に記載の組成物。
[30]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[16]に記載の組成物。
[31]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[17]に記載の組成物。
[32]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[18]に記載の組成物。
[33]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[19]に記載の組成物。
[34]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[1]〜[8]および[20]〜[21]のいずれかに記載の組成物を患者に投与する工程を含んでなる、方法。
[35]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[9]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[36]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[10]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[37]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[11]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[38]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[12]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[39]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[13]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[40]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[14]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[41]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[15]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[42]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[16]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[43]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[17]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[44]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[18]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[45]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[19]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[46]癌の治療において使用するための、上記[1]〜[8]および[20]〜[21]のいずれかに記載の組成物。
[47]癌の治療において使用するための、上記[9]に記載の組成物。
[48]癌の治療において使用するための、上記[10]に記載の組成物。
[49]癌の治療において使用するための、上記[11]に記載の組成物。
[50]癌の治療において使用するための、上記[12]に記載の組成物。
[51]癌の治療において使用するための、上記[13]に記載の組成物。
[52]癌の治療において使用するための、上記[14]に記載の組成物。
[53]癌の治療において使用するための、上記[15]に記載の組成物。
[54]癌の治療において使用するための、上記[16]に記載の組成物。
[55]癌の治療において使用するための、上記[17]に記載の組成物。
[56]癌の治療において使用するための、上記[18]に記載の組成物。
[57]癌の治療において使用するための、上記[19]に記載の組成物。
[58]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[1]〜[8]および[20]〜[21]のいずれかに記載の組成物の使用。
[59]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[9]に記載の組成物の使用。
[60]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[10]に記載の組成物の使用。
[61]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[11]に記載の組成物の使用。
[62]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[12]に記載の組成物の使用。
[63]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[13]に記載の組成物の使用。
[64]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[14]に記載の組成物の使用。
[65]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[15]に記載の組成物の使用。
[66]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[16]に記載の組成物の使用。
[67]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[17]に記載の組成物の使用。
[68]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[18]に記載の組成物の使用。
[69]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、上記[19]に記載の組成物の使用。
[70]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのクルクミン成分および前記少なくとも1つのハルミン成分が少なくとも約70%の純度である、治療用組成物。
[71]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのクルクミン成分と前記少なくとも1つのハルミン成分の重量比が約0.01:1〜10:1の範囲である、治療用組成物。
[72]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、100重量%とするそれら2成分の総重量に対して、前記少なくとも1つのクルクミン成分の重量が約20〜75重量%であり、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分の重量が約25〜80重量%である、治療用組成物。
[73]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記組成物が治療相乗作用を示す、治療用組成物。
[74]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、
前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
前記少なくとも1つのハルミン成分が式
前記少なくとも1つのクルクミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのクルクミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのクルクミン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来する、治療用組成物。
[75]前記少なくとも1つのクルクミン成分において、前記R1〜R5基のうち1つがメトキシであり、前記R1〜R5基の他のものがヒドロキシルである、上記[74]に記載の組成物。
[76]前記少なくとも1つのクルクミン成分と前記少なくとも1つのハルミン成分の重量比が約0.01:1〜10:1の範囲である、上記[74]に記載の組成物。
[77]100重量%とするそれら2成分の総重量に対して、前記少なくとも1つのクルクミン成分の重量が、約20〜75重量%であり、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分の重量が約25%〜80重量%である、上記[74]に記載の組成物。
[78]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのハルミン成分が前記少なくとも1つのクルクミン成分の量より多い量で存在する、治療用組成物。
[79]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのクルクミン成分と前記少なくとも1つのハルミン成分の比が約0.01:1〜10:1である、治療用組成物。
[80]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分が、リンカーにより連結された2つの置換または非置換アリール基を有する、治療用組成物。
[81]前記リンカーが3〜7個の主鎖炭素原子を有する、上記[80]に記載の組成物。
[82]前記組成物がクルクミンおよびハルミン成分から本質的になる、上記[70]〜[81]のいずれかに記載の組成物。
[83]前記少なくとも1つのクルクミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのクルクミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのクルクミン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来する、上記[71]〜[81]のいずれかに記載の組成物。
[84]前記少なくとも1つのクルクミン成分および前記少なくとも1つのハルミン成分がそれぞれ少なくとも約50%の純度である、上記[83]に記載の組成物。
[85]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
Ar1−L−Ar2、または
Ar1−L−R11
の化合物からなる群から選択され、式中、Ar1は式
ここで、Ar1およびAr2のアリール環炭素の1以上は、N、S、B、またはOから選択されるヘテロ原子で独立に置換されていてもよく、かつ、R1〜R10は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、C1−C4ボロネート、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C2−C8カルボキシル、C2−C8エステル、C1−C4アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され;
R11は、H、およびC1−C6アルキル基;スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、アミンまたはボレートからなる群から選択され、かつ、
Lは、場合に応じてAr1とAr2とR11基を連結する鎖を形成する3〜7個の主鎖炭素原子を含むリンカーであり、ここで、Lは、カルボニルまたはヒドロキシル基のうち少なくとも1つを含む、
上記[70]〜[81]のいずれかに記載の組成物。
[86]Ar1およびAr2がフェニル基であり;
R1〜R10がH、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミン、C2−C6アルケニルアミン、C1−C6アセトキシ、C1−C4カルボキシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートからなる群から独立に選択され、R1〜R5およびR6〜R10のうち少なくとも1つがヒドロキシルであり;かつ
Lが少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、
上記[85]に記載の組成物。
[87]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
式中、R1〜R5は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C2−C8カルボキシル、C2−C8エステル、C1−C4アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、 * はその成分の付加的部分を表す、
上記[70]〜[81]のいずれかに記載の組成物。
[88]前記ハルミン成分が式
Z1は、水素;C1−C6アルキルまたはハロアルキル、C2−C6アルケニルまたはハロアルケニル;アリール基またはアリールアルキル基(ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、アミノ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、またはC1−C4ボロネートで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はC1−C4アルキルから選択される);あるいは複素環式基であり;
Z2は、水素;C1−C6カルボキシル、エステル、カルボキシレート、アシルアミノ、ハロゲン化アシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミドまたはアルコキシカルボニル基;アリールオキシカルボニル基;ヒドロキシルもしくはアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいアルキル基;カルバメート;アシルヒドラジン;または複素環式オキシカルボニル基(ここで、前記複素環式部分は、3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する)であり;
Z3は、水素;C1−C6アルキルまたはハロアルキル;スルホネート、スルホキシド、チオ、カルボキシレート、アミド、C2−C6アルケニル基;ヒドロキシル;C1−C6アルコキシ基;C1−C6カルボキシルエステル基;アリールアルコキシ基(ここで、前記アルコキシ部分は1〜6個の炭素原子を含有する);または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Z4は、水素;C1−C6アルキル、ハロアルキル;C2−C6アルケニル基;ヒドロキシアルキル基(ここで、前記アルキル部分は1〜6個の炭素原子を含有する);アリールアルキル基(ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、ボレート、C1−C4ボロネート、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドもしくはアミノで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はC1−C4アルキル基から選択される);アリールアルカノン;または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Z5は、水素;C1−C6アルキル基;任意の位置で(1)〜(2)のうち1以上で置換されたアリール基(ここで、(1)はC1−C4アルキル基であり、(2)はC1−C6カルボニル、ヒドロキシカルボニル、エステル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはアミノ基である);アリールアルキル(ここで、前記アルキル基はC1−C6アルキルである);1〜5置換のアリールアルキル;アリールヒドロカルビル;アリールカルボキシル;アリールエステル基;アリールアミノ基;または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Xは、ハロゲン;スルホン酸基、硫酸基、硝酸基またはカルボキシレートである、
上記[70]〜[81]のいずれかに記載の組成物。
[89]前記少なくとも1つのハルミン成分が式
[90]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
前記少なくとも1つのハルミン成分は式
[91]前記組成物の成分が異なり、100重量%とするそれら2成分の総重量に対して、前記少なくとも1つのクルクミン成分の重量が、約20〜75重量%であり、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分の重量が約25〜80重量%である、上記[70]〜[81]のいずれかに記載の組成物。
[92]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分がクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、(1E,4E)−1,5−ビス(3,5−ジメトキシフェニル)−1,4−ペンタジエン−3−オン、カルダモニン、2’−ヒドロキシ−3,4,4’,5’−テトラメトキシカルコン、2,2’−ジヒドロキシ−4’,6’−ジメトキシカルコン、および(1E,4E)−1,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−1,4−ペンタジエン−3−オンからなる群から選択され、かつ、前記ハルミン成分がハルミン、ハルマリン、ハルマン、ハルマロール、ハルモール、および1,2,3,4−テトラヒドロハルマン−3−カルボン酸からなる群から選択される、治療用組成物。
[93]前記クルクミン成分がクルクミンであり、かつ、前記ハルミン成分がハルミンである、上記[92]に記載の組成物。
[94]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[70]〜[81]および[92]〜[93]のいずれかに記載の組成物。
[95]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[82]に記載の組成物。
[96]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[83]に記載の組成物。
[97]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[84]に記載の組成物。
[98]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[85]に記載の組成物。
[99]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[86]に記載の組成物。
[100]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[87]に記載の組成物。
[101]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[88]に記載の組成物。
[102]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[89]に記載の組成物。
[103]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[90]に記載の組成物。
[104]癌患者に投与するための抗癌組成物である、上記[91]に記載の組成物。
[105]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[70]〜[81]および[92]〜[93]のいずれかに記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[106]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[82]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[107]癌に罹患している患者を治療する方法であって、上記[83]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[108]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[84]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[109]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[85]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[110]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[86]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[111]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[87]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[112]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[88]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[113]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[89]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[114]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[90]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[115]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[91]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[116]癌の治療において使用するための、前記[70]〜[81]および[92]〜[93]のいずれかに記載の組成物。
[117]癌の治療において使用するための、前記[82]に記載の組成物。
[118]癌の治療において使用するための、前記[83]に記載の組成物。
[119]癌の治療において使用するための、前記[84]に記載の組成物。
[120]癌の治療において使用するための、前記[85]に記載の組成物。
[121]癌の治療において使用するための、前記[86]に記載の組成物。
[122]癌の治療において使用するための、前記[87]に記載の組成物。
[123]癌の治療において使用するための、前記[88]に記載の組成物。
[124]癌の治療において使用するための、前記[89]に記載の組成物。
[125]癌の治療において使用するための、前記[90]に記載の組成物。
[126]癌の治療において使用するための、前記[91]に記載の組成物。
[127]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[70]〜[81]および[92]〜[93]のいずれかに記載の組成物の使用。
[128]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[82]に記載の組成物の使用。
[129]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[83]に記載の組成物の使用。
[130]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[84]に記載の組成物の使用。
[131]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[85]に記載の組成物の使用。
[132]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[86]に記載の組成物の使用。
[133]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[87]に記載の組成物の使用。
[134]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[88]に記載の組成物の使用。
[135]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[89]に記載の組成物の使用。
[136]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[90]に記載の組成物の使用。
[137]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[91]に記載の組成物の使用。
[138]少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
[139]Q1がアルデヒド、アルコール、アミン、カルボニル、カルボキシレート、C1−C6アルキルヒドロキシ、エステル、イミダゾール、またはセミカルバゾン基であり;Q2〜Q6基が水素、ヒドロキシル、ハロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレート、ニトロ、C1−C6アルコキシ、およびC1−C6アルキルまたはアルケニル基から独立に選択される、前記[138]に記載の組成物。
[140]Q2〜Q6基のうち少なくとも1つがアルコキシ基であり、他のものがヒドロキシル基である、前記[139]に記載の組成物。
[141]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、前記組成物は治療相乗作用を示す、治療用組成物。
[142]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、前記少なくとも1つのイソバニリン成分と前記少なくとも1つのハルミン成分の重量比が約0.5:1〜15:1の範囲である、治療用組成物。
[143]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、前記少なくとも1つのイソバニリン成分がイソバニリンまたはバニリンであり、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分がハルミンである、治療用組成物。
[144]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、100重量%とする前記組成物中の2成分の総重量に対して、前記少なくとも1つのイソバニリン成分の重量が、約25%〜95重量%であり、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分の重量が約5%〜25重量%である、治療用組成物。
[145]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのハルミン成分が式
前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
前記少なくとも1つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、
100重量%とする前記組成物の2成分の総重量に対して、前記少なくとも1つのイソバニリン成分の重量が約75%〜95重量%であり、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分の重量が約5%〜25重量%である、治療用組成物。
[146]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記少なくとも1つのハルミン成分が式
前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
前記少なくとも1つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、
前記少なくとも1つのイソバニリン成分と前記少なくとも1つのハルミン成分の重量比が約0.5:1〜15:1の範囲である、治療用組成物。
[147]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのハルミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、
前記少なくとも1つのハルミン成分が式
前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
前記少なくとも1つのイソバニリン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのイソバニリン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのイソバニリン成分を含有する天然産物に由来し、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分は、合成的に誘導されるか、または前記少なくとも1つのハルミン成分が処理済み天然産物中に少なくとも約25重量%のレベルで存在するように処理された、前記少なくとも1つのハルミン成分を含有する天然産物に由来し、
前記少なくとも1つのイソバニリン成分がイソバニリンまたはバニリンであり、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分がハルミンである、治療用組成物。
[148]前記少なくとも1つのイソバニリン成分が前記少なくとも1つのハルミン成分および少なくとも1つのクルクミン成分の量より多い量で存在する、前記[138]〜[147]のいずれかに記載の組成物。
[149]ハルミンおよびイソバニリン成分から本質的になる、前記[138]〜[147]のいずれかに記載の組成物。
[150]ハルミンおよびイソバニリンから本質的になる、前記[149]に記載の組成物。
[151]前記ハルミン成分が式
Z1は、水素;C1−C6アルキルまたはハロアルキル、C2−C6アルケニルまたはハロアルケニル;アリール基またはアリールアルキル基(ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、アミノ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、またはC1−C4ボロネートで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はC1−C4アルキルから選択される);あるいは複素環式基であり;
Z2は、水素;C1−C6カルボキシル、エステル、カルボキシレート、アシルアミノ、ハロゲン化アシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、アミドまたはアルコキシカルボニル基;アリールオキシカルボニル基;ヒドロキシルもしくはアルコキシカルボニルで場合により置換されていてもよいアルキル基;カルバメート;アシルヒドラジン;または複素環式オキシカルボニル基(ここで、前記複素環式部分は、3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する)であり;
Z3は、水素;C1−C6アルキルまたはハロアルキル;スルホネート、スルホキシド、チオ、カルボキシレート、アミド、C2−C6アルケニル基;ヒドロキシル;C1−C6アルコキシ基;C1−C6カルボキシルエステル基;アリールアルコキシ基(ここで、前記アルコキシ部分は1〜6個の炭素原子を含有する);または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素、もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Z4は、水素;C1−C6アルキル、ハロアルキル;C2−C6アルケニル基;ヒドロキシアルキル基(ここで、前記アルキル部分は1〜6個の炭素原子を含有する);アリールアルキル基(ここで、前記アリール基は任意の位置でハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、C1−C3アルコキシ、ボレート、C1−C4ボロネート、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドもしくはアミノで場合により置換されていてもよく、前記アルキル基はC1−C4アルキル基から選択される);アリールアルカノン;または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Z5は、水素;C1−C6アルキル基;任意の位置で(1)〜(2)のうち1以上で置換されたアリール基(ここで、(1)はC1−C4アルキル基であり、(2)はC1−C6カルボニル、ヒドロキシカルボニル、エステル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはアミノ基である);アリールアルキル(ここで、前記アルキル基はC1−C6アルキルである);1〜5置換のアリールアルキル;アリールヒドロカルビル;アリールカルボキシル;アリールエステル基;アリールアミノ基;または3〜7原子を含有し、かつ、窒素、酸素、ホウ素もしくは硫黄ヘテロ原子を含有する複素環式基であり;
Xは、ハロゲン;スルホン酸基、硫酸基、硝酸基またはカルボキシレートである、
前記[138]〜[147]のいずれかに記載の組成物。
[152]前記少なくとも1つのハルミン成分が式
[153]前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
[154]少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記イソバニリン成分がイソバニリン、バニリン、オルトバニリン、イソバニリルアルコール、イソバニリン酸、5−ブロモバニリン、2−ブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド、および2−ヨード−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドからなる群から選択され、かつ、前記ハルミン成分がハルミン、ハルマリン、ハルマン、ハルマロール、ハルモール、および1,2,3,4−テトラヒドロハルマン−3−カルボン酸からなる群から選択される、治療用組成物。
[155]前記イソバニリン成分がイソバニリンであり、かつ、前記ハルミン成分がハルミンである、前記[154]に記載の組成物。
[156]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[138]〜[147]および[154]〜[155]のいずれかに記載の組成物。
[157]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[148]に記載の組成物。
[158]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[149]に記載の組成物。
[159]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[150]に記載の組成物。
[160]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[151]に記載の組成物。
[161]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[152]に記載の組成物。
[162]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[153]に記載の組成物。
[163]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[138]〜147]および[154]〜[155]のいずれかに記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[164]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[148]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[165]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[149]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[166]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[150]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[167]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[151]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[168]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[152]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[169]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[153]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[170]癌の治療において使用するための、前記[138]〜[147]および[154]〜[155]のいずれかに記載の組成物。
[171]癌の治療において使用するための、前記[148]に記載の組成物。
[172]癌の治療において使用するための、前記[149]に記載の組成物。
[173]癌の治療において使用するための、前記[150]に記載の組成物。
[174]癌の治療において使用するための、前記[151]に記載の組成物。
[175]癌の治療において使用するための、前記[152]に記載の組成物。
[176]癌の治療において使用するための、前記[153]に記載の組成物。
[177]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[138]〜[147]および[154]〜[155]のいずれかに記載の組成物の使用。
[178]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[148]に記載の組成物の使用。
[179]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[149]に記載の組成物の使用。
[180]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[150]に記載の組成物の使用。
[181]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[151]に記載の組成物の使用。
[182]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[152]に記載の組成物の使用。
[183]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[153]に記載の組成物の使用。
[184]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのクルクミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記イソバニリンと前記クルクミン成分の重量比が約0.5:1〜25:1であり、100重量%とするイソバニリン成分とクルクミン成分の総重量に対して、前記イソバニリン成分が約25〜95重量%のレベルで存在し、かつ、前記クルクミン成分が約5〜75重量%のレベルで存在し、前記少なくとも1つのイソバニリン成分が重量ベースで前記組成物中の主成分であり、前記イソバニリン成分がフェニル基を1つのみ有し、前記クルクミン成分が、リンカーにより連結された2つの置換または非置換アリール基を有する、治療用組成物。
[185]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのクルクミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、ただし、前記イソバニリン成分はアポシニンでない、治療用組成物。
[186]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのクルクミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記イソバニリンと前記クルクミン成分の重量比が約0.5:1〜25:1であり、100重量%とするイソバニリン成分とクルクミン成分の総重量に対して、前記イソバニリン成分が約25〜95重量%のレベルで存在し、かつ、前記クルクミン成分が約5〜75重量%のレベルで存在し、前記少なくとも1つのイソバニリン成分が重量ベースで前記組成物中の主成分であり、前記イソバニリン成分がいずれの縮合環構造も含まない、治療用組成物。
[187]前記クルクミン成分が、リンカーにより連結された2つの置換または非置換アリール基を有し、前記リンカーが3〜7個の主鎖炭素原子を有する、前記[186]に記載の組成物。
[188]少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記クルクミン成分がクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、(1E,4E)−1,5−ビス(3,5−ジメトキシフェニル)−1,4−ペンタジエン−3−オン、カルダモニン、2’−ヒドロキシ−3,4,4’,5’−テトラメトキシカルコン、2,2’−ジヒドロキシ−4’,6’−ジメトキシカルコン、および(1E,4E)−1,5−ビス(2−ヒドロキシフェニル)−1,4−ペンタジエン−3−オンからなる群から選択され、かつ、前記イソバニリン成分がイソバニリン、バニリン、オルトバニリン、イソバニリルアルコール、イソバニリン酸、5−ブロモバニリン、2−ブロモ−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド、および2−ヨード−3−ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒドからなる群から選択される、治療用組成物。
[189]前記クルクミン成分がクルクミンであり、かつ、前記イソバニリン成分がイソバニリンである、前記[188]に記載の組成物。
[190]少なくとも1つのイソバニリン成分と少なくとも1つのクルクミン成分の組合せを含んでなる治療用組成物であって、前記組成物の成分が異なり、前記イソバニリン成分が式
[191]前記Q1〜Q6基のうち少なくとも1つがアルコキシ基である、前記[190]に記載の組成物。
[192]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
Ar1−L−Ar2、または
Ar1−L−R11
の化合物からなる群から選択され、式中、Ar1は式
ここで、Ar1およびAr2のアリール環炭素の1以上は、N、S、B、またはOから選択されるヘテロ原子で独立に置換されていてもよく、かつ、R1〜R10は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、アミン、ニトロ、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、ボレート、C1−C4ボロネート、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C2−C8カルボキシル、C2−C8エステル、C1−C4アルデヒド、およびグルクロニド基からなる群から独立に選択され;
R11は、H、およびC1−C6アルキル基;スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミド、アミンまたはボレートからなる群から選択され、かつ、
Lは、場合に応じてAr1とAr2とR11基を連結する鎖を形成する3〜7個の主鎖炭素原子を含むリンカーであり、ここで、Lは、カルボニルまたはヒドロキシル基のうち少なくとも1つを含む、
前記[184]〜[191]のいずれかに記載の組成物。
[193]Ar1およびAr2がフェニル基であり;
R1〜R10がH、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキルアミン、C2−C6アルケニルアミン、C1−C6アセトキシ、C1−C4カルボキシル、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートからなる群から独立に選択され、R1〜R5およびR6〜R10のうち少なくとも1つがヒドロキシルであり;かつ
Lが少なくとも1つの炭素−炭素二重結合を含む、
前記[190]に記載の組成物。
[194]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
式中、R1〜R5は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アミン、C2−C8カルボキシル、C2−C8エステル、C1−C4アルデヒド、スルホネート、スルホキシド、チオ、エステル、カルボキシレート、アミドまたはボレートおよびグルクロニド基からなる群からそれぞれ独立に選択され、かつ、 * はその成分の付加的部分を表す、
前記[184]〜[191]のいずれかに記載の組成物。
[195]前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
[196]前記少なくとも1つのクルクミン成分が式
前記少なくとも1つのイソバニリン成分が式
前記[184]〜[191]のいずれかに記載の組成物。
[197]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[184]〜[191]のいずれかに記載の組成物。
[198]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[192]に記載の組成物。
[199]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[193]に記載の組成物。
[200]癌患者に投与するための抗癌組成物である、前記[194]に記載の組成物。
[201]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[184]〜[191]のいずれかに記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[202]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[192]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[203]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[193]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[204]癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記[194]に記載の組成物を患者に投与することを含んでなる、方法。
[205]癌の治療において使用するための、前記[184]〜[191]のいずれかに記載の組成物。
[206]癌の治療において使用するための、前記[192]に記載の組成物。
[207]癌の治療において使用するための、前記[193]に記載の組成物。
[208]癌の治療において使用するための、前記[194]に記載の組成物。
[209]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[184]〜[191]のいずれかに記載の組成物の使用。
[210]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[192]に記載の組成物の使用。
[211]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[193]に記載の組成物の使用。
[212]抗癌治療適用のための薬剤の製造のための、前記[194]に記載の組成物の使用。
以下の実施例は本発明による好ましい治療薬および方法を示すが、これらの実施例は単に例示のために示され、その中に本発明の全範囲に対する限定として考えられるべきものはないと理解されるべきである。いくつかの実施例は、本発明の好ましい薬物GZ17−6.02(GZ17Syn−6.02と呼ばれる場合もある)を用いた様々な試験を示す。
本実施例では、好ましいGZ17−6.02製剤を、この製剤によって誘導される細胞死の程度を決定するために、2種類の異なるヒト頭頸部癌(HN5およびOSC19)を用いて試験した。
各細胞を11.1mM D−グルコースを10%ウシ胎仔血清、10mM HEPES、2mM L−グルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、0.05mM 2−メルカプトエタノール、および抗生物質−抗真菌薬とともに含有するRPMI−1640培地を用いて調製した増殖培地でそれぞれ培養した。これらの細胞を、37℃および5%CO2の加湿インキュベーター内のT75組織培養フラスコで維持した。細胞播種後3日目に培地を交換し、5日目にトリプシン処理により細胞を継代した。
直径100μmのウェルを有する特注のマイクロモールドに細胞を載せた(引用することにより本明細書の一部とされる米国特許第8,735,154号)。培地は部分的置換により毎日交換した。マイクロモールド内で72時間、細胞凝集塊を形成させた後、100mmの非処理組織培養ディッシュにさらに3日間移した。これらのスフェロイドを70μmおよび100μmセルストレーナー(#3431751および#43152、Corning、テュークスベリー、MA)に通し、20mM HEPES、114mM NaCl、4.7mM KCl,1.2mM KH2PO4,1.16mM MgSO4、2.5mM CaCl2、25.5mM NaHCO3および0.2%ウシ血清アルブミン(脂肪酸不含)からなるHEPES平衡塩溶液pH7.2中で維持した。
96ウェルプレートの各ウェルに、それぞれ15〜20個の癌スフェロイドを手で加え、選択された用量のGZ17−6.02に曝した。各試験は各用量で少なくとも4反復で行った。選択された用量のGZ17−6.02に24時間曝した後、PrestoBlue(Life Technologies,Inc)を各ウェルに加え、マイクロプレートリーダー(Enspire Multimode、PerkinElmer)を用い、4〜6時間後に励起波長485nmおよび発光波長560nmで蛍光の読み取りを行った。バックグラウンドの減算の後に結果の平均を求め、非処理細胞対照に対して正規化した。
本実施例では、GZ17−6.02は、ヒト小児白血病細胞および小児骨肉腫において用量依存的に有意な癌細胞死を誘導することが判明した。
本実施例では、ヒトリンパ腫細胞(mo205)およびヒト肺癌細胞(H358)の死滅における漸増用量のGZ17−6.02の効果を試験した。
本実施例では、ヒト卵巣癌細胞(A1847)およびヒト前立腺癌細胞(22rv1)の死滅における漸増用量のGZ17−6.02の効果を試験した。
本実施例では、ヒト乳癌細胞(du4475)およびヒト膵臓癌細胞(panc−1)の死滅における漸増用量のGZ17−6.02の効果を試験した。
本試験では、非癌性外皮(皮膚)線維芽細胞(hgf−1)を、GZ17−6.02を用いて試験し、前立腺癌細胞(22rv1)および卵巣癌細胞(A1847)と比較し、非癌性細胞と前立腺癌細胞および卵巣癌細胞に対するGZ17−6.02の効果を決定した。
原発腫瘍からの細胞の遊走、それに次ぐ、まず血管、その後、血管外および他の組織への腫瘍細胞の浸潤は、原発腫瘍から転移が生ずるために必須の2つのステップである。これらの細胞を実施例5のDMEM培地で増殖させた。
本試験では、GZ17−6.02とドキソルビシン(通常の化学療法薬)の相乗作用を卵巣癌細胞で試験した。本試験では、漸増用量のドキソルビシンを卵巣癌スフェロイドに投与し、実施例1に記載の通りに細胞死を測定した。プロトコールは、種々の用量でドキソルビシン単独(図8、ドキソルビシン単独−黒丸)を、種々の用量のドキソルビシンを0.2mg/mL(図8の白丸)または0.4mg/mL(図8の黒三角)いずれかのGZ17−6.02と組み合わせて用いる比較試験として試験することを含んだ。加えて、0.2mg/mL GZ17−6.02単独(図8、ラインA)および0.4mg/mL GZ17−6.02単独(図8、ラインB)の使用からの誘導された細胞死結果も決定した。
癌(血液または固形腫瘍)が化学療法によって遮断され得る一般経路は複数ある。1つは癌細胞において実際に細胞死を誘導すること(アポトーシス)であり、2つ目は細胞の栄養受容能を遮断し、基本的に細胞を飢餓状態にして死滅させること(壊死)である。本試験は、頭頸部癌細胞(OSC19)に対するGZ17−6.02のED50がアポトーシスを介した細胞死を引き起こしたことを示す。本試験では、頭頸部癌細胞をアポトーシス蛍光団で染色し、単細胞の計数および自発的蛍光の測定を可能とするフローサイトメトリーにより選別した。図9Aおよび9Bのこのヒストグラムは蛍光強度の低レベル側へのシフトを示し、これはアポトーシス細胞死を示す。対照(図9A、GZ17−6.02無しの頭頸部癌細胞)ではアポトーシス細胞死は少ない(19.8%)が、GZ17−6.02に曝された細胞の48.2%はアポトーシスから死に至った(図9B)。これはGZ17−6.02の作用機序の1つのタイプを示す。
カスパーゼタンパク質は、アポトーシス性のプログラムされた細胞死の経路に関与する細胞内タンパク質である。肺癌生細胞数が減少し、カスパーゼタンパク質が増加している場合、カスパーゼが活性化され、従って、細胞死の分子経路と関連していたということが連想できる。
実施例10の手順に従い、卵巣癌細胞(A1847)に対するGZ17−6.02の試験を行った。カスパーゼ3および7は低用量のGZ17−6.02で活性化されたが、このことは受容体を介した細胞死を示す(図11A、黒丸)。カスパーゼ6は低用量のGZ17−6.02で活性があった(図11B、黒丸)。しかしながら、典型的にミトコンドリアを介した細胞死にシグナルを伝達するカスパーゼ8が活性化され(図11C、黒丸)、カスパーゼ9も活性化された(図11D、黒丸)。ミトコンドリア細胞死経路を確認するために、細胞死と比較してミトコンドリア毒性をモニタリングしたところ(図11E、黒丸)、ミトコンドリア毒性が続いて起こる細胞死に少なくとも部分的に関与していたことが示された。
実施例10の手順に従い、骨肉腫細胞(HOS)に対するGZ17−6.02の試験を行った。これらの試験は、細胞死前または細胞死中に0.4mg/mLを越える用量のGZ17−6.02に曝されると、カスパーゼ3および7のレベルが有意に高くなったことを示した(図12A、黒丸)。カスパーゼ6は高用量のGZ17−6.02で活性化された(図12B、黒丸)。これに対して、カスパーゼ2(図12C、黒丸)およびカスパーゼ9(図12D、黒丸)は活性化を示さず、これはそれらがGZ17−6.02により誘導される細胞死経路に関与していたことを示すと思われる。
実施例10の手順に従い、ヒト頭頸部癌細胞(OSC19)に対するGZ17−6.02の試験を行った。図13(黒丸)は、頭頸部癌細胞におけるGZ17−6.02により誘導される細胞死に関与するミトコンドリア毒性は見られないことを示す。
癌細胞を直接死滅させることに加え、化学療法薬は、癌細胞の急速増殖を遮断すること、従って、最終的に癌の進行を停止させることによっても働き得る。
本実施例では、2名の無関係の科学者が、GZ17−6.02の適用時に誘導される細胞死を判定するために、実施例1に記載の技術を用い、卵巣癌細胞および肺癌細胞(A1847およびH358)で同一の試験を行った。ほぼ同一の結果(黒丸と白丸)により、GZ17−6.02の有効性の決定としての本試験の信頼性が確認される。図15Aは卵巣癌の結果を示し、図15Bは肺癌細胞の結果を示す。
触知可能な腫瘍の形成を誘導するために、6週齢のFOXN1マウスの側腹領域両側にヒト頭頸部癌細胞(OSC19)を接種した。細胞注入後1週間で両側の腫瘍を測定したところ、それぞれおよそ9mm3の平均体積に成長していた。マウスの半数には、右側の腫瘍に、腫瘍細胞の接種後7日目に開始して毎日、15mg/kg体重のGZ17−6.02原液を注射した。マウスの他の半分には、右側の腫瘍に原液のエタノール担体を同量注射した。従って、各マウスは、各側腹部に1つずつ2つの触知可能な腫瘍を有したが、一方にのみGZ17−6.02を注射した。2〜4日ごとに、各マウスの両側の腫瘍の2つの垂直寸法をノギスで測定し、体積を計算した。
本実施例では、GZ17−6.02とは異なる比のイソバニリン、ハルミン、およびクルクミン、すなわち、各成分の重量で1/3を用いた。この処方物は、第2の原液を得るために1mLのエタノール中で3つのGZ17−6.02成分を混合することにより調製した。図17Aは、オリジナル原液(黒丸)および第2の原液(白丸)が卵巣癌細胞(A1847)の死滅率に関して生物学的に同等であることを示す。図17Bおよび17Cは、肺癌細胞(H358)および前立腺癌細胞(22rv1)に関して同等の全般的効果を示す。
本実施例では、GZ17−6.02に関して既知の卵巣癌細胞死滅率を選択し、この用量におけるイソバニリンの量(0.78mg/mL)をGZ17−6.02に対して試験した。加えて、イソバニリン:クルクミンおよびイソバニリン:ハルミンの部分的組合せも試験し、この場合、これらの2成分の濃度はGZ17−6.02の場合と同等とした。従って、イソバニリン:クルクミン製剤の濃度は0.78mg/mLイソバニリンおよび0.13mg/mLクルクミンとし、イソバニリン:ハルミン製剤の濃度は0.78mg/mLイソバニリンおよび0.099mg/mLハルミンとした。図18A〜18Dは、卵巣癌細胞(A1847)、肺癌細胞(H358)、前立腺癌細胞(22rv1)、およびリンパ腫細胞(MO205)でのこれらの結果を示す。明らかなように、これらの2成分製剤はそれぞれ、イソバニリン単独に比べて高い死滅率を示した。
クルクミン:イソバニリンおよびクルクミン:ハルミン2成分製剤とともに、GZ17−6.02に対してクルクミンを単独で試験したこと以外は、実施例18の手順に従った。本試験では、クルクミンは0.78mg/mLのレベルで存在し、クルクミン:イソバニリン製剤の濃度は0.78mg/mLクルクミンおよび3.59mg/mLイソバニリンであり、クルクミン:ハルミン製剤では、濃度は0.78mg/mLクルクミンおよび0.59mg/mLハルミンであった。図19A〜19Dは本試験の結果を示し、2成分製剤はクルクミン単独よりも良好な結果を示すことが確認される。
ハルミン:イソバニリンおよびハルミン:クルクミン2成分製剤とともに、GZ17−6.02に対してハルミンを単独で試験したこと以外は、実施例18の手順に従った。本試験では、ハルミンは0.78mg/mLのレベルで存在し、ハルミン:イソバニリン製剤の濃度は0.78mg/mLハルミンおよび6.09mg/mLイソバニリンであり、ハルミン:クルクミン製剤では、濃度は0.78mg/mLクルクミンおよび1.03mg/mLクルクミンであった。図20A〜20Dは本試験の結果を示し、2成分製剤はハルミン単独よりも良好な結果を示すことが確認される。
本実施例では、GZ17−6.02の個々の成分を、GZ17−6.02に見られる成分濃度で、用量比12、24、48、および96μg/mLで、リンパ腫癌細胞(MO205)に対して試験した。これら3成分の理論的相加作用(黒いバー)も各場合で計算し、GZ17−6.02を用いて見られた実際の試験結果と比較して示した。図21A〜21Dはこれらの試験の結果を示し、供試用量でGZ17−6.02製剤は個々の成分およびその理論的相加作用よりも大きい作用、従って、相乗作用を有していたことが確認される。これに関して、当業者は、患者に実際に投与される抗癌製剤の用量は年齢、体重、性別、健康状態、癌のタイプ、および癌のステージを含むいくつかの因子によって異なることを理解する。同様に、いくつかの用量レベルおよび/または特定の成分濃度では、図21A〜21Dの結果は2倍になり得ないということも理解されるべきである。これら同じ考慮事項が以下の実施例22および23で示される試験にも当てはまる。しかしながらほとんどの場合、選択された用量で治療的相乗作用を与える組成物が好ましい。
本実施例では、GZ17−6.02の個々の成分を、GZ17−6.02で見られる成分濃度で、12および24μg/mLの用量比で、卵巣癌細胞(A1847)および乳癌細胞(du4475)に対して試験した。これら3成分の理論的相加作用(黒いバー)の各場合で計算し、GZ17−6.02を用いて見られた実際の試験結果と比較して示した。図22Aおよび22Bはこれらの卵巣癌試験の結果を示し、供試用量でGZ17−6.02製剤は個々の成分およびその理論的相加作用よりも大きい作用を有していたことが確認される。48μg/mL用量比でのさらなる試験では、この効果は見られなかった。図22Cは、乳癌細胞を用いた結果を示す。
本実施例では、実施例1の技術を用いて誘導体/代謝産物の抗癌効果を決定するために、漸増濃度の種々のイソバニリン誘導体または代謝産物を、肺癌細胞(H358)、卵巣癌細胞(A1847)、および前立腺癌細胞(22rv1)を用いて試験した。誘導体/代謝産物(バニリン、イソバニリン酸、O−バニリン、およびイソバニリルアルコール)のそれぞれは抗癌効果を示した(図23A〜23L参照)。
本実施例では、実施例1の技術を用いて誘導体/代謝産物の抗癌効果を決定するために、漸増濃度の種々のハルミン誘導体または代謝産物を、肺癌細胞(H358)、卵巣癌細胞(A1847)、および前立腺癌細胞(22rv1)を用いて試験した。誘導体/代謝産物(ハルマリン、テトラヒドロ−ハルミン、塩酸ハルモール、塩酸ハルマロール、およびハルマン)のそれぞれは抗癌効果を示した(図24A〜24O参照)。
本実施例では、実施例1の技術を用いて誘導体/代謝産物の抗癌効果を決定するために、漸増濃度のクルクミン誘導体、ビスデメトキシクルクミンを、肺癌細胞(H358)、卵巣癌細胞(A1847)、および前立腺癌細胞(22rv1)を用いて試験した。これらの結果からこの誘導体の抗癌効果が確認された(図25A〜25C参照)。
本試験では、好ましいGZ17−6.02製剤を2か月の期間にわたって種々の温度で保存した後、卵巣癌細胞(A1847)に対して試験した。これらの結果を図26に示し、この図は−20℃および4℃の保存温度でこの製剤がその効力を維持していたことを示す。
本試験では、GZ17−6.02製剤に連続的凍結/解凍サイクルを施した。各サイクルでは、製剤を−20℃で凍結させ、次いで、その製剤温度を室温で平衡化した。各サイクルの終了時に、その製剤を、実施例1の方法を用い、卵巣癌細胞(A1847)に対して試験した。同じサンプルに対して合計10回の連続凍結/解凍サイクルを行った。図27は、卵巣癌細胞に対するGZ17−6.02の有効性に有意な変化が無かったことを示す。
この一連の試験で、誘導体の組合せが効果的であったかどうかを確認するために、GZ17−8.02(好ましいGZ17−6.02組成物と同一である)、ならびにクルクミン、ハルミン、およびイソバニリン誘導体の数種の異なる組合せを卵巣癌細胞(A1847)、肺癌細胞(H358)、前立腺癌細胞(22rv1)、膵臓癌細胞、および線維芽細胞(hgf−1)に対して試験した。各場合で、イソバニリン成分:クルクミン成分:ハルミン成分の重量比は7.7:1:1.3であり、これらの組成物は上記のように調製し、試験は実施例1、2、および6に記載の通りに行った。これらの組成物を、それらの試験の結果を示す各グラフを含め以下に示す。
・GZ17−8.02(図28A)
・GZI7−8.03はバニリン、ウコン由来クルクミン、およびハルミンを含有していた(図28B)
・GZI7−8.04はオルトバニリン、ウコン由来クルクミン、およびハルミンを含有していた(図28C)
・GZI7−8.05はイソバニリルアルコール、ウコン由来クルクミン、およびハルミンを含有していた(図28D)
・GZI7−8.06はイソバニリン酸、ウコン由来クルクミン、およびハルミンを含有していた(図28E)
・GZI7−8.07はイソバニリン、ウコン由来クルクミン、およびハルマリンを含有していた(図28F)
・GZI7−8.08はイソバニリン、ウコン由来クルクミン、およびハルマンを含有していた(図28G)
・GZI7−8.09はイソバニリン、100%合成クルクミン、およびハルミンを含有していた(図28H)
・GZI7−8.10はイソバニリン、ビスデメトキシクルクミン、およびハルミンを含有していた(図28I)
以下の例のそれぞれにおいて、イソバニリン、クルクミン、およびハルミン成分の種々の組合せを含む各組成物を、実施例1〜6に示されるように、その抗癌有効性を決定するために癌細胞に対して試験した。各場合で使用された特定の癌細胞株は従前に記載したものであった。総ての場合で、イソバニリン成分:クルクミン成分:ハルミン成分の重量比は7.7:1:1.3であり、これらの組成物は、GZ17−6.02の調製に関して上記されたように調製した。各試験に対して別個のグラフを示し、これに供試した癌細胞が示されている。
これら一連の試験では、以下の組成物を調製した。
この一連の試験では、以下の組成物を調製した。
本試験の目的は、膵臓癌マウスモデルにおいて増殖の退縮および転移の阻害に対するGZ17−6.02の効果を決定することがあった。20個体の免疫不全(ヌード)マウスに、in vivo腫瘍イメージングのためにTdTomatoおよびルシフェリンを発現するように遺伝的に形質転換させたMiaPaCa−2細胞(膵臓癌細胞株)を注射する処置を行った。腫瘍が測定可能なサイズに達した後(およそ2週間)、マウスの半数を試験群に、もう一方の半数を対照群に無作為に割り付けた。
8.2の前立腺特異的抗原(PSA)値を有する63歳の男性患者にGZ17−6.02の投与形を用いて治療レジメンを開始した。具体的には、従前に記載したGZ17−6.02薬剤からエタノールを蒸発させることによって調製した固体GZ17−6.02を等重量の水に、例えば、5グラムの固体GZ17−6.02を5グラムの水に分散させた。この投与形を1日3回、6週間服用させ、各用量は4液量オンスの50%:50%分散物であった。6週間の終了時に、患者のPSA値は2.1に低下し、総ての前立腺および泌尿器検査は正常であった。処置した医師はこのPSA低下に関して説明できなかった。患者はGZ17−6.02により処置に対して観察可能な有害反応を受けなかった。
Claims (10)
- 少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる癌治療用組成物であって、
前記クルクミン成分がクルクミン、ビスデメトキシクルクミンおよびデメトキシクルクミンを含み、前記イソバニリン成分がイソバニリンを含み、かつ、前記ハルミン成分がハルミンを含み、
前記少なくとも1つのイソバニリン成分が前記少なくとも1つのハルミン成分および前記少なくとも1つのクルクミン成分の量より多い量で存在し、
100重量%とする3成分の総重量に対して、イソバニリン成分が、約25〜85重量%のレベルで存在し、ハルミン成分が約7〜50重量%のレベルで存在し、かつ、クルクミン成分が約5〜40重量%のレベルで存在する、
癌治療用組成物。 - 前記少なくとも1つのクルクミン成分と前記少なくとも1つのハルミン成分と前記少なくとも1つのイソバニリン成分の重量比が約0.1〜5:0.1〜5:0.1〜25である、請求項1に記載の組成物。
- 前記少なくとも1つのクルクミン成分がクルクミンを含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 投与形が、液体、ゲル、懸濁液、溶液または固体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の組成物。
- 経口、非経口または注射投与用である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1に記載の治療用組成物の調製方法であって、
工程i)前記少なくとも1つのクルクミン成分と少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分を組合せる工程、および
工程ii)治療用組成物を回収する工程
を含んでなる、調製方法。 - 少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分の組合せを含んでなる癌治療用組成物であって、前記イソバニリン成分がオルトバニリンを含み、かつ、前記ハルミン成分がハルマリンを含む、癌治療用組成物。
- 100重量%とする前記組成物の2成分の総重量に対して、前記少なくとも1つのイソバニリン成分の重量が約75%〜95重量%であり、かつ、前記少なくとも1つのハルミン成分の重量が約5%〜25重量%である、請求項7に記載の組成物。
- 投与形が、液体、ゲル、懸濁液、溶液または固体であり、経口、非経口または注射投与用である、請求項7または8に記載の組成物。
- 請求項7に記載の治療用組成物の調製方法であって、
工程i)前記少なくとも1つのハルミン成分と少なくとも1つのイソバニリン成分を組合せる工程、および
工程ii)治療用組成物を回収する工程
を含んでなる、調製方法。
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