CN101669931B - 长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用,其中,所述长效姜黄素衍生物是由C1-C50的饱和或不饱和脂肪酸类或其酰类与姜黄素类物质的羟基基团各自独立的发生酯化反应所形成的酯类。本发明通过对不同的动物模型抗肿瘤作用的研究,长效姜黄素衍生物保留了姜黄素固有的抗肿瘤药效,同时也起到缓释、延长药效的效果,具有良好的临床应用前景。本发明的长效姜黄素衍生物也可以用于制备抗肿瘤的饮料、食品、食品添加剂或者保健品中。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肿瘤症的药物,特别是涉及一种长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用。
背景技术
姜黄素(curcuminoids,Cur)是从中药姜黄的根、茎中提取出来的一种酚类色素,通常为姜黄素、去甲氧基姜黄素和去二甲氧基姜黄素三种物质的混合物,现代药理研究表明,其具有抗炎、抗氧化、抗凝、降血脂及抗动脉粥样硬化、抗肿瘤作用等,尤其是作为一种具有良好发展前景的抗癌药物,其抗肿瘤作用日益引起人们的重视,成为研究的热点。众多细胞试验和动物试验证明姜黄素具有确切的抗肿瘤活性,其抗癌谱较广,毒副作用小,是一种具有广泛应用前景的抗癌新药,目前已进入临床前的毒理试验阶段。
Ames报道了姜黄素的抗诱变和抗癌作用,姜黄素能抑制化学诱导的啮齿类动物的前癌损伤和皮肤、前胃、十二指肠和大肠的癌性损伤,姜黄素还能抑制TPA诱导的小鼠皮肤癌的形成。姜黄素的抗肿瘤作用与如下的生理影响相关:增加肝脏中谷胱甘肽的含量和谷胱甘肽S转移酶的活性,抑制小鼠皮肤中脂质过氧化作用和花生四烯酸的代谢,抑制TPA(12-0-十四烷酰佛波醇-13-乙酸酯)处理的NIH3T3细胞的蛋白质激酶的活性,抑制大鼠大肠中化学诱导的鸟氨酸脱羧酶和酪氨酸蛋白激酶的活性,抑制小鼠成纤维细胞中8-羟基鸟氨酸的形成。Kuttan等用鼠Dalton淋巴腹水瘤细胞进行组织培养及在体试验,姜黄的醇提取物能抑制癌细胞生长,在04mg/ml时能抑制中国仓鼠卵巢细胞生长,并对淋巴细胞和Dalton淋巴瘤细胞具有细胞毒性作用。Singletary等用DMBA(7、12-二甲基苯并蒽)诱导雌性大鼠产生乳腺癌,腹腔内注射100~200mg/kg的姜黄素能够显著减少瘤的数量,同时体内形成的DMBA-DMA加合物的量也明显下降。Deshpanda等发现姜黄素能抑制苯并芘诱导的小鼠前胃乳突淋巴瘤的发生,姜黄素不仅可减少肿瘤生成数量、肿瘤发生率,且能使瘤体缩小。Limtraka等用DMBA诱导,然后用TPA促进小鼠皮肤癌的生成,饲喂含1%姜黄素的饲料可明显减少肿瘤的数量,缩小瘤体积,并且饲喂姜黄素的小鼠在生长上与对照组没有区别,这个结果证明姜黄素对小鼠具有安全的抗癌作用。
Sokoloski等发现在低浓度的胆钙化甾醇存在下,姜黄素能够诱导人早幼粒白血病细胞HL-60的分化,并伴随有对转录因子NF-KB的明显抑制。姜黄素对肿瘤的发生和肿瘤细胞的生长具有抑制作用,同时也有抑制NF-KB的作用。单独用姜黄素处理,并不能明显诱导HL-60细胞的分化,却能显著增强由胆钙化甾醇诱导的HL-60细胞的分化。在有或没有胆钙化甾醇的情况下,用姜黄素处理HL-60细胞,都能够显著降低细胞核提取物中的NF-KB活性,提示NF-KB可能是白血病细胞分化过程的调节因子。
Kuo等发现浓度低至3.5μg/ml的姜黄素就能诱导人早幼粒白血病细胞HL-60的凋亡,呈剂量和时间依赖性。姜黄素诱导的细胞凋亡并不受环已酰亚胺、放线菌素D、钙调蛋白抑衍生物等的影响。相反,核酸内切酶抑衍生物ZnSo4和蛋白酶抑衍生物TLCK(Ntosyl-L-lysinechloro-methyl-ketone)能显著抑制姜黄素诱导的细胞凋亡。
目前用于治疗肿瘤的药物种类很多,但每一种药物在抗癌的同时对正常组织细胞亦有毒性作用,还可能引起继发肿瘤以及肝、肾毒性及骨髓抑制、消化道反应、脱发等不良反应,而迄今没有发现姜黄素有明显的毒副作用。
然而姜黄素的生物利用度不高,药效时间短其水溶性、酯溶性较差。
Ricky A等对口服姜黄素提取物的结肠癌患者进行了药效学和药动学研究。患者口服2.2g的姜黄素提取物(含180mg姜黄素)后使用HPLC法检测,只在粪便中检测到姜黄素,而在血浆、红细胞和尿中姜黄素只有很低的生物利用度。Shoba等给大鼠口服2g/kg姜黄素,用HPLC法分别测定0、0.25、0.50、0.75、1、2、3、4、5、6h时的血药浓度,发现0.75-1h血浆姜黄素含量达到峰值(1.00±0.26)ug/mL,然后血药浓度逐渐降低,5h时达到零。姜黄素在水中的溶解度低。碱性条件易降解,pH7.4时426nm的吸收值5min后降低到约50%,10min后只剩10%。
有鉴于上述现有的姜黄素及其衍生物存在的缺陷,本发明人基于从事此类药品研究多年丰富的实务经验及专业知识,并配合学理的运用,积极加以研究创新,以期创设一种新的长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用,能够改进一般现有的姜黄素及其衍生物,使其更具有实用性。经过不断的研究、设计,并经反复试作及改进后,终于创设出确具实用价值的本发明。
发明内容
本发明的目的在于,克服现有的姜黄素及其衍生物存在的缺陷,而提供一种新的长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用,所要解决的技术问题是使其在保证安全性、无毒副作用的基础上,力求达到增加酯溶性,延长作用时间,降低用药量的目的,从而更加适于实用。
本发明的目的及解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。依据本发明提出的一种长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用。
本发明的目的及解决其技术问题还可采用以下技术措施进一步实现。
前述的长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用,其中所述的长效姜黄素衍生物是由C1-C50的饱和或不饱和脂肪酸类或其酰类与姜黄素类物质的羟基基团各自独立的发生酯化反应所形成的酯类。
前述的长效姜黄素衍生物,其中所述的姜黄素类物质包括:姜黄素、去甲氧基姜黄素或双去甲氧基姜黄素。
前述的长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用,其中所述的长效姜黄素衍生物包含有药学可接受的载体,如赋形剂和添加剂、香味剂制成各种剂型,包括针剂、散剂、片剂、微丸、胶囊、微囊、颗粒剂或液体衍生物。
前述的长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用,其中所述的长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症的饮料、食品、食品添加剂或者保健品中的应用。
前述的长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用,其中所述的肿瘤症包括:宫颈癌、肾癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌细胞、肝癌、前列腺癌、食管癌、骨髓瘤、神经胶质瘤、黑色素瘤、淋巴瘤、膀胱癌、腺癌、卵巢癌或皮肤癌等,且不仅仅局限于上述肿瘤或癌症。
借由上述技术方案,本发明长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤症药物中的应用至少具有下列优点:长效性,一次给药可以在7天内维持药效;稳定性高,药效释放平缓,生物利用度高,低剂量即可达到正常药效作用。
上述说明仅是本发明技术方案的概述,为了能够更清楚了解本发明的技术手段,而可依照说明书的内容予以实施,并且为了让本发明的上述和其他目的、特征和优点能够更明显易懂,以下特举较佳实施例,并配合附图,详细说明如下。
附图说明
图1是本发明长效姜黄素衍生物对小鼠体内血浆中姜黄素测定的实验图。
图2是本发明长效姜黄素衍生物对荷瘤小鼠S-180抗肿瘤实验图。
图3是本发明长效姜黄素衍生物对荷瘤小鼠HCT116抗肿瘤实验图。
图4是本发明长效姜黄素衍生物对肿瘤细胞凋亡的影响实验图。
图5是本发明长效姜黄素衍生物对荷瘤小鼠生存实验图。
图6(a)、6(b)是本发明长效姜黄素衍生物对不同肿瘤细胞的抑制作用实验图。
具体实施方式
为更进一步阐述本发明为达成预定发明目的所采取的技术手段及功效,以下结合附图及较佳实施例,对依据本发明提出的长效姜黄素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用其具体实施方式、方法、步骤、特征及其功效,详细说明如后。
本发明的长效姜黄素衍生物,以姜黄素类物质如姜黄素与饱和脂肪酰类物质癸酰氯为例,说明其制备方法如下:
称取1.49克姜黄素,溶解在50毫升的二氧六环中,加入0.73克的吡啶,然后将1.64克的癸酰氯逐滴加入到体系中。冰水浴反应2小时。反应过程通过TLC监测,3:1的氯仿和乙酸乙酯展开。
上述产物倒入到石油醚中,过滤将沉淀溶解在乙酸乙酯中,用1N的盐酸溶液20毫升洗涤两次,再用饱和碳酸钠溶液洗涤一次,加入3克无水硫酸钠干燥2小时,然后过滤,将滤液旋干,得粗产物姜黄素癸酸酯。
将上述粗产物姜黄素癸酸酯装在硅胶柱中,使用7:1的石油醚和氯仿洗脱,收集目标产物,真空干燥得目标终产物姜黄素癸酸酯,其结构式如下所示:
1:姜黄素癸酸酯R1=R2=OCH3;curcumm decan oate
2:去甲氧姜黄素癸酸酯R1=OCH3,R2=H;thoxycurcumin decanoate
3:双去氧甲氧姜黄素癸酸酯RI=R2=H;bisdesmethoxycurcumin decanoate
本实施例中的姜黄素还可以是去甲氧基姜黄素或二去甲氧基姜黄素,其中加入的原料癸酰氯仅仅是C1-C50的饱和脂肪酰类物质的一种,是举例性的,而非限制性的,其它的饱和脂肪酸制备方法同上,只是在原料的加入量上有区别。
为了进一步考察本发明按照上述制备方法所获得的姜黄素衍生物的长效性及抗肿瘤作用,本发明人进行了多种动物实验,其中包括小鼠血浆中姜黄素的测定、荷瘤小鼠抗肿瘤实验、荷瘤小鼠生存实验、体外肿瘤细胞抑制试验。实验结果表明该姜黄素衍生物保持了原有的姜黄素药效作用,克服了姜黄素作用时间短的缺陷,延长了药物作用时间,达到了预期的效果。实验例的方案和结果如下:
实验例1小鼠血浆中姜黄素的测定
小鼠给药方式:皮下注射,给药剂量:100mg/kg体重,取样:给药后分别于5min、10min、30min、45min、1h、1.5h、2h、6h及第2、3、4、5、6、7天小鼠摘眼球取血,每个取血点6只小鼠,将血液置于涂有肝素的采血管中,样品离心后取上清0.2ml,乙酸乙酯萃取两次,冷冻真空抽干,甲醇溶解至0.2ml,用于HPLC测定。
标准曲线的制备:取0.5mg左右姜黄素,加入一定量的花生油使其浓度为0.5mg/ml。取空白血浆,精密加入不同浓度的姜黄素。按血浆样品制备方法一起制备标准品。
姜黄素HPLC-MS/MS测定方法:谱条件:色谱柱:Waters XTrra C18反相柱(2.1×150mm,5μm);流动相:乙腈比0.1%甲酸水溶液(97:3,v/v);流速:300μl/min;柱温:40℃;进样量:20μl。质谱条件:ESI离子源,负离子检测,Curtain Gas(CUR):10L/min,Collision Gas(CAD):medium,IonSpray Voltage(IS):-4500V,Temperature(TEM):500℃,IonSource Gas1(GS1):40L/min,Ion Sourse Gas2(GS2):40L/min。选择性多反应监测(MRM),用于定量分析的离子反应及对应Declustering Potential(DP)、Collision Energy(CE)、Entrance Potential(EP)分别为m/z367.1—216.9,DP:-50V,CE:-15V,EP:-6V。
小鼠给药后分别于5min、10min、30min、45min、1h、1.5h、2h、6h及第2、3、4、5、6、7天小鼠摘眼球取血,HPLC-MS/MS法姜黄素在血浆中的含量。如图1所示,通过一次性给药后,在第一天血浆中姜黄素出现峰值,之后进入平缓期一直持续到第7天,仍然能够在小鼠体内血浆中检测到姜黄素。
实验例2荷瘤小鼠S-180抗肿瘤实验
ICR雄性小鼠,分为5组(n=15,每组),长效姜黄素给药组分高、中、低三个剂量;阳性对照组给予5-FU;试验时每只小鼠腋下接种S-180肉瘤细胞(×105)。次日开始给药,长效姜黄素组一次给予7天的药量,5-FU每天一次给药。7天后,小鼠断头处死,取瘤,称体重、瘤重。
请参阅图2所示,长效姜黄素给药组与对照组相比瘤重/体重存在显著性差异;肿瘤抑制率低剂量组为28.5%,中剂量组为57.8%高剂量组50.1%,5-FU组为55.8%。
实验例3荷瘤小鼠HCT116抗肿瘤实验
ICR雄性小鼠,分为5组(n=15,每组),长效姜黄素给药组分高、中、低三个剂量;阳性对照组给予5-FU;试验时每只小鼠腋下接种HCT116细胞(×105)。次日开始给药,长效姜黄素组一次给予7天的药量,5-FU每天一次给药。7天后,小鼠断头处死,取瘤,称体重、瘤重。
请参阅图3所示,长效姜黄素给药组与对照组相比瘤重/体重存在显著性差异;肿瘤抑制率低剂量组为29.6%,中剂量组为58.4%高剂量组49.3%,5-FU组为52.8%。
实验例4长效姜黄素对肿瘤细胞凋亡的影响实验
ICR雄性小鼠(n=15)长效姜黄素组一次性给入7天的药量;阳性对照组为5-FU,每天一次给药;对照组给予溶剂;试验时每只小鼠腋下接种S180细胞(×105)。7天后,小鼠断头处死,取瘤。制备瘤液,乙醇固定后流式细胞计测定细胞周期。
请参阅图4所示,长效姜黄素组促进了细胞的凋亡,其凋亡水平为44.7,对照组肿瘤细胞凋亡水平为22.9,5-FU组为29.1(同时参阅表1)。
表1肉瘤细胞周期测定结果
实验例5荷瘤小鼠生存实验
ICR雄性小鼠,分为2组(n=30,每组),试验时每只小鼠腋下接种S-180肉瘤细胞(×105),次日开始给药,长效姜黄素组一次给予7天的药量,对照组给予溶剂,并记录下各组的生存率。
请参阅图5所示,对照组中位生存时间为13.5天,95%可信区间为9.5~14.7天,长效姜黄素组中位生存时间为17.5天,95%可信区间为12.8~20.2天,Kaplan-meier分析显示两组之间生存期的差别具有统计学意义。
实验例6长效姜黄素对肿瘤细胞抑制作用实验
将稳定传代的肿瘤细胞Hela细胞、肾癌细胞7860、乳腺癌细胞、胃癌细胞、直肠癌细胞、肺癌细胞、肝癌细胞HepG2、前列腺癌细胞、食管癌、肉瘤细胞、神经胶质瘤细胞、黑色素瘤细胞、淋巴瘤细胞、膀胱癌细胞在显微镜下计数(×104),于96孔板CO2饱和水汽下培养24h,分别加入长效姜黄素(终浓度25μM)及对照溶剂,72h后MTT法检测长效姜黄素对肿瘤细胞的抑制作用。计算抑制率。
请参阅图6(a)、6(b)所示,本发明的长效姜黄素衍生物对十四种细胞都产生抑制作用(P<0.05),不同的细胞种类抑制率各不相同,详细结果如下表所示。
表2长效姜黄素对肿瘤细胞的增值抑制作用(P<0.05)
从图6(a)、6(b)及表2可以看出,本发明的长效姜黄素衍生物对上述不同肿瘤细胞均产生显著的抑制作用,且抑制率都达到了35.9%以上,其对肾癌的抑制率达到最高值,为60.6%。
长效姜黄素衍生物用于制备成医药上的任何可用剂型的实施例:
实施例1
用化学合成方法制备长效姜黄素,加入溶剂采用常规方法制备的针剂。用法用量:肌注每3-7日注射一次长效姜黄素100-500mg。
实施例2
用化学合成方法制备长效姜黄素,加入赋形剂环糊精,采用常规方法压片,制成片剂或颗粒剂。
用法用量:口服,每3-7日服用长效姜黄素100-500mg。
实施例3
按照上述实施例的方法制备的长效姜黄素,加入水及适量增溶剂如聚乙二醇溶解,采用常规方法制成规格为20mg/ml的长效姜黄素口服液。
用法用量:口服,每3-7日服用长效姜黄素100-500ml。
实施例4
按照上述实施例的方法制备的长效姜黄素,软胶囊材质选用明胶和山梨醇,制备成规格为20mg/粒的长效姜黄素胶囊。
用法用量:口服,每3-7日服用长效姜黄素100-500mg。
长效姜黄素衍生物用于制备食品、饮料或保健品中的实施例:
实施例5
在50kg面粉中加入1-5克的长效姜黄素及适量营养素和添加剂,做成抗肿瘤功能的面条或饼干。
实施例6
在50kg纯净水中加入1-5克的长效姜黄素及适量橙汁或菠萝、芒果和添加剂,做成抗肿瘤功能的软饮料。
实施例7
在1克高钙片或1ml口服液中加入10-50mg长效姜黄素做成抗肿瘤的保健品。
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