JP6923164B2

JP6923164B2 - 放射線障害防御剤

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Publication number: JP6923164B2
Application number: JP2018559516A
Authority: JP
Inventors: 幸昌青木; 伸一平野; 文平佐藤; 亮介黒川
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Publication date: 2021-08-18
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Description

本発明は、放射線被曝や放射線療法による放射線障害の治療又は軽減に有用な放射線障害防御剤に関する。

原子力発電所の作業者、放射性検査薬を扱う臨床検査技師、エックス線検査や癌の放射線治療に従事する医師や放射線技師などは、業務中に微量の放射線を常に被曝している。また、原子力発電所の事故により、作業者だけでなく周辺地域の住民も放射線を被曝する場合がある。放射線被曝の量に依存して造血器系、免疫系、消化器系、呼吸器系、中枢神経系などに障害が生じ、被曝量が致死量を超えた場合は死亡することもある。

さらに最近の統計によると、我が国（日本）では一生の内で２人に１人が癌に罹り、３人に１人が癌で死亡するとされている。癌の治療には、大きく分けると外科手術、放射線療法、抗癌剤を使用した化学療法の３つがある。中でも放射線療法は放射線を癌患部に照射することで、癌細胞の増殖を抑制する有効な治療法であるが、標的とする癌組織に障害を与えるだけでなく、その放射線照射域に存在する正常な組織にも影響を与え障害を起こす。

上記の放射線障害を軽減させるため、最近では「トモセラピー」と呼ばれる装置を用いた強度変調照射（ＩＭＲＴ）が使われている。このＩＭＲＴ照射法はコンピュータ技術を駆使することにより、癌病巣の複雑な形状に合わせて放射線の方向、位置、大きさ、照射範囲、及び照射時間を調整して患者に照射することにより、従来の放射線照射に比べて正常組織への線量を低減させることができる利点がある。

しかしながら、実際には、患者において上記ＩＭＲＴ照射法を用いて正常組織への放射線量を低減させても多発病変で腫瘍容積が大きい場合には放射線による障害（副作用）を避けることができない。副作用の発現がＩＭＲＴ照射の制限因子の一つとなっている。このため、放射線照射後に高気圧環境下に患者を置く高気圧療法などが行なわれているが、副作用の有効な軽減効果には繋がっていない。また、Ｌ−システイン、グルタチオン、ＳＯＤ（スーパーオキシドジスムターゼ）、ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球・マクロファージコロニー形成刺激因子）、５−アミノレブリン酸、ロミプロスチム（トロンボポエチン受容体作動薬）、ニトロプルシド、ラクトフェリンなどの放射線障害防御剤が報告されているが、これらも同様に放射線障害の有効な軽減に結びついていない（特許文献１、特許文献２及び特許文献３）。

水素分子は生体にとって重要な役割を示す活性酸素には反応せず、特に酸化力と反応性が強い活性酸素種であるＯＨラジカル、Ｏ^２−ラジカル、ＯＮＯＯ⁻等と選択的に反応して無毒化し、抗酸化作用を示すことが知られている。最近の主に動物モデルを用いた研究では、水素分子は、抗酸化作用以外に抗炎症作用、抗アポトーシス作用、抗アレルギー作用、脂質代謝改善作用、シグナル伝達の調節作用などの作用を示すことが報告されている。

放射線障害に関して、例えば、放射線療法（７〜８週間での総放射線量５０−６０Ｇｙ）を受けた肝臓癌患者に対し水素水を飲用させたときの生活の質（ＱＯＬ）を調べた結果、食欲不振及び味覚障害が改善されたが、吐き気（嘔吐）や下痢は対照と同程度であり、また血中の白血球数、赤血球数及び血小板数も対照と有意な差がなかったと報告されている（非特許文献１）。これに対し、^６０Ｃｏガンマ線（０．１−４．０Ｇｙ）を照射したマウスに水素水を給与した実験では、対照と比較して内因性造血性脾コロニー形成細胞数、骨髄有核細胞数及び末梢白血球数が増加したと報告されている（非特許文献２）。放射線照射による癌細胞増殖抑制のメカニズムは放射線照射時に発生する活性酸素やフリーラジカルによる癌細胞への障害であるが、副作用としての周辺組織への障害が不可避であるため、放射線による治療効果を低減させず、且つ、放射線照射時の副作用のみを軽減させることができる放射線障害防御剤の利用が待ち望まれている。

国際公開第２０１４/０１７０４６号特開２０１１−２０７８４１号公報国際公開第２０１４/０７７３５８号

ＫａｎｇＫ−Ｍｅｔａｌ．，ＭｅｄｉｃａｌＧａｓＲｅｓｅａｒｃｈ２０１１；１：１１ＣａｕａｉＹｅｔａｌ．，ＭｅｄＳｃｉＭｏｎｉｔ，２０１２；１８：ＢＲ８９−９４

本発明の目的は、放射線被曝や放射線療法時の骨髄障害等の放射線障害を軽減もしくは改善し、並びに、放射線による炎症や免疫機能低下の改善にも効果が期待できる放射線障害防御剤を提供することである。

本発明者らは、高気圧カプセル内で放射線被曝を受けた又は放射線療法を受けたもしくは受けるヒト患者を治療するための、水素ガスを有効成分として含む放射線障害防御剤により、上記課題が解決されることを見出し、本発明を完成した。

本発明は、以下の特徴を包含する。
（１）標準大気圧を超える高気圧カプセル内で、放射線被曝を受けた又は放射線療法を受けたもしくは受けるヒト患者の放射線障害を治療又は軽減するための、且つ水素ガスを有効成分として含むことを特徴とする、放射線障害防御剤。
（２）上記放射線障害が、骨髄障害である、上記（１）に記載の放射線障害防御剤。
（３）上記骨髄障害が、血液細胞数の減少である、上記（２）に記載の放射線障害防御剤。
（４）上記放射線障害が、活性酸素種による障害である、上記（１）又は（２）に記載の放射線障害防御剤。
（５）上記水素ガスを０．５体積％〜１８．５体積％の濃度で含む、上記（１）〜（４）のいずれかに記載の放射線障害防御剤。
（６）上記水素ガスの濃度が、１体積％〜１０体積％である、上記（５）に記載の放射線障害防御剤。
（７）上記高気圧カプセルが、空気を含み、標準大気圧を超える且つ７．０気圧以下の範囲内の気圧に保持される、上記（１）〜（６）のいずれかに記載の放射線障害防御剤。
（８）上記水素ガスが、上記ヒト患者に経肺投与される、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の放射線障害防御剤。
（９）上記ヒト患者が、癌患者である、上記（１）〜（８）のいずれかに記載の放射線障害防御剤。
（１０）放射線被曝を受けた又は放射線療法を受けたもしくは受けるヒト患者を収容することが可能であり、且つ密閉空間を形成することが可能である筐体と、水素ガスを含む放射線障害防御剤を供給するガス供給系と、を含んでなる、上記（１）〜（９）のいずれかに記載の放射線障害防御剤を上記ヒト患者に投与するための高気圧カプセル。
（１１）水素ガス治療を受ける患者を収容することが可能であり、且つ密閉空間を形成することが可能である耐圧筐体と、水素ガスを含む疾患治療用ガスを供給するガス供給系とを含むことを特徴とする高気圧カプセル。

水素ガスを有効成分として含む本発明の放射線障害防御剤によって、放射線被曝や放射線療法を受けた又は受けるヒト患者において、放射線による骨髄障害等の放射線障害を治療、軽減もしくは改善し、さらに放射線や癌などの疾患により生じた活性酸素種（ＲＯＳ）を除去もしくは消去する水素ガスのさらなる特性による炎症改善や免疫機能改善にも効果が期待できる。

本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号２０１６−２５２７５３号（出願日：２０１６年１２月２７日）及び日本国特許出願番号２０１７−２３１０７２号（出願日：２０１７年１１月３０日）の開示内容を包含する。

この図は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線治療回数の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示すグラフである。この図は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、照射部位の体積に放射線治療期間の照射放射線総量を乗じて求めた総放射線量（×１０^３ｃｍ^３・Ｇｙ）の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示すグラフである。この図は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後の白血球数（ＷＢＣ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示すグラフである。比は全て放射線による治療前に対する治療後の相対値で示す。この図は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後の赤血球数（ＲＢＣ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示すグラフである。比は全て放射線による治療前に対する治療後の相対値で示す。この図は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後のヘモグロビン量（Ｈｂ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示すグラフである。比は全て放射線による治療前に対する治療後の相対値で示す。この図は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後のヘマトクリット値（Ｈｔ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示すグラフである。比は全て放射線による治療前に対する治療後の相対値で示す。この図は、対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後の血小板数（ＰＬＴ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差（ＳＥ）を示すグラフである。比は全て放射線による治療前に対する治療後の相対値で示す。この図は、対照群（黒菱形）（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（黒三角）（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後の、放射線の総量（横軸）と白血球数（ＷＢＣ）の相対値（治療前を１とした）（縦軸）の相関関係を示すグラフである。この図は、図８で相関関係を示したグラフの中で対照群（黒菱形）（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）のみのデータを拡大し、相関係数を示したグラフである。

本発明をさらに詳細に説明する。
１．放射線障害防御剤
本発明の第一の態様により、標準大気圧を超える高気圧カプセル内で、放射線被曝を受けた又は放射線療法を受けたもしくは受けるヒト患者の放射線障害を治療又は軽減するための、且つ水素ガスを有効成分として含むことを特徴とする放射線障害防御剤が提供される。

本明細書中「放射線障害防御剤」とは、放射線被曝又は放射線療法によって放射線障害を受けた又は受けるヒト患者において当該障害を治療、軽減又は抑制するための医薬品又は医薬組成物を指す。ここで、「放射線障害を受けた又は受ける」とは、放射線に被曝してその障害を受けた場合、或いは放射線療法において放射線治療を受けた後と放射線治療を受ける前の両方の場合を指す。放射線療法を受ける前に放射線障害防御剤を投与することによって、放射線障害の影響を予防的に抑制することができるが、放射線治療の効果を低減させないことが望ましいし、また放射線治療後に再び放射線障害防御剤を投与することが好ましい。

本発明によれば、上記放射線障害防御剤は、有効成分として「水素ガス」を含む。通常、水素ガス含有気体が使用され、具体的には、水素ガスを含む空気又は、水素ガスと酸素ガスを含む混合ガスである。水素ガス含有気体の水素ガスの濃度は、限定するものではないが１８．５体積％以下、例えば０．５体積％〜１８．５体積％であり、好ましくは１体積％〜１０体積％、例えば２体積％〜６体積％、３体積％〜６体積％、より好ましくは４体積％〜６体積％、例えば４体積％〜５体積％である。水素ガス以外の気体が空気であるときには、空気の濃度は、例えば８１．５〜９９．５体積％の範囲であるし、また、水素ガス以外の気体が酸素ガスを含む気体であるときには、酸素ガスの濃度は、例えば２１〜９９．５体積％の範囲であり、その他の主な気体として窒素ガスを含有させることができるし、さらに空気中に含有する気体である二酸化炭素などのガスを、空気中の存在量程度の量で含有させてもよい。いずれにしても水素は可燃性かつ爆発性ガスであるため、ヒトなどの被験体に安全なレベルになるように組成物に含有させ、被験体に投与させるべきである。

水素ガスは、安全なレベルの水素ガスを生成し、所定量の空気又は酸素と混合することが可能である、高気圧カプセル内で使用可能なように、好ましくは小型の水素ガス供給装置を用いて生成されることが好ましい。

水素ガス供給装置は、限定されるものではないが、例えば、水素発生剤（例えば金属アルミニウムなど）と水の反応により発生する水素ガスを、希釈用ガス（例えば空気、酸素など）と所定の比率で混合することを可能にする（日本国特許第５２２８１４２号）、あるいは、水の電気分解を利用して発生した水素ガスを、希釈ガスと混合する（日本国特許第５５０２９７３号、日本国特許第５９００６８８号など）。これによって例えば０．５体積％〜１８．５体積％の水素濃度の水素ガス含有気体を調製することができる。

本明細書中「放射線被曝又は放射線療法を受けたヒト患者」とは、限定するものではないが、例えば、原子力発電所の作業者、放射線研究／実験施設の研究者又は技術者、放射性検査薬を扱う臨床検査技師、エックス線検査や癌の放射線治療に従事する医師や放射線技師、放射線治療や放射線検査を受けた患者（例えば癌患者）などを指す。

例えば癌患者に対して行われる放射線療法では、Ｘ線、γ線、電子線、重粒子線、陽子線などの放射線を患者の癌患部に照射することによって癌細胞もしくは癌組織を破壊するか退縮させる。しかし一方で、患者において放射線照射による副作用や後遺症、例えば吐き気（嘔吐）、下痢、脱毛、食欲低下、倦怠感、ドライマウス、皮膚炎、肺炎、腸炎などが生じることが多く、これは、放射線による患者の正常組織の障害、骨髄組織を障害し血液細胞の低下を引き起こす骨髄障害（骨髄抑制等）、などの放射線障害が原因している。

放射線障害は、放射線に被曝することによって発生する身体的障害であり、一般にＤＮＡ損傷が起こり、ＤＮＡ修復がされないときには細胞死や細胞の癌化を引き起こすことが知られている。身体的障害は、上記の副作用や後遺症を含む。被曝量によって障害の程度が異なるが、本発明の放射線障害防御剤は、被曝直後の早い段階での１．５Ｇｙ以下の被曝量の障害に対し有効であろうと考えられる。

骨髄障害は、白血球数、血小板数、赤血球などの血液細胞（数）の減少である。放射線の種類、照射範囲、照射量、患者の状態（重症度）、療法の違いなどによって障害の程度が異なる。

白血球は、免疫担当細胞であり、リンパ球、顆粒球及び単球からなり、外界から体内に侵入する異物に対し防御する働きをする。成人の白血球総数は血液１ｍｍ^３あたり５０００〜８０００個であるが、放射線療法によって２割程度まで減少することがある。

血小板は、血管壁が損傷したとき血小板凝集により止血する働きをする。成人の血小板数の正常範囲は、１４万〜３４万／μＬ血液であるが、放射線療法によって４割程度まで減少することがある。

赤血球は、全身に酸素を運び、二酸化炭素を肺まで運ぶ働きをする。成人の赤血球数の正常範囲は、３９０万〜５７０万／μＬ血液である。赤血球は寿命が長いためすぐには減少しないが、放射線療法の開始から１〜２週間程度で、正常範囲の下限を下回ると貧血症状が現れる。

本発明の放射線障害防御剤を上記の患者に投与することによって、骨髄障害などの放射線障害を除去、軽減又は抑制することができる。後述の実施例で癌患者に行ったＩＭＲＴ療法後の放射線障害防御剤の投与によって、赤血球数は正常範囲であり、また白血球数及び血小板数の減少が統計学的に有意に抑制された。

さらに放射線障害の別の例が、活性酸素種による障害である。患者に対し放射線を照射するときには、からだの水分子などが分解して生じるＯＨラジカル、Ｏ^２−ラジカル、Ｈ_２Ｏ_２、ＯＮＯＯ⁻イオンなどの活性酸素種が酸化ストレスの原因となって細胞や組織の炎症を発生させて、種々の疾患（例えば炎症、免疫機能低下等）を引き起こすことが知られている。

本発明の放射線障害防御剤は、そのような活性酸素種と反応することによって活性酸素種を除去、消去又は減少させることが可能であるため、炎症や免疫機能低下の改善のためにも有効であると考えられる。

本発明のさらなる特徴の一つが、上記放射線障害防御剤を上記ヒト患者に高気圧カプセル内で投与することである。

上記の背景技術のなかで注目したい文献が非特許文献１である。この文献では、放射線療法（７〜８週間での総放射線量５０〜６０Ｇｙ）を受けたヒト肝臓癌患者に対し「水素水」を飲用させたときの生活の質（ＱＯＬ）を調べた結果、食欲の喪失及び味覚障害が改善されたが、嘔吐や下痢は対照と同程度であり、また血中の白血球数、赤血球数及び血小板数も対照と有意な差がなかったと報告されている。これに対して、本発明では、放射線療法を受けたヒト癌患者に対し、標準大気圧を超える高気圧カプセル（後述の実施例１では、空気の取り込みにより１．３５気圧に調整された。）内で水素ガス（後述の実施例１では４体積％〜６体積％の濃度）を混合した空気を吸入により経肺投与した結果、末梢血中の白血球数及び血小板数の減少が有意に抑制された（図３及び図７参照）。

本発明と非特許文献１とを対比すると、投与剤型及び投与方法を含む投与条件が明らかに相違する。重要なことは、本発明の放射線障害防御剤は、放射線被曝又は放射線療法を受けた又は受けるヒト患者に対し、標準大気圧を超える高気圧カプセル内で治療有効量の水素ガスを経肺投与することを特徴とする投与条件によって投与される。

本発明の実施形態において、高気圧カプセルが、空気を含み、標準大気圧（約１．０１３気圧をいう。）を超える且つ７．０気圧以下の範囲内の気圧、好ましくは標準大気圧を超える且つ５．０気圧以下の範囲内の気圧、より好ましくは標準大気圧を超える且つ１．４気圧以下の範囲内の気圧、さらに好ましくは標準大気圧を超える且つ１．３５気圧以下の範囲内の気圧に保持される。

本発明の別の実施形態において、水素ガスを含む本発明の放射線障害防御剤が、上記ヒト患者に経肺投与される。放射線障害防御剤は、患者の口腔又は鼻腔を介して吸入もしくは送入することにより肺から全身に送達される。本発明の放射線障害防御剤の有効成分である水素分子（ガス）は、分子のなかで最も小さいので、血管壁を透過することが可能であり、放射線によって障害された臓器、血管などの組織での酸化ストレスによる炎症等を早期に軽減又は抑制することが可能である。その意味では、本発明の放射線障害防御剤を、放射線に被曝した患者の応急処置に使用することも可能である。

本発明の放射線障害防御剤の投与は、１日１〜３回、好ましくは１日１回であり、１回あたり１０分〜６０分もしくはそれ以上、好ましくは２０分〜４０分、例えば３０分であり、患者の放射線障害からの回復の程度を見ながら１週間〜６か月又はそれ以上、好ましくは２週間〜３か月の期間にわたり投与を行うことができる。

２．高気圧カプセル
本発明はまた、第二の態様により、放射線被曝を受けた又は放射線療法を受けたもしくは受けるヒト患者を収容することが可能であり、且つ密閉空間を形成することが可能である筐体と、水素ガスを含む放射線障害防御剤を供給するガス供給系と、を含んでなる、本発明の上記放射線障害防御剤を上記ヒト患者に投与するための高気圧カプセルを提供する。

本発明はさらに、第三の態様により、水素ガス治療を受ける患者を収容することが可能であり、且つ密閉空間を形成することが可能である耐圧筐体と、水素ガスを含む疾患治療用ガスを供給するガス供給系とを含むことを特徴とする高気圧カプセルを提供する。この高気圧カプセルは、放射線被曝を受けた又は放射線療法を受けたもしくは受けるヒト患者の他に、水素ガスによる治療が可能であるすべての疾患をもつ患者（この場合の「患者」は、ヒトを含む哺乳動物を指す。）の予防、治療、軽減等のために使用できる。

上記筐体は、標準大気圧（約１．０１３気圧）を超える且つ７．０気圧以下の気圧に十分耐えうる強度をもつように設計される。上記筐体はまた、室空間を有すること、形状は、耐圧性であるため、全体的に角がない丸みを帯びていることが好ましいこと、また患者を含めて約２、３人を収容することが可能であり、治療可能な簡易なベッドを収納することができるサイズを有すること、並びに縦型でも横型でもよいことが特徴として挙げられる。さらにまた、必要な場所で処置するために持ち運びができるようにキャスターもしくは車輪を備えてもよい。筐体の材質は、軽量、高強度であることが好ましく、例えば強化プラスチック、炭素繊維複合材、チタン合金、アルミ合金などを挙げることができる。

上記筐体は、空気を送入して高気圧にするため気密状態を保持することができるようなドアと、側面に、空気送入口、及び気圧を常圧に戻すための排気口及び、必要に応じて排気弁を含み、さらに、空気送入のために筐体外部に例えばエアコンプレッサーなどの空気圧入機を含む。また、放射線障害防御剤などの水素ガスを含む疾患治療用ガスを供給するガス供給系のうちガス発生装置を筐体外部に設置するときには、筐体はガス供給口、及びガス供給口から患者まで延びる耐圧ガス管（材質、例えばステンレス、ポリエチレン等）を含むことができる。空気送入口及びガス供給口又はその近傍には、流量計又は圧力計を備え、且つ流量調節器を含むことができる。さらに、筐体内部には、水素ガス、酸素ガス等のガス濃度を測定し表示するためのセンサーとメータ、並びに水素濃度が危険域に入ったことを知らせるアラームを含むとよい。

酸素ガスもしくは空気とともに水素ガスを含む放射線障害防御剤などの水素ガスを含む疾患治療用ガスを供給するガス供給系は、ガス発生装置、ガス導入管、流量調節器、流量計又は圧力計、患者に装着し吸入するための口と鼻を覆うマスクなどを含むことができる。ガス供給系は、筐体内部に設置することも可能である。この場合、ガス発生装置を筐体の内部の所定の位置に置いて、この装置で生成した放射線障害防御剤などの水素ガスを含む疾患治療用ガスを、当該装置に装備された、例えば流量調節器、流量計又は圧力計、水素濃度計などを用いて調節しながら、患者にガスを送達することができる。

実施例を参照しながら本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は当該実施例に制限されないものとする。
［実施例１］放射線療法を受けた癌患者に対する高気圧カプセル内での水素ガス吸入効果＜試験法＞
末期癌の治療のため２０１５年５月より２０１６年１１月までに医療法人社団・愈光会・クリニックＣ４（青木幸昌院長、（旧）郵便番号２７３−００３３日本国千葉県船橋市本郷町６１８−１、（新）郵便番号１５１−００６２日本国東京都渋谷区元代々木町３３番１２号）に来院した癌患者を試験に供した。これらの患者に対してコンピュータ断層撮影装置（ＣＴ）と一体化させたＩＭＲＴ照射を行った。１日に１回の放射線照射を行い、１週間当たり５回の照射を原則とし、このスケジュールを繰り返した。放射線の１回当たりの照射時間は５〜２０分とし、照射箇所は１〜５箇所であり、照射回数は５〜２０回であった。

上記患者の中で、２０１５年５月より２０１６年１月まで来院した患者の中から無作為に抽出した患者７人（男性３人、女性４人）を対照群とした。これらの患者は、放射線の照射後、毎回、副作用軽減のため１．３５気圧の高気圧カプセル（ＡＰＦ２、７００×１９００ｍｍ、酸素濃度２８体積％、エアープレス株式会社）に３０分間収容した。

また、２０１６年４月より２０１６年１１月まで来院した患者１６人（男性８人、女性８人）を水素群とした。これらの患者は、上記カプセルの外側に設置した高気圧カプセルの加圧装置の空気取り入れ口の前に、水の電気分解により約６．５体積％の水素ガス（４Ｌ／分）を発生させる水素ガス吸入機（ＭＨＧ−４２８０、ＭｉＺ株式会社）を直列に接続し、カプセル内に水素ガス含む高気圧の空気を送入すると同時に、カプセル内に設置した２台の水素ガス吸入機（ＭＨＧ−２０７０およびＭＨＧ−２１４０、ＭｉＺ株式会社）の送風口をＹ字管で並列に結合し、鼻カニューラを介して４体積％〜６体積％の水素ガス（４Ｌ／分）を３０分間吸入した。カプセル内の天井部における水素ガス濃度は約０．２体積％であった。

放射線治療前、治療途中、および治療後に両群の患者から定期的に採血を行った。血液の分析項目は、白血球数（ＷＢＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン量（Ｈｂ）、ヘマトクリット値（Ｈｔ）、および血小板数（ＰＬＴ）とし、これらを造血機能の指標とした。

＜試験結果＞
図１に対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線治療回数の平均値±標準誤差を示す。対照群の平均放射線治療回数は１０．７±１．３であり、水素群の平均放射線治療回数は１１．２±１．１であった。両群間に統計的な有意差は認められず、今回の放射線療法の治療回数はほぼ同じであった。

図２に対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、照射部位の体積に放射線治療期間の照射放射線総量を乗じて求めた総放射線量（×１０^３ｃｍ^３・Ｇｙ）の平均値±標準誤差を示す。対照群の放射線量は４４６．０±１０１．８であり、水素群の放射線量は４１０．２±１２４．４であった。両群間に統計的な有意差は認められず、照射された放射線量はほぼ同じであった。

図３に対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後の白血球数（ＷＢＣ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差を示す。対照群のＷＢＣ比は０．１４５±０．０４１であり、水素群のＷＢＣ比は０．６１２±０．０８８であった。対照群に比べて水素群では放射線で誘発されたＷＢＣ比の減少が顕著に抑制され、両群間に統計的な有意差（ｐ＜０．０１）が認められた。

図４に対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後の赤血球数（ＲＢＣ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差を示す。対照群のＲＢＣ比は１．１０８±０．１２４であり、水素群のＲＢＣ比は０．９８５±０．０２７であった。両群間に統計的な有意差が認められず、対照群と水素群のＲＢＣ比はほぼ同じであった。

図５に対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後のヘモグロビン量（Ｈｂ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差を示す。対照群のＨｂ比は１．０７８±０．１２６であり、水素群のＨｂ比は０．９６６±０．０２９であった。両群間に統計的な有意差が認められず、対照群と水素群のＨｂ比はほぼ同じであった。

図６に対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後のヘマトクリット値（Ｈｔ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差を示す。対照群のＨｔ比は１．０７３±０．１２１であり、水素群のＨｔ比は０．９５３±０．０２７であった。両群間に統計的な有意差が認められず、対照群と水素群のＨｔ比はほぼ同じであった。

図７に対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後の血小板数（ＰＬＴ）の相対値（治療前を１とした）の平均値±標準誤差を示す。対照群のＰＬＴ比は０．３３７±０．１０６であり、水素群のＰＬＴ比は０．７５２±０．１３０であった。対照群に比べて水素群では放射線により誘発されたＰＬＴ比の減少が顕著に抑制され、両群間に統計的な有意差（ｐ＜０．０５）が認められた。

図８に対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）と水素群（Ｈ２，ｎ＝１６）それぞれにおける、放射線による治療前に対する治療直後の、放射線の総量（横軸）と白血球数（ＷＢＣ）の相対値（治療前を１とした）（縦軸）の相関関係を示す。対照群に比べて水素群の散布図は比較的上部（縦軸の上部方向）にプロットされた。

図９に上記の相関関係を示したグラフの中で対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ，ｎ＝７）のみのデータを拡大し、相関係数を求めた結果を示す。対照群では、放射線による治療前に対する治療直後の、放射線の総量（横軸）と白血球数（ＷＢＣ）の相対値（治療前を１とした）（縦軸）の間に負の相関関係が成立し、相関係数ｒ＝−０．８６３であった。一方、水素群は相関係数ｒ＝−０．２５５を示し、相関関係が成立しなかった。

上記の結果から、以下のことが分かった。
水素ガスの吸入効果は、放射線照射により影響を受けやすい測定項目である末梢血中の白血球数（ＷＢＣ）と血小板数（ＰＬＴ）において顕著に認められた。一方、赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン量（Ｈｂ）、およびヘマトクリット値（Ｈｔ）は対照群においても相対値はほぼ１前後であるので、影響を受けない測定項目であり、これらの指標には水素ガスの吸入は影響を及ぼさなかった。高気圧カプセル内で水素ガスを吸入することは、高気圧の効果に加えて水素ガス吸入の効果が放射線障害防御に対して相乗的に働くことが示された。

一方、対照群と水素群それぞれの、放射線の総量と白血球数（ＷＢＣ）の相対値の相関関係を求めると、対照群では相関関係が成立し、水素群では相関関係が成立しなかった。高気圧カプセル内の水素ガス吸入が放射線障害に対して競合的に拮抗すると仮定すれば、水素群においても相関関係が成立し、その直線は上部に平行移動すると考えられるので、本発明における高気圧カプセル内での癌患者による水素ガス吸入は放射線障害に対して非競合的な拮抗様式を示す可能性が示された。

白血球（ＷＢＣ）は、リンパ球、顆粒球（好中球、好酸球及び好塩基球）及び単球から構成されるが、上記実施例１の試験では白血球の分画（リンパ球、顆粒球及び単球のいずれか）に及ぼす放射線照射の影響とその影響に対する高気圧カプセル内の水素ガス吸入の効果は得られていない。しかし、広義に考えれば白血球は生体防御を担う免疫担当細胞の一種である。また、血小板（ＰＬＴ）は血管内皮細胞や血漿中の存在する凝固因子と血液凝固の役割を担っている他、炎症反応、免疫反応、感染防御などの生体防御反応に深く関わっている。これらのことより、本発明における高気圧カプセル内での癌患者による水素ガス吸入が放射線による骨髄障害の中でも特に白血球（ＷＢＣ）数と血小板（ＰＬＴ）数の減少に著明な有効性を示した結果は、高気圧カプセル内での癌患者による水素ガス吸入が癌や放射線照射に伴う炎症や免疫機能低下の改善にも有効である可能性を示唆している。水素ガスは、放射線により生じた活性酸素種（ＲＯＳ）を除去する特性を有する（ＺｈａｏＳｅｔａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．２０１４；１８（５）：９３８−９４６）。

本発明により、水素ガスを有効成分として含む放射線障害防御剤によって、放射線被曝や放射線療法を受けたヒト患者において、放射線による骨髄障害等の放射線障害を治療、軽減又は改善し、さらに放射線照射に伴う炎症や免疫機能低下の改善も可能にする。

本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。

Claims

放射線被曝を受けた又は放射線療法を受けたもしくは受けるヒト患者の放射線障害を治療又は軽減するための水素ガスを有効成分として含む放射線障害防御剤であって、
前記放射線障害が、末梢血中の血小板、又は、末梢血中の血小板及び白血球の減少であり、
前記ヒト患者によって吸入により投与され、
前記水素ガスの濃度が、０．５体積％以上１８．５体積％以下、又は４体積％以上１０体積％以下であることを特徴とする、放射線障害防御剤。
前記ヒト患者が、癌患者である、請求項１に記載の放射線障害防御剤。
前記ヒト患者の放射線療法に伴う炎症及び／又は免疫機能低下を改善する、請求項１または２に記載の放射線障害防御剤。
水素ガス供給装置により供給される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の放射線障害防御剤。