JP6922085B2 - 4,6,7−三置換 1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン/ピリミジン−3−オン誘導体及びその使用 - Google Patents
4,6,7−三置換 1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン/ピリミジン−3−オン誘導体及びその使用 Download PDFInfo
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Description
本開示は医療技術分野に関する。特に本開示は、4,6,7−三置換 1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン/ピリミジン−3−オン誘導体及びその製造方法、並びにBTK阻害剤としての使用、並びにそれらから調製された医薬組成物に関する。
TECキナーゼファミリーの非受容体型チロシンキナーゼであり、BCRシグナル伝達回路の主要調節因子であるBTKキナーゼは、B細胞の成熟、増殖及び生存において重要な役割を果たす。BTKは種々のB細胞リンパ腫において過剰に発現し、TECキナーゼファミリーの医薬品開発のための臨床的に証明された唯一の有効な標的である。BTKの阻害は、様々なB細胞リンパ腫の増殖を阻害する。
本開示の目的は、Btk阻害剤として使用可能な新種の化合物を提供することである。
Xは単結合、NRa1、S、SO、SO2又はOを表し;式中、Ra1は水素原子、ヒドロキシ基又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;
AはC6−10アリール基(好ましくはフェニル基)、4乃至7員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環、5乃至6員の単環式ヘテロアリール環、又は8乃至10員の二環式ヘテロアリール環を表し;
ZはN又はCRb1を表し;式中、Rb1は水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子)、シアノ基、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)、又はC3−8シクロアルコキシ基(好ましくはC3−6シクロアルコキシ基)を表し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子)、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)、又はC3−8シクロアルコキシ基(好ましくはC3−6シクロアルコキシ基)を表し;
nは0又は1を表し;ここで、
(i)nが0を表すとき、R1及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;R2及びR4は、一緒に結合して4乃至7員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環を形成し;
(ii)nが0を表すとき、R2及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;R1及びR3は、一緒に結合して4乃至7員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環を形成し;
(iii)nが0を表すとき、R2は水素原子、ハロゲン原子、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;R3はR1及びR4と結合して架橋ヘテロ環を形成するか;又は、R3は水素原子、ハロゲン原子、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;R2はR1及びR4と結合して架橋ヘテロ環を形成し;
(iv)nが1を表すとき、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;Ra及びR1は結合し、並びにRb及びR4は結合し、それらは一緒にスピロヘテロ環を形成し;
(v)nが1を表すとき、R2、R3及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;RaはR1及びR4とそれぞれ結合して一緒に架橋ヘテロ環を形成し;
(vi)nが1を表すとき、R1、R3、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;R2及びR4は一緒に結合して、5乃至7員の飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環を形成し;
前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環、単環式ヘテロアリール環、二環式ヘテロアリール環、スピロヘテロ環、又は架橋ヘテロ環は、非置換であるか、又は:ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、−O(CH2)pOC1−8アルキル基、−O(CH2)pOH、−(CH2)pOC1−8アルキル基、4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、C3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、ハロゲン化C3−8シクロアルキル基(好ましくはハロゲン化C3−6シクロアルキル基)、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはヒドロキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはヒドロキシ置換C1−3アルキル基)、NRa0Rb0、−C(O)OC1−6アルキル基、アセチル基、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルコキシ基(好ましくはハロゲン化C1−6アルコキシ基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルコキシ基)、−SO2C1−8アルキル基(好ましくは−SO2C1−6アルキル基、より好ましくは−SO2C1−3アルキル基)、C6−10アリール基(好ましくはフェニル基)、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、又は−Y−L(式中、Yは(CH2)q又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、又は5乃至6員の単環式ヘテロアリール環を表し;p及びqは、それぞれ独立して、1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表す。)からなる群から選択される1、2又は3個の置換基で置換される。
ドロピロール、ピペリジン、オキサゾリジン、ピペラジン、ジオキソラン、ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−1,1−ジオキシド、及びテトラヒドロピランからなる群から選択される。
m11及びm21は、それぞれ独立して、1、2、3、又は4を表し;m71は1、2、又は3を表し;
m12及びm22は、それぞれ独立して、0、1、2、3、又は4を表し;m72は0、1、2、又は3を表し;
Ra1、Ra2、及びRa11は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはヒドロキシ置換C1−6アルキル基)、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)、又はC3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)を表し;
R1、R2、R3、R4、Ra、及びRbは請求項1で定義されたとおりである。
m31、m32、m41、m42、m61、及びm62は、それぞれ独立して、0、1、2、又は3を表し;
m33、m34、m43、m44、m63、及びm64は、それぞれ独立して、0、1、2、又は3を表し;
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra9、及びRa10は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはヒドロキシ置換C1−6アルキル基)、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)、またはC3−8シクロアルキル基(より好ましくはC3−6シクロアルキル基)を表し;
R2及びR3は、請求項1で定義されたとおりである。
m51及びm52は、それぞれ独立して、0、1、2、又は3を表し;
m53及びm54は、それぞれ独立して、0、1、2、3、又は4を表し;
Ra7及びRa8は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはヒドロキシ置換C1−6アルキル基)、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)、またはC3−8シクロアルキル基(より好ましくはC3−6シクロアルキル基)を表し;
R2及びR3は、請求項1で定義されたとおりである。
表し;m12は、1、2、3、又は4を表し;Ra1はハロゲン原子、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表す。
3個の置換基で任意に置換され、任意の置換とは環原子(炭素原子及びN原子を含む)上の水素原子が置換基によって置換されることを意味する。
Yは単結合、NRa1、S、SO、SO2、又はOを表し;式中、Ra1は水素原子、ヒドロキシ基、又はC1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表し;
Bは、C6−10アリール基(好ましくはフェニル基)、4乃至7員の飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環、5乃至6員の単環式ヘテロアリール環、又は8乃至10員の二環式ヘテロアリール環を表し;
QはN、又はCRb1を表し;式中Rb1は水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子)、シアノ基、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)、又はC3−8シクロアルコキシ基(好ましくはC3−6シクロアルコキシ基)を表し;
Z1、Z2、Z3、及びZ4のうち3つはCHを表し、それらのうち1つはNを表し;又はZ1、Z2、Z3、及びZ4はCHを表し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子(好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子)、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)、又はC3−8シクロアルコキシ基(好ましくはC3−6シクロアルコキシ基)を表し;
R7及びR9は、それぞれ独立して、水素原子、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、又はC3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)を表し;R8は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、又はC3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)、若しくはNRa0Rb0を表し;式中、Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)を表し;
jは、0、1、2、3、又は4を表し;
アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルコキシ基、アリール基、飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環、単環式ヘテロアリール環、又は二環式ヘテロアリール環は、非置換であるか、又は:ハロゲン原子、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、−O(CH2)pOC1−8アルキル基、−O(CH2)pOH、−(CH2)pOC1−8アルキル基、4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、C3−8シクロアルキル基(好ましくはC3−6シクロアルキル基)、ハロゲン化C1−8アルキル基(好ましくはハロゲン化C1−6アルキル基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルキル基)、ハロゲン化C3−8シクロアルキル基(好ましくはハロゲン化C3−6シクロアルキル基)、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはヒドロキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはヒドロキシ置換C1−3アルキル基)、NRa0Rb0、−C(O)OC1−6アルキル基、アセチル基、C1−8アルコキシ基(好ましくはC1−6アルコキシ基、より好ましくはC1−3アルコキシ基)、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルコキシ基(好ましくはハロゲン化C1−6アルコキシ基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルコキシ基)、−SO2C1−8アルキル基(好ましくは−SO2C1−6アルキル基、より好ましくは−SO2C1−3アルキル基)、C6−10アリール基(好ましくはフェニル基)、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、又は−Y−L(式中、Yは(CH2)q、又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、又は5乃至6員の単環式ヘテロアリール環を表し;qは1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくは C1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)を表す。)からなる群から選択される1、2又は3個の置換基で置換される。
子、又はC1−3アルキル基を表す。
1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)を表す。)である。
本発明者らは、広範囲かつ詳細な研究をしたところ、意外にも、ここに開示される4,6,7−三置換 1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン/ピリミジン−3−オン誘導体が、BTK WTなどの酵素、及びpBTK Y223、TNFαなどの細胞に対して高い疎外活性を有することを見出した。従って、この化合物群は腫瘍治療のための薬剤への展開が期待される。これに基づき、本発明者らは本開示を完成した。
本明細書において“アルキル”は直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族ヒドロカルビルを指す。C1−8アルキル基は、1乃至8個の炭素原子を含むアルキル基を表し、好ましくは、C1−6アルキル基又はC1−3アルキル基を表し、これらの定義は同様である。アルキル基の限定されない例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1,2−ジメチルプロピル基、2,2−ジメチルプロピル基、1−エチルプロピル基、2−メチルブチル基、3−メチルブチル基、n−ヘキシル基、1−エチル−2−メチルプロピル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2−エチルブチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、4−メチルペンチル基、2,3−ジメチルブチル基、n−ヘプチル基、2−メチルヘキシル基、3−メチルヘキシル基、4−メチルヘキシル基、5−メチルヘキシル基、2,3−ジメチルペンチル基、2,4−ジメチルペンチル基、2,2−ジメチルペンチル基、3,3−ジメチルペンチル基、2−エチルペンチル基、3−エチルペンチル基、n−オクチル基、2,3−ジメチルヘキシル基、2,4−ジメチルヘキシル基、2,5−ジメチルヘキシル基、2,2−ジメチルヘキシル基、3,3−ジメチルヘキシル基、4,4−ジメチルヘキシル基、2−エチルヘキシル基、3−エチルヘキシル基、4−エチルヘキシル基、2−メチル−2−エチルペンチル基、2−メチル−3−エチルペンチル基、n−ノニル基、2−メチル−2−エチルヘキシル基、2−メチル−3−エチルヘキシル基、2,2−ジエチルペンチル基、n−デシル基、3,3−ジエチルヘキシル基、2,2−ジエチルヘキシル基、及びそれらの様々な分岐異性体が挙げられる。
を共有する多環式炭化水素であって、1個又は2個の環原子は窒素原子、酸素原子、又はS(O)n(式中、nは0乃至2の整数を表す)などのヘテロ原子から選択され、残りの環原子は炭素原子である、多環式炭化水素を指す。これらは1つ以上の二重結合を有し得るが、いずれの環も完全に共役したπ電子系を持たない。環の数に応じて、スピロヘテロ環は二環式スピロヘテロ環又は多環式スピロヘテロ環に分けられ、二環式スピロヘテロ環が好ましい。4員/5員、5員/5員、又は5員/6員の二環式スピロヘテロ環がより好ましい。例えば:
クロプロピリデン”構造は
チオフェン環、N−アルキルシクロピロール環、フラン環、チアゾール環、イミダゾール環、オキサゾール環、ピロール環、ピラゾール環、トリアゾール環、1,2,3−トリアゾール環、1,2,4−トリアゾール環、1,2,5−トリアゾール環、1,3,4−トリアゾール環、テトラゾール環、イソキサゾール環、オキサジアゾール環、1,2,3−オキサジアゾール環、1,2,4−オキサジアゾール環、1,2,5−オキサジアゾール環、1,3,4−オキサジアゾール環、チアジアゾール環、ピリジン環、ピリダジン環、ピリミジン環、ピラジン環などが挙げられる。
C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルコキシ置換C1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルコキシ置換C1−3アルキル基)、ハロゲン化C1−8アルコキシ基(好ましくはハロゲン化C1−6アルコキシ基、より好ましくはハロゲン化C1−3アルコキシ基)、−SO2C1−8アルキル基(好ましくは−SO2C1−6アルキル基、より好ましくは−SO2C1−3アルキル基)、C6−10アリール基(好ましくはフェニル基)、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、又は−Y−L(式中、Yは(CH2)q、又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、又は5乃至6員の単環式ヘテロアリール基を表し;p及びqは、それぞれ独立して、1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基(好ましくはC1−6アルキル基、より好ましくはC1−3アルキル基)を表す。)からなる群から選択され得る。
“薬学的に許容される酸付加塩”とは、無機酸又は有機酸とともに形成され、他の副作用なしに遊離塩基の生物学的利用能を保有する塩を意味する。
“薬学的に許容される塩基付加塩”としては、ただし限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などの無機塩基の塩、並びに、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、リジン塩、アルギニン塩などの有機塩基の塩が挙げられる。
特定のプロドラッグの調製法を参照できる(ソーニエ(Saulnier),M.G.;フレンネッソン(Frennesson),D.B.;デシュパンデ(Deshpande),M.S.;ハンセル(Hansel),S.B.、及び、ヴィサ(Vysa),D.M. ビオルグ(Bioorg).Med.Chem Lett.1994,4,1985−1990;及び グリーンワルド(Greenwald),R.B.;チョエ(Choe),Y.H.;コノヴァー(Conover),C.D.;シュン(Shum),K.;ウ(Wu),D.;ロイゼン(Royzen),MJ Med.Chem.2000,43,475)。
患の原因、薬物の標的、投与方法などの要因により決定される。
本開示は、式(I)で表される化合物の製造方法を提供し、本開示の化合物は種々の合成操作により調製することができる。これら化合物の例示的な調製方法は、下記のプロセス(ただし限定されない)を含み得る。
工程2:ピリジン環上の塩素原子を、塩基性条件にて、パラジウム触媒の触媒作用下で、対応するアミンとともにブッフワルドカップリング反応させる。
工程3:酸性条件下で、アミンを脱保護化する。
工程4:環A上の第2級アミンを、塩基性条件下で、塩化アシルとともにアミド縮合反応させる。
MS m/z(ESI):238[M+H]+.
工程2:1,4−ジオキサン(80mL)中の化合物1a−2(6.8g,30.0mmol)に化合物1a.1(15g,90.0mmol)、アセトン(2mL)、及びNaBH(OAc)3(18.9g,90.0mmol)を加え、その後、混合物を50℃で一晩撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSにより反応を追跡した。混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、飽和塩水で洗浄し、DCMで抽出した。有機相を乾燥し、濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、4.8gの化合物1aを得た。
MS m/z(ESI):371[M+H]+.
MSm/z(ESI):198[M+H]+.
工程2:化合物1b−2(3.4g,17.2mmol)のエタノール(50mL)溶液に鉄粉(4.8g,86.3mmol)及び塩化アンモニウム(4.6g,86.3mmol)の水(20mL)溶液を加えた。混合物を90℃で2時間撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSにより反応を追跡した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮して化合物1bを得、これを直接次の工程に使用した。
MSm/z(ESI):168[M+H]+.
MSm/z(ESI):244.0[M+H]+.
MSm/z(ESI):191.9[M+H]+.
工程2:化合物1d−2(1.5g,7.9mmol)の酢酸エチル(50mL)溶液に、(Boc)2O(2.1g,9.5mmol)及びDIPEAを添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSにより反応を追跡した。反応混合物を濃縮し、化合物1d−3を得、これを直接次の工程に使用した。
MSm/z(ESI):291[M+H]+.
工程3:化合物1−5の調製における化合物1−4及び化合物1.3を化合物1d−3及び化合物1d.1に置き換えた以外は、本調製方法は化合物1−5のものと同じであった。MSm/z(ESI):297[M+H]+.
工程4:化合物2−3の調製における化合物2−2を化合物1d−4に置き換えた以外は、本調製方法は化合物2−3のものと同じであった。
MSm/z(ESI):197[M+H]+.
MSm/z(ESI):291[M+H]+.
MSm/z(ESI):535[M+H]+.
工程2:化合物2−1(250mg,0.5mmol)、化合物2.2(102mg,0.6mmol)、Pd2(dba)3(45mg,0.05mmol)、キサントホス(54mg,0.1mmol)及び炭酸セシウム(326mg,1mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液を、アルゴン雰囲気下で、160℃で50分間、マイクロ波反応させた。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。反応混合物を室温まで冷却し、EAで希釈し、水及び飽和塩水で洗浄した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣をコンビフラッシュで精製し、270mgの化合物2−2を得た。
MSm/z(ESI):666[M+H]+.
工程3:化合物2−2(270mg,0.4mmol)のTFA(5mL)溶液を、110℃で20分間、マイクロ波反応させた。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。反応混合物を飽和塩水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で混合物をpH7−8に調整し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し濃縮して、124mgの化合物2−3を得、これを直接次の工程に使用した。
MSm/z(ESI):416[M+H]+.
工程4:化合物2−3(83mg,0.2mmol)のDCM(10mL)溶液に、アルゴン雰囲気下で、アクリロイルクロリド(18mg,0.2mmol)及びDIPEA(80mg,0.6mmol)を分割して添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。反応混合物を飽和塩水で洗浄し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣を精製して、化合物G−2を得た。
MSm/z(ESI):470.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz,2H), 6.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.44 (s,1H), 6.00 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 4.05 (m, 4H), 3.62 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.00 (s,
2H), 1.77 (s, 1H), 1.69 (s, 1H), 1.46 (s, 1H).
MSm/z(ESI):549.3[M+H]+.
工程2:化合物2−2の調製における化合物2−1を化合物3−1に置き換えた以外は、本調製方法は化合物2−2のものと同じであった。
MSm/z(ESI):680.5[M+H]+.
工程3:化合物3−2(83mg,0.001mmol)のDCM(5mL)溶液に、TFA(2mL)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。減圧下で大部分のTFAを除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、混合物のpHを7−8に調整し、混合物をDCMで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮して、化合物3−3を得、これを直接次の工程に使用した。
MSm/z(ESI):580.3[M+H]+.
工程4:化合物G−2の調製における化合物2−3を化合物3−3に置き換えた以外は、本調製方法は化合物G−2のものと同じであった。
MSm/z(ESI):634.4[M+H]+.
工程5:化合物3−4(70mg,0.11mmol)のTFA(3mL)溶液にEt3SiH(0.2mL)を添加した。混合物を80℃に加熱し、2時間撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。減圧下でTFAの大部分を除去し、飽和重炭酸ナトリウム溶液の添加により、混合物のpHを7−8に調整し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、濃縮した。残渣をPrep−HPLCで精製し、4.5mgの化合物G−3を得た。MSm/z(ESI):484[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (d, J = 12 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60-7.05 (m, 4H), 6.21 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.4 Hz, 0.5H), 6.08 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 16.4 Hz, 0.5H), 5.73 (dd, J1
= 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz, 0.5H), 5.44 (dd, J1 = 2.4 Hz, J2 = 10.4 Hz, 0.5H), 4.20-4.40 (m, 3H), 3.78-4.05 (m, 4H), 3.41-3.67 (m, 4H), 3.30 (s, 3H), 1.18-2.02 (m,
6H).
(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン(G−7)の調製
MSm/z(ESI):581[M+H]+.
工程2:化合物7−1(140mg,0.2mmol)のTFA(3mL)溶液を80℃で3時間撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。重炭酸ナトリウム溶液の添加により、反応混合物をpH7に調整し、DCMで抽出し、飽和塩水で洗浄した。有機相を乾燥し、濃縮して、100mgの化合物7−2を得た。
MSm/z(ESI):331[M+H]+.
工程3:化合物G−2の調製における化合物2−3を化合物7−2に置き換えた以外は、本調製方法は化合物G−2のものと同じであった。残渣をPrep−HPLCで精製し、化合物G−7を得た。
MSm/z(ESI):385[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 59.2 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 44.8, 35.1
Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.73 (d, J = 81.8 Hz, 1H), 6.11 (t, J = 18.1 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 70.2, 10.0 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.27 - 4.06 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 2.75 (s, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.75 (s, 2H), 1.48 (s, 1H).
MSm/z(ESI):581[M+H]+.
工程2:化合物2−3の調製における化合物2−2を化合物8−1に置き換えた以外は、本調製方法は化合物2−3のものと同じであった。
MSm/z(ESI):331[M+H]+.
工程3:化合物G−2の調製における化合物2−3を化合物8−2に置き換えた以外は、本調製方法は化合物G−2のものと同じであった。
MSm/z(ESI):385.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 - 8.18 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.09 - 6.73 (m, 2H), 6.09 - 6.01 (m, 1H), 5.66 - 5.49 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 2H), 3.93 - 3.90 (m, 1H), 3.79 - 3.72 (m, 1H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.70 - 2.64 (m, 1H), 2.75 - 2.61 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.76 -
1.73 (m, 1H), 1.44 - 1.35 (m, 1H).
MSm/z(ESI):583.3[M+H]+.
工程2:化合物7−1の調製における化合物2−1を化合物26−1に置き換えた以外は、本調製方法は化合物7−1のものと同じであった。
MSm/z(ESI):629.3[M+H]+.
工程3:化合物26−2(100mg,0.159mmol)のHBr/HOAc(4mL)溶液を40℃で1時間撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。減圧下で乾燥するまで溶媒を蒸発させた。残渣を水及びDCMで抽出した。水層を凍結乾燥し、黄色固体として85mgの化合物26−3を得た。
MSm/z(ESI):345.2[M+H]+.
工程4:化合物G−2の調製における化合物2−3を化合物26−3に置き換えた以外は、本調製方法は化合物G−2のものと同じであった。
MSm/z(ESI):399.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 39.8 Hz, 1H), 8.46 - 8.23 (m, 2H), 7.13 - 6.99 (m, 1H), 6.85 (dd, J= 16.6, 10.2 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 16.4, 10.6 Hz, 1H), 6.21 - 6.04 (m, 1H), 5.69 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H),
2.98 (t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.58 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.54 (m, 4H), 1.20
(dd, J= 29.8, 6.6 Hz, 3H).
MSm/z(ESI):267.1[M+H]+.
工程2:化合物2−1の調製における化合物1aを化合物58−2に置き換えた以外は、本調製方法は化合物2−1のものと同じであった。
MSm/z(ESI):431.2[M+H]+.
工程3:化合物58−3(335mg,0.778mmol)、SeO2(460mg,4.146mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を100℃で一晩温めた。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下で除去し、600mgの油状化合物58−4を得、これを直接次の工程に使用した。
MSm/z(ESI):445.3[M+H]+.
工程4:粗生成の化合物58−4 600mg、化合物1a.1(80mg,0.478mmol)、ジクロロメタン10mL及びメタノール5mLの混合物を室温で1時間撹拌し、NaBH3CN(100mg,1.591mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、50℃に加熱し、さらに4時間撹拌した。反応が完了するまで、LC−MSで反応を追跡した。系に水を添加し、DCMで抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣をPrep−HPLCで精製し、黄色油状化合物58−5(60mg,収率13.7%)を得た。
MSm/z(ESI):564.3[M+H]+.
工程5:化合物G−1の調製における化合物1−5を化合物58−5に置き換えた以外は、本調製方法は化合物G−1のものと同じであった。
MSm/z(ESI):368.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.66 (dd, J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 3.89 (s, 4H), 2.00 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.24 (s, 1H).
工程2乃至6は、実施例G−58の工程2乃至5と同じであった(実施例59の工程5及び工程6を、実施例58に組み合わせ、1工程反応、すなわち工程5とした)。最後に、残渣をPrep−HPLCで精製し、白色固体化合物G−59(90mg,収率65.2%)を得た。
MSm/z(ESI):383.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 - 8.44 (m, 1H), 8.32 - 8.02 (m, 1H), 8.07 - 7.91 (m, 1H), 7.86 - 7.40 (m, 2H), 6.94 - 6.38 (m, 1H), 6.22 - 5.92 (m, 1H), 5.79 - 5.34 (m, 1H), 4.53 (dd, J = 69.7, 10.3 Hz, 0.5H), 4.22 - 3.65 (m, 7.5H), 3.17 - 2.97 (m, 1H), 2.97 - 2.54 (m, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.70 - 1.35 (m,
2H).
−c]ピリジン−3(2H)−オン(G−60)の調製
工程2乃至4は実施例G−7の工程1乃至3と同じであった。最後に、残渣をPrep−HPLCで精製し、白色固体化合物G−60(35mg,収率18.3%)を得た。
MSm/z(ESI):399.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79-8.72 (m, 1H), 8.44 - 8.13 (m, 2H), 6.90 - 6.66
(m, 1H), 6.20 - 6.02 (m, 1H), 5.68-5.55 (m, 1H), 4.63-4.41 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.18-4.05 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.13 - 2.88 (m, 4H), 2.88 - 2.51 (m, 1H), 2.00 - 1.71 (m, 3H), 1.45 (d, J = 12.0 Hz, 1H).
MSm/z(ESI):397.1[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.76(s, 1H), 8.37-8.27(m, 2H), 4.55-4.50(m, 1H), 4.41-4.20(m, 4H), 4.09-4.04(m, 0.5H), 3.85(s, 3H), 3.39-3.36(m, 0.5H), 3.14-3.10(m,
0.5H), 3.05-3.03(m, 3H), 2.88-2.86(m, 0.5H), 2.63-2.60(m, 0.5H), 2.04-1.84(m, 3H), 1.45-1.41(m, 1H).
MSm/z(ESI):401.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ8.82-8.78(m, 1H), 8.39-8.21(m, 2H), 4.65-4.62(d, J =
12Hz, 0.5H), 4.42-4.40(d, J = 8Hz, 0.5H),4.41(s, 2H), 4.24-4.22(m, 0.5H), 3.88-3.84(m, 0.5H), 3.88-3.84(m, 4H), 3.26-3.25(m, 0.5H), 3.08(m, 3H), 2.98-2.96(m, 0.5H), 2.72-2.70(m, 1H), 2.39-2.26(m, 2H), 1.91-1.76(m, 3H), 1.51-1.35(m, 1H), 1.05-0.91(m, 3H).
MSm/z(ESI):435.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.33 (d, J = 31.5 Hz, 1H), 8.51 (t, J = 36.0 Hz, 2H), 7.82 (t, J = 35.8 Hz, 1H), 6.92 - 6.69 (m, 1H), 6.22 - 6.05 (m, 1H), 5.71 - 5.47 (m, 1H), 4.64 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 4.07 (m, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.82 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 3H), 1.46 (d, J = 13.1 Hz, 1H).
MSm/z(ESI):498.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.71 (dd,
J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.59 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.53 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.09 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.96 - 2.91 (m, 3H), 2.74 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.41 (m, 4H), 1.88 (m, 3H), 1.51 (m, 1H).
MSm/z(ESI):413.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.77-8.72(d, J = 20Hz, 1H), 8.36(m, 1H), 8.31(s, 0.5H), 8.18(s, 0.5H), 6.85-6.78(m, 1H), 6.04-6.03(m, 1H), 5.67-5.53(m, 1H), 4.78-4.76(m, 0.5H), 4.53-4.51(m, 0.5H), 4.33(s, 2H), 4.20-4.16(m, 0.5H), 4.06-4.03(m, 0.5H), 3.83(s, 3H), 3.27(m, 1H), 3.09(s, 3H), 2.89-2.86(m, 1H), 2.08-2.05(m, 1H), 1.71-1.67(m, 3H), 1.25-1.15(m, 3H).
MSm/z(ESI):416.2[M+H]+.
MSm/z(ESI):581[M+H]+.
工程2:化合物1−2の調製における化合物1−1を化合物67−1に置き換えた以外は、本調製方法は化合物1−2のものと同じであった。
MSm/z(ESI):652[M+H]+.
工程3及び4は、実施例60の工程3及び4と同じであった。最後に残渣をPrep−HPLCで精製し、固体として5mgの化合物G−67を得た。
MSm/z(ESI):457[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89-8.85 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.35-8.19 (m, 1H),
6.86 (dd, J = 16.6, 10.6 Hz, 0.5H), 6.76 (dd, J = 16.6, 10.3 Hz, 0.5H), 6.13 (t, J = 15.7 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 12.4 Hz, 0.5H), 5.58 (d, J = 10.4 Hz, 0.5H), 4.71 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 11.3 Hz, 0.5H), 4.46 (d, J = 12.9 Hz, 0.5H), 4.36 (s, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.02 (t, J = 12.8 Hz, 0.5H), 2.87 (t, J= 11.5 Hz, 0.5H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 1.93 - 1.81 (m, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 1H), 1.08 (s, 6H).
MSm/z(ESI):413.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 6.67 (dd,
J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.23 (d, J= 12.6 Hz, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.41 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 1H), 1.82 (d, J = 10.3 Hz,
2H), 1.71 - 1.59 (m, 1H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MSm/z(ESI):610[M+H]+.
工程2及び3は実施例60の工程3及び4と同じであった。最後に残渣をPrep−HPLCで精製し、化合物G−70(7mg,収率20%)を得た。
MSm/z(ESI):414.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 - 8.21 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.52 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 28.5, 16.5, 10.3 Hz, 1H), 6.65-6.55(m, 1H), 6.14 - 5.92 (m, 2H), 5.66 (s, 1H), 5.55-5.45(m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 1H), 4.32 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.05 (dd, J = 37.3, 13.7 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 4.2
Hz, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 3H), 2.87 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 65.5, 13.3 Hz, 4H), 1.43 (s, 1H).
MSm/z(ESI):495.2[M+H]+.
MSm/z(ESI):431.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 9.78(s, 1H), 8.37(s, 1H), 6.90(s, 1H), 6.83-6.68(m,
1H), 6.07-6.00(m, 1H), 5.65-5.55(m, 1H), 4.44-4.43(m, 1H), 4.38(s, 2H), 4.27-4.20(m, 1H), 4.05-4.01(m, 1H), 3.39-3.36(m, 0.5H),3.11(s, 3H), 2.95-2.88(m, 1H), 2.48-2.46(m, 0.5H), 2.23(s, 3H), 1.91-1.82(m, 3H), 1.49-1.40(m, 1H).
MSm/z(ESI):509.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.41 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 19.2, 9.0 Hz, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 2H), 6.76 - 6.57 (m, 1H), 6.16-6.01 (m, 1H), 5.67 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 0.5H), 5.51 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 0.5H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.92 - 3.65 (m, 5H), 3.60 - 3.38 (m, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 1H), 2.99-2.96 (m, 7H), 1.90 - 1.63 (m, 4H), 1.61-1.52 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 1H).
MSm/z(ESI):509.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.44-8.37 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.91 - 6.72 (m, 2.5H), 6.66 - 6.49 (m, 0.5H), 6.11 (d, J = 17.3 Hz, 0.5H), 5.96 (d, J = 17.3 Hz, 0.5H), 5.68 (d, J = 10.9 Hz, 0.5H), 5.47 (d, J = 10.9 Hz, 0.5H), 4.52 - 4.24 (m, 4H), 3.99 (dd, J = 34.1, 12.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 4H), 3.50 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.83 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 1.80 (s, 3H), 1.37 (s, 1H), 1.13
(t, J = 6.8 Hz, 3H).
MSm/z(ESI):397.2[M+H]+.
MSm/z(ESI):412[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s,
1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 10.7,
7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 12.6, 7.5 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 12.8, 4.9 Hz, 1H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.98 - 2.92 (m, 1H).
MSm/z(ESI):561[M+H]+.
工程2乃至工程4は、化合物G−7の工程1乃至工程3と同じであった。
MSm/z(ESI):411.3[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.59 (ddd, J = 16.8, 13.7, 10.3 Hz, 1H), 6.14 (ddd, J = 16.8, 6.4, 2.4 Hz, 1H), 5.66 (ddd, J = 14.6, 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 2H), 3.72 - 3.42 (m, 6H), 2.06 - 1.86 (m, 4H).
MSm/z(ESI):385.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.89 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 6.25 (dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1H), 6.12 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 17.2 Hz, 1H), 5.60 (dd, J1 = 2.0 Hz, J2 = 10.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.12-4.20 (m, 1H), 3.90-4.01 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.15-3.28 (m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 1.76-1.96 (m, 2H), 1.48-1.63 (m, 2H).
MSm/z(ESI):411.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 8.93(s, 0.5H), 8.78(s, 0.5H), 8.50(s, 0.5H), 8.34-8.24(m, 1.5H), 6.84-6.78(m, 0.5H), 6.45-6.41(m, 0.5H), 6.18-6.12(m, 1H), 5.69-5.47(m, 1H), 4.80-4.76(m, 1.5H), 4.32(s, 2H), 4.23-4.20(m, 1H), 4.02-3.98(m, 0.5H),
4.00-3.96(m, 4H), 3.67-3.52(m, 2H), 2.79-2.63(m, 0.5H), 2.13-1.6(m, 4H).
MSm/z(ESI):371.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (s, 2H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 6.16 - 6.09 (m, 1H), 5.61 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.88 (m, 4H), 3.79 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 1.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H).
MSm/z(ESI):425.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 6.80 (ddd, J = 39.1, 16.5, 10.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 41.7, 11.1 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.78 - 1.63 (m, 3H), 1.58 (s, 2H).
MSm/z(ESI):400.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 17.1, 10.1 Hz, 1H), 6.07 (dd, J = 17.1, 2.3 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 12.6, 9.5 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.48 (ddd, J = 21.1, 12.2, 8.8 Hz, 2H).
MSm/z(ESI):386.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 17.1, 2.4 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.41 -
4.33 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.76 (s, 4H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 2.13 (dt, J = 13.8, 6.9 Hz, 1H), 3.26(s, 1H), 1.89 (dq, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H).
MSm/z(ESI):412.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.86 (d, J
= 1.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.48 (m, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.59 (m, 1H), 4.67 (d, J = 30.3 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 2H), 3.86 - 3.70 (m, 5H), 3.69 - 3.44 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.15 - 2.92 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 1H).
MSm/z(ESI):372.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.14 (qd, J = 17.1, 6.1 Hz, 2H), 5.62 (dd, J = 9.7, 2.5 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 12.9, 5.6 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 3.76 (s, 3H).
MSm/z(ESI):485.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.15 - 6.12 (m, 1H), 5.61
(m, 1H), 5.19 (s, 0.5H), 5.07 (s, 0.5H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.02 - 3.64 (m, 9H), 3.05 - 2.96 (m, 4H).
MSm/z(ESI):412.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.60 (s,
1H), 6.54 (dd, J = 16.8, 10.3 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 2H), 3.81 (dd, J = 10.7,
7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 12.8, 7.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.51 (m, 3H), 3.35 (dd, J = 12.8, 5.0 Hz, 1H), 3.07 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H).
MSm/z(ESI):400.2[M+H]+.
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.28 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.61 (s,
1H), 6.88-6.73 (m, 1H), 6.10 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.86-3.79 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 -
3.51 (m, 2H), 2.97-2.81 (m, 2H), 2.10 (s, 2H).
試験例1:ランサ(Lantha)スクリーニングキナーゼ反応実験法
化合物を100%DMSOに予め溶解した。室温で溶解することにより10mMの薬物ストック溶液を得、その後、8vol%DMSO溶液で順次希釈し、10−0.005μMの最終濃度とした。被験物質の2.5μl溶液と、反応バッファーで希釈したキナーゼ(インビトロゲンPV3363)2.5μlを、384−ウェルプレート(コーニング3676)の各ウェルに加え、さらに5μlの反応バッファーで希釈したFluososcei−PolyGT(インビトロゲンPV3610)基質及びATP(インビトロゲンPV3227)の混合物を添加し、反応を開始させた。ウェルのうち、ブランクウェルのキナーゼを反応バッファーで置換し、キナーゼウェル(酵素)は薬物を添加しなかった。暗
所にて25℃で60分間振盪後、10μlの検出溶液(TR−FRET希釈バッファーで希釈した、インビトロゲンPV3528及びEDTAの混合物、EDTAの作用濃度は5mM、ランサ(Lantha)スクリーニング Tb PY20抗体の作用濃度は0.2nM)を添加し、室温で30分間振盪した。プレートをヴィクター(Victor)X5
蛍光プレートリーダー(パーキンエルマー)で読み取り、励起波長340nm並びに発光波長500nm及び520nmでの光吸収を測定した。
1.発光比(ER):クマリン発光(520nm)/フルオレセイン発光(500nm)2.阻害率(IR):(ERキナーゼ−ER試験化合物)/(ERキナーゼ−ERブランク)×100%
半阻害濃度IC50は、XLFIT5.0ソフトウェア(IDBS、UK)を用いたフィッティングにより算出した。得られた結果を表1に示す:
化合物を100%DMSOに予め溶解した。室温で溶解することにより、10mMの薬物ストック溶液を得、その後、5vol%DMSO溶液で順次希釈し、3−0.0014μMの最終濃度とした。ラモス(Ramos)細胞を、4×105/ウェルの密度で、1ウェルあたり10%(V/V)FBSを含む45μlの1640培地を備える96ウェルプレートに播種し、被験物質の希釈溶液5μlを各ウェルに加え、37℃、5%(V/V)CO2で1時間インキュベートした。過バナジウム酸ナトリウム希釈液(無血清1640で希釈)を加え、陰性対照ウェルに対して10μlの無血清培地を加え、それを振盪器
(シェーカー)にて25℃で30分間インキュベートした。20μlの溶解物(lysate)(4×溶解物:ブロックされた母液は25:1)を各ウェルに加え、振盪器(シェーカー)にて25℃で30分間インキュベートした。オシレーター上で、800rpmで1分間振盪した。16μlの細胞溶解物(lysate)を384ウェルプレート(グライナー784075)に添加し、4μlの予混合抗体溶液(試験液で20倍希釈したPhospho−BTK d2抗体及びPhospho−BTK Cryptate抗体)を加え、それを一晩振盪器(シェーカー)にて25℃でインキュベートした。プレートをヴィクター(Victor)X5 蛍光プレートリーダー(パーキンエルマー)で読み取り、励起波長317nm並びに発光波長500nm及び520nmでの光吸収を測定した(63ADK017PEH、シスバイオ(Cisbio)の仕様書を参照)。半阻害濃度IC50は、XLFIT5.0ソフトウェア(IDBS、UK)を用いたフィッティングにより算出した。得られた結果を表2に示す:
z−lyte試験に使用した下記全ての試薬は、インビトロゲン社から市販されている。
0分間振盪した後、5μlの発色試薬B(インビトロゲン、TR−FRET希釈バッファーで希釈)を加え、振盪テーブルにて室温で60分間反応させた。プレートをヴィクター(Victor)X5 蛍光マイクロプレートリーダー(パーキンエルマー)で読み取り、励起波長405nm並びに発光波長450nm及び520nmでの光吸収を測定した(例えば、C3520nmはC3ウェルの520nmの読み取りを表す)。
1.ER=クマリン発光(450nm)/フルオレセイン発光(520nm)
2.リン酸化率=(1−((ER×C3520nm−C3450nm)/((C1450nm−C3450nm)+ER×(C3520nm−C1520nm))))×100%3.阻害率(IR)=(1−試験化合物のリン酸化率)/(C2のリン酸化率))×100%
半阻害濃度IC50は、XLFIT5.0ソフトウェア(IDBS、UK)を用いたフィッティングにより算出した。
試験動物:ICRマウス、体重28−30g、オス、総数12、SLACラボラトリーアニマル社より購入。マウスは、投与前に一晩絶食させ、投与後4時間自由に食事させた。
で胃内(PO)投与した。1つの投与経路に6匹のマウスを使用し、3匹のマウスの血液サンプルをある時点で採取し、別の3匹のマウスの血液サンプルを別の時点で交互に採取した。血液は、投与後からそれぞれ0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24時間の8つの時点で採取した。動物は、採取時に手動で制御され、約80μLの血液をマウスの眼底静脈叢からK2EDTAを含むチューブに採取した。採取された血液サンプルを氷上に置き、15分以内で遠心分離し(8000rpm、4℃で4分間)、その後、血漿サンプルを採取し、分析まで−20℃で保存した。化合物は実験日に調製した。
線形範囲1.00−3000ng/mLにて、ICRマウスの血漿マトリクス中の試験化合物の検量線を作成し、3ng/mL、500ng/mL、及び2400ng/mLの、それぞれ低濃度、中濃度、高濃度の対照例を作成した。
Claims (15)
- 式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物:
Xは単結合、NRa1(式中、Ra1は水素原子、ヒドロキシ基又はC1−8アルキル基を表す)、S、SO、SO2又はOを表し;
AはC6−10アリール基、4乃至7員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環、5乃至6員の単環式ヘテロアリール環、又は8乃至10員の二環式ヘテロアリール環を表し;
ZはN又はCRb1(式中、Rb1は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、又はC3−8シクロアルコキシ基を表す。)を表し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C3−8シクロアルキル基、又は
C3−8シクロアルコキシ基を表し;
nは0又は1を表し;ここで、
(i)nが0を表すとき、R1及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基を表し;R2及びR4は、一緒に結合して4乃至7員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環を形成し;
(ii)nが0を表すとき、R2及びR4は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基を表し;R1及びR3は、一緒に結合して4乃至7員の飽和又は不飽和単環式ヘテロ環を形成し;
(iii)nが0を表すとき、R2は水素原子、ハロゲン原子、又はC1−8アルキル基を表し;R3はR1及びR4と結合して架橋ヘテロ環を形成するか;又は、R3は水素原子、ハロゲン原子、又はC1−8アルキル基を表し;R2はR1及びR4と結合して架橋ヘテロ環を形成し;
(iv)nが1を表すとき、R2及びR3は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基を表し;Ra及びR1は結合し、並びにRb及びR4は結合し、それらは一緒にスピロヘテロ環を形成し;
(v)nが1を表すとき、R2、R3及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基を表し;RaはR1及びR4とそれぞれ一緒に結合して架橋ヘテロ環を形成し;
(vi)nが1を表すとき、R1、R3、Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルコキシ基、又はC1−8アルキル基を表し;R2及びR4は一緒に結合して、5乃至7員の飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環を形成し;
前記アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリール基、飽和又は不飽和の単環式ヘテロ環、単環式ヘテロアリール環、二環式ヘテロアリール環、スピロヘテロ環、又は架橋ヘテロ環は、非置換であるか、又は:
ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、−O(CH2)pOC1−8アルキル基、−O(CH2)pOH、−(CH2)pOC1−8アルキル基、4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基、NRa0Rb0、−C(O)OC1−6アルキル基、アセチル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルコキシ基、−SO2C1−8アルキル基、C6−10アリール基、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、又は−Y−L(式中、Yは(CH2)q又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、又は5乃至6員の単環式ヘテロアリール環を表し;p及びqは、それぞれ独立して、1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基を表す。)からなる群から選択される1、2又は3個の置換基で置換される。] - 前記
m11及びm21は、それぞれ独立して、1、2、3、又は4を表し、
m71は1、2、又は3を表し、
m12及びm22は、それぞれ独立して、0、1、2、3、又は4を表し、
m72は0、1、2、又は3を表し、
Ra1、Ra2、及びRa11は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基、又はC3−8シクロアルキル基を表し;
R1、R2、R3、R4、Ra、及びRbは請求項1で定義されたとおりである。]
に示す構造を表す、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。 - 前記
m31、m32、m41、m42、m61、及びm62は、それぞれ独立して、0、1、2、又は3を表し;
m33、m34、m43、m44、m63、及びm64は、それぞれ独立して、0、1、2、又は3を表し;
Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra9、及びRa10は、それぞれ
独立して、ハロゲン原子、C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基、またはC3−8シクロアルキル基を表し;
R2及びR3は、請求項1で定義されたとおりである。]
に示す構造を表す、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性
体、若しくは溶媒和物。 - 式中、AはC6−10アリール基、又は5乃至6員の単環式ヘテロアリール環を表し;Aは、ハロゲン原子、−O(CH2)pOC1−8アルキル基、−O(CH2)pOH、−(CH2)pOC1−8アルキル基、4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、NRa0Rb0、−C(O)OC1−6アルキル基、アセチル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルコキシ基、−SO2C1−8アルキル基、C6−10アリール基、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、及び−Y−L(式中、Yは(CH2)q又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環を表し;そしてp及びqはそれぞれ独立して、1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基、又はC1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基を表す。)からなるA1群から選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換される、
請求項1乃至請求項4のうちいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。 - 式中、XはNHを表し;AはC6−10アリール基、又は5乃至6員の単環式ヘテロアリール環を表し;Aは、ハロゲン原子、−O(CH2)pOC1−8アルキル基、−O(CH2)pOH、−(CH2)pOC1−8アルキル基、4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基、ヒドロキシメ
チル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、NRa0Rb0、−C(O)OC1−6アルキル基、アセチル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルコキシ基、−SO2C1−8アルキル基、C6−10アリール基、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、及び−Y−L(式中、Yは(CH2)q又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環を表し;そしてp及びqはそれぞれ独立して、1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基、又はC1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基を表す。)からなるA1群から選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換される、
請求項1乃至請求項5のうちいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。 - 式中、Xは単結合を表し;Aは5乃至6員の単環式ヘテロアリール環を表し;Aは、ハロゲン原子、−O(CH2)pOC1−8アルキル基、−O(CH2)pOH、−(CH2)pOC1−8アルキル基、4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、NRa0Rb0、−C(O)OC1−6アルキル基、アセチル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルコキシ基、−SO2C1−8アルキル基、C6−10アリール基、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、及び−Y−L(式中、Yは(CH2)q又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環を表し;そしてp及びqはそれぞれ独立して、1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基、又はC1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基を表す。)からなるA1群から選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換される、
請求項1乃至請求項5のうちいずれか1項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。 - 式中、XはNHを表し;AはC6−10アリール基、又は5乃至6員の単環式ヘテロアリール環を表し;Aは、ハロゲン原子、−O(CH2)pOC1−8アルキル基、−O(CH2)pOH、−(CH2)pOC1−8アルキル基、4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、NRa0Rb0、−C(O)OC1−6アルキル基、アセチル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルコキシ基、−SO2C1−8アルキル基、C6−10アリール基、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、及び−Y−L(式中、Yは(CH2)q又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環を表し;そしてp及びqはそれぞれ独立して、1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基、又はC1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基を表す。)からなるA1群から選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換され;
であり;R1は水素原子、又はC1−8アルキル基を表す、
請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。 - 式中、Xは単結合を表し;Aは5乃至6員の単環式ヘテロアリール環を表し;Aは、
ハロゲン原子、−O(CH2)pOC1−8アルキル基、−O(CH2)pOH、−(CH2)pOC1−8アルキル基、4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環、C1−8アルキル基、C3−8シクロアルキル基、ハロゲン化C1−8アルキル基、ハロゲン化C3−8シクロアルキル基、ヒドロキシ置換C1−8アルキル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、NRa0Rb0、−C(O)OC1−6アルキル基、アセチル基、C1−8アルコキシ基、C1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基、ハロゲン化C1−8アルコキシ基、−SO2C1−8アルキル基、C6−10アリール基、5乃至6員の単環式ヘテロアリール基、及び−Y−L(式中、Yは(CH2)q又はC(O)を表し;Lは4乃至6員の飽和単環式ヘテロ環を表し;そしてp及びqはそれぞれ独立して、1、2、又は3を表し;Ra0及びRb0は、それぞれ独立して、水素原子、アセチル基、C1−8アルキル基、又はC1−8アルコキシ置換C1−8アルキル基を表す。)からなるA1群から選択される1、2、又は3個の置換基で任意に置換され;
請求項2に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、若しくは溶媒和物。 - 請求項1乃至請求項13のうちいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
- キナーゼ阻害薬の調製における、請求項1乃至請求項13のうちいずれか1項に記載の化合物又は請求項14に記載の医薬組成物の使用。
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