JP6904670B2

JP6904670B2 - 下痢型過敏性腸症候群抑制剤及び食品組成物

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Publication number: JP6904670B2
Application number: JP2016136362A
Authority: JP
Inventors: 暢夫福家
Original assignee: Kagome Co Ltd
Current assignee: Kagome Co Ltd
Priority date: 2016-07-08
Filing date: 2016-07-08
Publication date: 2021-07-21
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Description

本発明は、下痢型過敏性腸症候群抑制剤及び食品組成物に関する。

過敏性腸症候群（ＩｒｒｉｔａｂｌｅＢｏｗｅｌＳｙｎｄｒｏｍｅ、ＩＢＳ）は、検査を行っても炎症や潰瘍等の明らかな異常が認められないにもかかわらず、腹痛や腹部の違和感を伴って便秘や下痢が長期間続く疾患である。過敏性腸症候群は、便通の状態により、便秘型、下痢型、交替型、分類不能型に分類される。

下痢型過敏性腸症候群（以下、「下痢型ＩＢＳ」という場合がある。）は、腹痛及び腹部不快感を伴い、突如として下痢を起こすものである。また、便秘型過敏性腸症候群（以下、「便秘型ＩＢＳ」という場合がある。）は、腸管がけいれんを起こして便が停滞し、便の水分が奪われすぎて排便が困難になるものである。また、交替型過敏性腸症候群（以下、「交替型ＩＢＳ」という場合がある。）は、便秘と下痢が交互に繰り返されるものである。また、分類不能型は、上記のいずれにもあてはまらないものである。

特に、下痢型ＩＢＳでは、突然の便意に襲われることや、度々排便に行かざるを得ないことが、私生活の質や労働生産性を低下させてしまう。

ＩＢＳ様症状は、一般生活者の１０〜１５％が有するとされている。しかしながら、通院を必要とする「患者」は少数であり、ＩＢＳ様症状有訴者の７５％は軽症で、通院をしていない。

ＩＢＳは生活の質（ＱｕａｌｉｔｙｏｆＬｉｆｅ：ＱＯＬ、以下、「ＱＯＬ」という場合がある。）を低下させるものの、生死にかかわる重篤な病態ではない。このことから、軽症のＩＢＳ又はＩＢＳ様症状に対しては、市販薬やサプリメントで症状を緩和するセルフメディケーションを充実させることが望まれている。

このような状況のなか、乳酸菌を始めとするプロバイオティクスは、ＩＢＳの原因の一つとして考えられる大腸の微弱な炎症に対して有効性を示唆する研究報告が多い一方で、コストが低く、また安全性も高いことから、ＩＢＳ様症状をコントロールするための有効な手段として期待されている。例えば、特許文献１には、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体又はその発酵物を有効成分とする腸炎抑制剤が記載されている。

特開２０１４−１６６９７２号公報

しかしながら、特許文献１に記載の腸炎抑制剤は、トリニトロベンゼンスルホン酸投与により大腸炎を誘発させた、大腸炎モデルマウスを用いて効果を検討しているに過ぎない。このため、特許文献１に記載の腸炎抑制剤が、ヒトに有効であるか、更には、複数あるＩＢＳの類型の中でも、下痢型ＩＢＳの改善に有効であるか否かは不明であった。そこで、本発明は、ヒトにおいて下痢型ＩＢＳを改善する下痢型ＩＢＳ抑制剤及び食品組成物を提供することを目的とする。

本発明は以下の態様を含む。
（１）ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する、下痢型ＩＢＳ抑制剤。
（２）ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が１日当たり１×１０^１０個以上で投与される、（１）に記載の下痢型ＩＢＳ抑制剤。
（３）β−カロテンが１日当たり４ｍｇ以上で投与される、（１）又は（２）に記載の下痢型ＩＢＳ抑制剤。
（４）ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が生菌である、（１）〜（３）のいずれかに記載の下痢型ＩＢＳ抑制剤。
（５）７週間以上投与するように用いられる、（１）〜（４）のいずれかに記載の下痢型ＩＢＳ抑制剤。
（６）ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する、下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（７）ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が１日当たり１×１０^１０個以上摂取されるように用いられる、（６）に記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（８）β−カロテンが１日当たり４ｍｇ以上摂取されるように用いられる、（６）又は（７）に記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（９）ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が生菌である、（６）〜（８）のいずれかに記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（１０）７週間以上摂取されるように用いられる、（６）〜（９）のいずれかに記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（１１）サプリメントである、（６）〜（１０）のいずれかに記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（１２）機能性表示食品である、（６）〜（１１）のいずれかに記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（１３）特別用途食品である、（６）〜（１１）のいずれかに記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（１４）病者用食品である、（１３）に記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（１５）特定保健用食品である、（１３）に記載の下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物。
（１６）ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する、下痢型過敏性腸症候群抑制用サプリメント。
（１７）ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する組成物を摂取させる工程を含む、下痢型ＩＢＳの抑制方法（ヒトに対する医療行為を除く。）。

本発明によれば、ヒトにおいて下痢型ＩＢＳを改善する下痢型ＩＢＳ抑制剤及び食品組成物を提供することができる。

試験スケジュールを示す図である。腹痛強度の評価結果の変化量を示すグラフである。排便頻度の評価結果の変化量を示すグラフである。（ａ）は、被験者のうちＩＢＳ様症状に起因する欠勤率が０％であった方の割合を示すグラフである。（ｂ）は、被験者のうち、ＩＢＳ様症状が勤務中の労働生産性の低下に影響した割合が０％であった方の割合を示すグラフである。（ｃ）は、ＩＢＳ様症状が労働生産性の低下に影響した総合的な割合（総合的な労働生産性の喪失率）が０％であった方の割合を示すグラフである。（ｄ）は、ＩＢＳ様症状が日常生活への障害となった割合（日常生活への障害率）が０％であった方の割合を示すグラフである。血清中のインターロイキン−１０の濃度の変化量を示すグラフである。

［下痢型ＩＢＳ抑制剤］
１実施形態において、本発明は、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する、下痢型ＩＢＳ抑制剤を提供する。

実施例において後述するように、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤によれば、ヒトにおいて下痢型ＩＢＳを抑制することができる。本明細書において、「下痢型ＩＢＳを抑制する」とは、「下痢型ＩＢＳを改善する」、「下痢型ＩＢＳを治療する」等といいかえることもできる。したがって、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤は、下痢型ＩＢＳ改善剤、下痢型ＩＢＳ治療剤等といいかえることもできる。

本明細書において、下痢型ＩＢＳとは、通院を必要とする下痢型ＩＢＳ、及び、通院を必要としないものの下痢型ＩＢＳに類似する、より軽度な症状を含む。すなわち、下痢型ＩＢＳとは、重度及び軽度の程度の差はあっても、腹痛及び腹部不快感を伴い、突如として下痢を起こす症状を意味する。

また、本明細書において、医薬品等による治療が必要な下痢型ＩＢＳの症状、及び医薬品等による治療は必要ではないものの、腹痛及び腹部不快感を伴う下痢の症状を包含して、下痢型ＩＢＳ様症状という場合がある。

本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤は、医薬品等による治療が必要な下痢型ＩＢＳ患者だけではなく、医薬品等による治療は必要ではないものの、腹痛及び腹部不快感を伴う下痢（下痢型ＩＢＳ様症状）で悩んでいる方にも摂取させることができる。

実施例において後述するように、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤を摂取することにより、腹痛強度を低下させることができる。したがって、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤は、腹痛強度低下剤であるということもできる。

また、実施例において後述するように、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤を摂取することにより、排便頻度を低下させることができる。したがって、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤は、排便頻度低下剤であるということもできる。

また、実施例において後述するように、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤を摂取することにより、労働生産性を向上させることができる。したがって、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤は、労働生産性向上剤であるということもできる。

ここで、労働生産性の向上とは、下痢型ＩＢＳ様症状を原因とした欠勤率を低下させること、下痢型ＩＢＳ様症状を原因とした勤務中の労働生産性の低下を減少させること等を意味する。

本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤は、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する組成物が、下痢型ＩＢＳ様症状の改善の用途に有効であることを見出したことに基づくものである。

（ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株）
ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）は、独立行政法人製品評価技術基盤機構特許微生物寄託センター（千葉県木更津市かずさ鎌足２−５−８）に２０１３年２月１３日に寄託したものである。

本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤において、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体としては、生菌を用いてもよく、死菌を用いてもよい。また、生菌を用いる場合において、一部死菌が混入していてもよい。また、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の破砕物、抽出物等の菌体の形状が残存していない状態で用いてもよい。

本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤において、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体は、１日当たり１×１０^１０個以上で投与されることが好ましい。この１日当たりの量を一度に又は数回に分けて投与することができ、そのタイミングとしては、食前、食後、食間のいずれでもよい。

実施例において後述するように、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体を上記の量含有する下痢型ＩＢＳ抑制剤を被験者に投与することにより、下痢型ＩＢＳ症状の改善効果が認められることが確認されている。

下痢型ＩＢＳ抑制剤において、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株を、菌体の形状が残存していない状態で用いる場合においては、１日当たり１×１０^１０個以上の菌体量に相当する量で投与すればよい。

１日当たりのラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体の投与量の上限は特にないが、１日当たり６×１０^１０個以上投与しても、下痢型ＩＢＳ症状の改善効果はそれ以上上昇しない傾向にある。したがって、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体の投与量の上限は、例えば１日当たり６×１０^１０個としてもよいし、１日当たり４×１０^１０個としてもよいし、１日当たり２×１０^１０個としてもよい。

本実施形態で用いられるラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体は、周知の方法で調製することができる。菌体を得るにあたり、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株を前培養してから用いることが好ましい。前培養は公知の方法で行えばよく、例えば、市販の乳酸菌用培地（ｄｅＭａｎ、Ｒｏｇｏｓａ、Ｓｈａｒｐｅ培地、Ｏｘｏｉｄ社製）を、所定の濃度となるように蒸留水に溶解させ、オートクレーブ滅菌した後、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株を植菌して、所定時間前培養する方法が挙げられる。また、本実施形態で用いられるラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体は、菌体を乾燥させた粉末としても用いることができる。菌体の乾燥は、菌体を変質させにくいことから、凍結乾燥、スプレードライ等で行なうことが好ましい。例えば、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体を液体培地等に懸濁させ、遠心分離等で濃縮した後、凍結乾燥すること等により菌体粉末を得ることができる。

（β−カロテン）
β−カロテンとしては、特に制限されず、天然の成分であっても、合成されたものであってもよい。β−カロテンを天然の成分として添加する場合、β−カロテンを含むニンジンやその搾汁液、藻類等の形態で添加してもよく、それらの原料から抽出・精製したβ−カロテンを添加してもよい。また、β−カロテンが体内で吸収・分解された際に生じるレチノール、レチナール、レチノイン酸の形態で用いてもよい。

本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤において、β−カロテンは、１日当たり４ｍｇ以上、例えば４．３ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば４．８ｍｇ以上投与されることが好ましい。この１日当たりの量を一度に又は数回に分けて投与することができ、そのタイミングとしては、食前、食後、食間のいずれでもよい。

実施例において後述するように、１日当たりβ−カロテンを４ｍｇ以上含有する下痢型ＩＢＳ抑制剤を被験者に投与することにより、下痢型ＩＢＳ症状の改善効果が認められることが確認されている。

１日当たりのβ−カロテンの投与量の上限は特にないが、１日当たり１５ｍｇ以上投与しても、下痢型ＩＢＳ症状の改善効果はそれ以上上昇しない傾向にある。したがって、β−カロテンの投与量の上限は、例えば１日当たり１５ｍｇとしてもよいし、１日当たり１０ｍｇとしてもよいし、１日当たり６ｍｇとしてもよい。

本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤は、７週間以上、例えば８週間以上、例えば９週間以上、例えば１０週間以上、例えば１２週間以上投与するように用いられるものであることが好ましい。

実施例において後述するように、本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤を、７週間以上継続的に投与することにより、下痢型ＩＢＳの改善効果がより顕著になる傾向にある。

本実施形態の下痢型ＩＢＳ抑制剤は、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体、β−カロテン、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物であってもよい。上記の医薬組成物は、経口投与されることが好ましく、経口的に使用される剤型に製剤化されていることが好ましい。経口的に使用される剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、マイクロカプセル剤等が挙げられる。

薬学的に許容される担体としては、例えば、ゼラチン、コーンスターチ、トラガントガム、アラビアゴム等の結合剤；デンプン、結晶性セルロース等の賦形剤；アルギン酸等の膨化剤等が挙げられる。

医薬組成物は添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；ショ糖、乳糖、サッカリン、マルチトール等の甘味剤；ペパーミント、アカモノ油等の香味剤；ベンジルアルコール、フェノール等の安定剤；リン酸塩、酢酸ナトリウム等の緩衝剤；安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等の溶解補助剤；酸化防止剤；防腐剤等が挙げられる。

医薬組成物は、上記の担体及び添加剤を適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。医薬組成物は、例えば、１日当たり１回経口投与するように製剤化されていてもよい。

［下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物］
１実施形態において、本発明は、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する、下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物を提供する。実施例において後述するように、本実施形態の食品組成物を摂取することにより、ヒトにおいて下痢型ＩＢＳを改善することができる。

本実施形態の食品組成物において、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株及びβ−カロテンとしては、上述した下痢型ＩＢＳ抑制剤におけるものと同様のものを使用することができる。

本実施形態の食品組成物において、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体としては、上述した下痢型ＩＢＳ抑制剤におけるものと同様であり、生菌を用いてもよく、死菌を用いてもよい。また、生菌を用いる場合において、一部死菌が混入していてもよい。また、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の破砕物、抽出物等の菌体の形状が残存していない状態で用いてもよい。

本実施形態の食品組成物において、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体は、１日当たり１×１０^１０個以上摂取されるように用いられることが好ましい。また、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株を、菌体の形状が残存していない状態で用いる場合においては、１日当たり１×１０^１０個以上の菌体量に相当する量摂取されるように用いるとよい。この１日当たりの量を一度に又は数回に分けて摂取することができ、そのタイミングとしては、食前、食後、食間のいずれでもよい。なお、「１日当たり１×１０^１０個以上」とは、食品組成物の形態によって異なるが、表示される１日の摂取目安量や、通常１度で消費する飲みきりタイプの飲料であれば１本当たりに含まれる量を指すものである。

また、１日当たりのラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株菌体の摂取量の上限は上述したものと同様である。

本実施形態の食品組成物において、β−カロテンは、１日当たり４ｍｇ以上、例えば４．３ｍｇ以上、例えば４．５ｍｇ以上、例えば４．８ｍｇ以上摂取されるように用いられることが好ましい。この１日当たりの量を一度に又は数回に分けて摂取することができ、そのタイミングとしては、食前、食後、食間のいずれでもよい。なお、「１日当たり４ｍｇ以上」とは、食品組成物の形態によって異なるが、表示される１日の摂取目安量や、通常１度で消費する飲みきりタイプの飲料であれば１本当たりに含まれる量を指すものである。また、１日当たりのβ−カロテンの投与量の上限は上述したものと同様である。

本実施形態の食品組成物は、７週間以上、例えば８週間以上、例えば９週間以上、例えば１０週間以上、例えば１２週間以上摂取されるように用いられるものであることが好ましい。

実施例において後述するように、本実施形態の食品組成物を、７週間以上継続的に摂取することにより、下痢型ＩＢＳの改善効果がより顕著になる傾向にある。

本実施形態の食品組成物は、例えば、サプリメントの形態であってもよいし、ヨーグルトの形態であってもよいし、飲料の形態であってもよいし、ゲル状食品の形態であってもよいし、任意の調理済み食品の形態等であってもよい。サプリメントの形状としては、例えば、実施例において使用したカプセル等の形状が挙げられる。

本実施形態の食品組成物は、機能性表示食品であってもよい。「機能性表示食品」とは、科学的根拠を基に商品パッケージに機能性を表示するものとして、消費者庁に届け出られた食品を意味する。当該表示として、例えば、「下痢／くりかえす下痢／ストレスによる下痢や腹痛を抑制する機能性」、「下痢／くりかえす下痢／ストレスによる下痢や腹痛を予防する機能性」、「下痢／くりかえす下痢／ストレスによる下痢や腹痛が気になる人の食生活の改善に役立つ機能性」、「急なお腹の差し込み／お腹の痛みや不快感を抑制する機能性」、「急なお腹の差し込み／お腹の痛みや不快感を予防する機能性」、「急なお腹の差し込み／お腹の痛みや不快感が気になる人の食生活の改善に役立つ機能性」、「急なお腹の切迫感や不調を和らげる機能性」、「急なお腹の切迫感や不調を予防する機能性」、「急なお腹の切迫感や不調が気になる人の食生活の改善に役立つ機能性」、「トイレが気になって、仕事や学習に集中できない人の食生活の改善に役立つ機能性」、「通勤通学時の急な差し込みが気になる人の食生活の改善に役立つ機能性」等があげられるが、これらに限定されるわけではない。また、機能性表示のない食品であっても、これら機能性をチラシ、メール、口頭でうたって製造、販売することも考えらえる。実施例において後述するように、本実施形態の食品組成物を摂取することにより、下痢型ＩＢＳが改善することが確認されている。

本実施形態の食品組成物は、特別用途食品であってもよい。特別用途食品とは、国の許可を受けて、乳児、幼児、妊産婦、病者等の発育、健康の保持・回復等に適するという特別の用途について表示する食品を意味する。

本実施形態の食品組成物は、特別用途食品のうちの病者用食品であってもよい。実施例において後述するように、本実施形態の食品組成物は、下痢型ＩＢＳの改善効果を有することが確認されている。

本実施形態の食品組成物は、特別用途食品のうちの特定保健用食品であってもよい。特定保健用食品とは、健康の維持増進に役立つことが科学的根拠に基づいて認められ、その効果の表示が許可されている食品を意味する。表示されている効果や安全性については国が審査を行い、食品ごとに消費者庁長官により許可される。実施例において後述するように、本実施形態の食品組成物は、下痢型ＩＢＳの改善効果を有することが確認されている。

［サプリメント］
１実施形態において、本発明は、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する、下痢型ＩＢＳ抑制用サプリメントを提供する。本実施形態のサプリメントを摂取することにより、下痢型ＩＢＳを改善することができる。

上記のサプリメントにおいて、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株及びβ−カロテンとしては、上述した下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物におけるものと同様のものを使用することができる。また、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株及びβ−カロテンの含有量も上述した下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物におけるものと同様の含有量でよい。

［下痢型ＩＢＳの抑制方法］
１実施形態において、本発明は、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する組成物を摂取させる工程を含む、下痢型ＩＢＳの抑制方法を提供する（ヒトに対する医療行為を除く。）。ここで、医療行為とは、医師（医師の指示を受けた者を含む。）がヒトに対して治療を実施する行為を意味する。

ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株及びβ−カロテンとしては、上述した下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物におけるものと同様のものを使用することができる。また、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株及びβ−カロテンの含有量も上述した下痢型ＩＢＳ抑制用の食品組成物におけるものと同様の含有量でよい。

実施例において後述するように、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する組成物を摂取させることにより、下痢型ＩＢＳを抑制することができる。

ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する組成物を摂取させる期間は、７週間以上、例えば８週間以上、例えば９週間以上、例えば１０週間以上、例えば１２週間以上であることが好ましい。

［その他の実施形態］
１実施形態において、本発明は、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンの有効量を、治療を必要とする患者に投与することを含む、下痢型ＩＢＳの治療方法を提供する。

１実施形態において、本発明は、下痢型ＩＢＳの治療のための組成物であって、ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを含有する組成物を提供する。

１実施形態において、本発明は、下痢型ＩＢＳ抑制剤（下痢型ＩＢＳ治療薬）を製造するためのラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンの使用を提供する。

次に実施例を示して本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

腹痛及び腹部不快感を伴う下痢で悩んでいる方を被験者とし、ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間試験を行った。ランダム化プラセボ対照二重盲検並行群間試験とは、プラセボによるプラセボ効果（思い込み効果）を除去するために、医者にも被験者にも、どちらが薬効のある「被験薬」でどちらが薬効の無い「プラセボ」であるか、わからないようにして試験を進める方法の１つである。なお、二重盲検とは、各被験者に割り付けられた治療を、被験者及び試験責任医師だけでなく、試験に従事する研究者等のスタッフも知らないことを意味する。

［実施例のカプセルの製造］
実施例のカプセルを製造した。ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体粉末、β−カロテン及び賦形剤をカプセルに封入し、実施例のカプセルを製造した。賦形剤は、デンプン、還元麦芽糖水飴及びステアリン酸カルシウムを含んでいた。また、カプセルの原材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び着色料（二酸化チタン）を含んでいた。

実施例のカプセルには、カプセル１個当たり１×１０^１０個のラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が含まれていた。また、実施例のカプセルには、カプセル１個当たり４．０〜４．５ｍｇのβ−カロテンが含まれていた。

［比較例のカプセルの製造］
続いて、比較例のカプセルを製造した。実施例で使用したものと同様のカプセルに、賦形剤のみを封入し、比較例のカプセルを製造した。比較例のカプセルに封入した賦形剤は、デンプン及びステアリン酸カルシウムを含んでいた。

［試験の実施］
被験者は４４名とした。被験者として選定された４４名を、実施例のカプセルを摂取する群と、比較例のカプセルを摂取する群に２２名ずつ割り付けた。また、被験者からは、試験責任医師により医薬品等による治療が必要と判断された方（患者）を除外した。試験責任医師及び研究者への割り付け結果と試験カプセルのひも付けの開示は、全てのデータが出揃った後に行った。

被験者の選定及び体調管理のために、問診、生理学的検査、生化学的検査、血液学的検査及び尿検査を行った。

続いて、実施例及び比較例のカプセルを用いて試験を行った。図１は、試験スケジュールを示す図である。図１に示すように、１週間のスクリーニング期間において被験者を選定した。その後、３週間、摂取前観察期間を設けた。その後、試験開始後４週目から１６週目までの１２週間、被験者に実施例又は比較例のカプセルを摂取させた。その後、試験開始後１６週目から２０週目までの４週間、摂取後観察期間を設けた。

カプセルの摂取は、各被験者に割り付けられた実施例又は比較例のカプセルを、毎日１カプセル摂取させた。また、忘れずに摂取してもらうため、摂取するタイミングは１日１回、起床から朝食までの間とした。起床から朝食までの間に摂取できなかった場合には、その日のうちに摂取すればよいこととした。また、カプセルは、アルミパウチに入れ、口を閉めた状態で保存してもらった。また、被験者には日誌を記入させた。

［試験の評価］
カプセルの摂取による効果を以下の評価項目につき評価した。

（便性状の評価）
便性状の評価をアンケートにより行った。被験者の便性状を、Ｂｒｉｓｔｏｌｓｔｏｏｌｓｃａｌｅに基づいた、１（兎糞便）、２（塊便）、３（やや硬い便）、４（普通便）、５（軟便）、６（泥状便）、７（水様便）の７ポイントのスコアで排便ごとに被験者が記録した。

（腹痛強度の評価）
腹痛強度の評価をアンケートにより行った。被験者自身が「この２４時間で最も痛かった腹痛の強さ」をＬｉｃｋｅｒｔｓｃａｌｅに基づいた、０〜１０の１１ポイントのスコアで毎日評価し、記録した。

（その他のＩＢＳ様症状の評価）
その他のＩＢＳ様症状の評価をアンケートにより行った。具体的には、被験者自身が、排便の切迫感、お腹の不快感、お腹の張り、残便感、排便時のいきみ、おなら、及び腹鳴りを１〜５の５ポイントのスコアで毎日評価し記録した。

（労働生産性及び日常生活への障害の評価）
労働生産性及び日常生活への障害の評価をアンケートにより行った。具体的には、被験者自身が、ＩＢＳ様症状によって仕事を何時間休んだか、ＩＢＳ様症状がどの程度仕事の生産性に影響したか等を１週間ごとに記録した。アンケートは、既存のＷＰＡＩ日本語版 [仕事の生産性及び活動障害に関する質問票：健康全般Ｖ２．２（ＷＰＡＩ：ＧＨ）] を改変して使用した。すなわち、「健康上の問題」との記載を「腹部症状」に変更し、また「身体および精神的な問題や症状」を「下痢、腹痛、お腹の不快感、お腹の張り、排便の切迫感、残便感、排便時のいきみ、おならや腹鳴りなど」に変更した。

（生活の質（ＱＯＬ）の評価）
ＱＯＬの評価をアンケートにより行った。具体的には、ＱＯＬの評価に汎用されている様式であるＳＦ−８（商標）（インターネット<ＵＲＬ：https://www.sf-36.jp/qol/sf8.html>を参照。）を用いて、被験者にアンケートを行った。

（血清中の炎症マーカーの評価）
大腸の炎症を反映しているとされる、血清中の炎症マーカーを評価した。摂取期間開始時、摂取期間終了時、摂取後観察期間終了時に被験者から採取した血液から血清を調製し、血清中の炎症性サイトカインである、インターロイキン−１β（以下、「ＩＬ−１β」という場合がある。）及びインターロイキン−１２（以下、「ＩＬ−１２」という場合がある。）、並びに抑制性サイトカインであるインターロイキン−１０（以下、「ＩＬ−１０」という場合がある。）の濃度を測定した。

ＩＬ−１βの測定には、市販のキット（ＨｕｍａｎＩＬ−１β／ＩＬ−１Ｆ２ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＨＳＥＬＩＳＡＫｉｔ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）を使用した。また、ＩＬ−１２の測定には、市販のキット（ＨｕｍａｎＩＬ−１２ｐ７０ＱｕａｎｔｉｋｉｎｅＥＬＩＳＡＫｉｔ、Ｒ＆Ｄシステムズ社）を使用した。また、ＩＬ−１０の測定には、市販のキット（ＨｕｍａｎＩＬ−１０ＵｌｔｒａｓｅｎｓｉｔｉｖｅＥＬＩＳＡＫｉｔ、サーモフィッシャーサイエンティフィック社）を使用した。

（統計学的解析）
被験者のうち、カプセルの摂取率及び日誌の記入率がいずれも８０％以上の方を解析対象者とした。実施例のカプセルを摂取した群及び比較例のカプセルを摂取した群の評価結果の各時点における差は、スチューデントのｔ検定により解析した。

［試験の結果］
実施例のカプセルを摂取する群に割り付けられた２２名のうち、２名が転居のため脱落した。よって、試験は実施例のカプセルを摂取した群２０名、比較例のカプセルを摂取した群２２名で終了した。表１に、試験結果を示す。有効性は、効果が認められたものを「○」とし、効果が認められなかったものを「×」として評価した。その結果、腹痛強度、排便頻度、労働生産性及び日常生活への障害、及び炎症マーカーで有意な効果が認められた。

（腹痛強度について）
図２は、腹痛強度の評価結果の変化量を示すグラフである。図中、白丸は比較例のカプセルを摂取した群の平均値を、黒丸は実施例のカプセルを摂取した群の平均値を表す。エラーバーは標準偏差を表す。「§」の記号は危険率１０％未満で有意差があることを示し、「＊」の記号は危険率５％未満で有意差があることを示す。図２に示すように、実施例のカプセルを摂取した群では、腹痛強度のスコアが顕著に低下することが明らかとなった。特に、実施例のカプセルの摂取を開始してから約７週間以降において、有意差が認められた。

（排便頻度について）
図３は、排便頻度の評価結果の変化量を示すグラフである。図中、白丸は比較例のカプセルを摂取した群の平均値を、黒丸は実施例のカプセルを摂取した群の平均値を表す。エラーバーは標準偏差を表す。「§」の記号は危険率１０％未満で有意差があることを示し、「＊」の記号は危険率５％未満で有意差があることを示す。図３に示すように、実施例のカプセルを摂取した群では、排便頻度が顕著に減少することが明らかとなった。

特に、摂取後観察期間において有意差が認められる結果となった。これは、ＩＢＳ様症状に対しては、プラセボ（比較例）のカプセルの摂取にプラセボ効果があるため、カプセルの摂取期間においては、実施例と比較例との間で有意差が認められなかったものの、摂取後観察期間に入ったことにより、プラセボ効果がなくなり、実施例のカプセルを摂取したことによる効果がより明確になり、有意差が認められたものと考えられる。

（労働生産性及び日常生活への障害について）
図４（ａ）は、被験者のうち欠勤率が０％であった方の割合を示すグラフである。ここで、欠勤率が０％であった方とは、お腹の症状が原因で欠勤したか否かを被検者にアンケートした結果、お腹の症状を原因とする欠勤をしなかったと回答した方の割合である。

また、図４（ｂ）は、被験者のうち、ＩＢＳ様症状が勤務中の労働生産性の低下に影響した割合が０％であった方の割合を示すグラフである。ここで、ＩＢＳ様症状が勤務中の労働生産性の低下に影響した割合が０％であった方とは、仕事中にお腹の症状がどれくらい生産性に影響を及ぼしたかを被験者にアンケートした結果、お腹の症状は仕事に影響を及ぼさなかったと回答した方の割合である。

また、図４（ｃ）は、ＩＢＳ様症状が労働生産性の低下に影響した総合的な割合（総合的な労働生産性の喪失率）が０％であった方の割合を示すグラフである。ここで、総合的な労働生産性の喪失率が０％であった方とは、上述した、欠勤率が０％であり、且つＩＢＳ様症状が勤務中の労働生産性の低下に影響した割合が０％であった方の割合である。

また、図４（ｄ）は、ＩＢＳ様症状が日常生活への障害となった割合（日常生活への障害率）が０％であった方の割合を示すグラフである。ここで、日常生活への障害率が０％であった方とは、仕事以外の日常の諸活動にお腹の症状がどれくらい影響を及ぼしたかを被験者にアンケートした結果、お腹の症状は日常の諸活動に影響を及ぼさなかったと回答した方の割合である。

図４（ａ）〜（ｄ）において、白棒は比較例のカプセルを摂取した群の平均値を、黒棒は実施例のカプセルを摂取した群の平均値を表す。エラーバーは標準偏差を表す。「§」の記号は危険率１０％未満で有意差があることを示し、「＊」の記号は危険率５％未満で有意差があることを示す。

その結果、図４（ａ）〜（ｄ）に示すように、実施例のカプセルを摂取した群では、労働生産性及び日常生活への障害に対して有意な改善効果が認められることが明らかとなった。

（炎症マーカーについて）
被験者の血清中の炎症マーカーを評価した結果、抑制性サイトカインであるＩＬ−１０について、実施例及び比較例のカプセルを摂取した群間で有意な差が認められた。

図５は、血清中のＩＬ−１０の濃度の変化量を示すグラフである。図中、白丸は比較例のカプセルを摂取した群の平均値を、黒丸は実施例のカプセルを摂取した群の平均値を表す。エラーバーは標準偏差を表す。「＊」の記号は危険率５％未満で有意差があることを示す。その結果、図５に示すように、実施例のカプセルを摂取した群では、ＩＬ−１０の濃度が有意に上昇したことが明らかとなった。

この結果は、実施例のカプセルを摂取することにより、下痢型ＩＢＳ様症状のうちの腹痛の強度が低下するメカニズムとして、ＩＬ−１０による抗炎症作用が関与している可能性を示すものである。

ＮＩＴＥＰ−１５３７

Claims

ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有し、前記ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が１日当たり１×１０ ^１０個以上で投与され、前記β−カロテンが１日当たり４ｍｇ以上で投与される、下痢型過敏性腸症候群抑制剤。
前記ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が生菌である、請求項１に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制剤。
７週間以上投与するように用いられる、請求項１又は２に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制剤。
ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有し、前記ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が１日当たり１×１０ ^１０個以上摂取されるように用いられ、前記β−カロテンが１日当たり４ｍｇ以上摂取されるように用いられる、下痢型過敏性腸症候群抑制用の食品組成物。
前記ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が生菌である、請求項４に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制用の食品組成物。
７週間以上摂取されるように用いられる、請求項４又は５に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制用の食品組成物。
サプリメントである、請求項４〜６のいずれか一項に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制用の食品組成物。
機能性表示食品である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制用の食品組成物。
特別用途食品である、請求項４〜７のいずれか一項に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制用の食品組成物。
病者用食品である、請求項９に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制用の食品組成物。
特定保健用食品である、請求項９に記載の下痢型過敏性腸症候群抑制用の食品組成物。
ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有し、前記ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体が１日当たり１×１０ ^１０個以上摂取されるように用いられ、前記β−カロテンが１日当たり４ｍｇ以上摂取されるように用いられる、下痢型過敏性腸症候群抑制用サプリメント。
ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株（受託番号ＮＩＴＥＰ−１５３７）の菌体及びβ−カロテンを有効成分として含有する組成物を摂取させる工程を含み、前記ラクトバチルスブレビスＫＢ２９０株の菌体を１日当たり１×１０ ^１０個以上摂取させ、前記β−カロテンを１日当たり４ｍｇ以上摂取させる、下痢型過敏性腸症候群の抑制方法（ヒトに対する医療行為を除く。）。