JP6901472B2

JP6901472B2 - １種又は複数のアベルメクチンを含む安定したエマルションを調製する方法

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Publication number: JP6901472B2
Application number: JP2018519279A
Authority: JP
Inventors: クレール・マラール; リシャール・デュガ; エロディー・ロジェ; リカルド・ディア
Original assignee: ガルデルマエス．エー．
Priority date: 2015-10-13
Filing date: 2016-10-13
Publication date: 2021-07-14
Anticipated expiration: 2036-10-13
Also published as: CN108136029B; EP3362097B1; US20180289732A1; AU2016336824B2; CN108136029A; US11154565B2; JP2018530583A; AU2016336824A1; EP3362097A1; WO2017064205A1; CA3000898A1

Description

本発明は、1種又は複数のアベルメクチンを含む安定したエマルションを調製する方法に関する。本発明はまた、とりわけ、皮膚障害、例えば酒さの治療における使用のための、上記方法によって得られるエマルションに関する。

アベルメクチンは、強力な抗寄生蠕虫及び殺虫特性を有する大環状ラクトンであり、土壌放線菌ストレプトマイセス・アベルミチリス(Streptomyces avermitilis)の発酵によって得られる。アベルメクチンとしては、イベルメクチン、セラメクチン、ドラメクチン、及びアバメクチンを挙げることができる。イベルメクチンはそれ自体、2種類の化合物、即ち、5-O-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンA1aと5-O-デメチル-22,23-ジヒドロアベルメクチンA1bの混合物である。これらは、22,23-ジヒドロアベルメクチンB1a及び22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bの商標でも知られている。イベルメクチンは、少なくとも80%の22,23-ジヒドロアベルメクチンB1aと、20%未満の22,23-ジヒドロアベルメクチンB1bとを含む。

1980年代半ばに、イベルメクチンは、一般的な回虫の大部分(サナダムシを除く)、コナダニの大部分、及び少数のシラミに対して有効であることから、獣医学用の広域スペクトル抗寄生虫薬として提供された。ヒトにおいては、イベルメクチンは、より具体的には、回旋糸状虫(Onchocerca volvulus)による回旋糸状虫症、胃腸糞線虫症(鰻線虫症)、及びヒト疥癬の治療において、駆虫薬として使用されている。より最近では、皮膚障害、例えば酒さの治療にイベルメクチンを使用することが示唆されている(WO2004/093886)。1%のイベルメクチンを含むクリームが、酒さの炎症性病変の局所治療用としてFDAによって承認されている(Soolantra(登録商標))。

イベルメクチンが局所的施用のために配合される場合、皮膚上に容易に広げることができるエマルションに組み込むことが有利である。しかし、イベルメクチンは、水の存在下では不安定であり、有効成分の化学的不安定さ、及び/又は当初溶解させた有効成分の結晶化が生じる可能性がある。これは、ひいては、イベルメクチンを含有する組成物に対し、粘度及び外見を含めたその全体的安定性に悪影響を及ぼすことがある。この現象を低減又は防止するため、イベルメクチンをプロピレングリコールに溶解させてから水性相及び油相と混合し、高分子乳化剤で安定化させた水中油型エマルションを形成することが既に提案されている(FR 2 867 684)。別の解決策が、US-8,287,891に提供されており、それは、逆相エマルション中にイベルメクチンを配合することであり、水性相のかなりの部分がグリコールで置き換えられて油中グリコールエマルションが得られる。別の安定したイベルメクチンのエマルションが、US-8,080,530に提案されている。このエマルションは、まず撹拌下で水性相を高温(70℃)にて油相で乳化し、次いで得られたエマルションを40℃に冷却してからプロピレングリコールに溶解させたイベルメクチンを含む活性相を導入し、次いでエマルションを30℃に冷却することによって調製される。

これらの従来の試みは、温度及び/又はpHが変化しても安定した状態を保つエマルション中にイベルメクチンを配合することを可能にしたが、イベルメクチンを含有するエマルションの一部、例えばUS-8,080,530に記載されているものは、製造の翌週に粘度が30〜60%、最悪の場合は150%も上昇する傾向が認められている。この理論に束縛されるものではないが、この粘度の上昇は、両相を合わせて冷却すると、油性相に最初に存在する非イオン性界面活性剤と脂肪アルコールによって形成された層状構造が水中で膨張することによって生じると推測される。したがって、持続可能な製品品質を確保するには、この熟成時間の間、粘度が一定になるまで組成物を保存してからバルク製品を発売することが必要である。当然ながら、この保持時間は、製造プロセスの経済性に悪影響を及ぼす。

WO2004/093886 FR 2 867 684 US-8,287,891 US-8,080,530

上記を鑑みると、製造後数週間に亘って粘度が実質的に変化しない、少なくとも1種のアベルメクチンを含む安定したエマルションに対する必要性が依然として存在する。

驚くべきことに、出願人は、アベルメクチンを含む活性相をエマルションに導入した後のエマルションの冷却速度を制御することにより、少なくとも1種のアベルメクチンを含む安定したエマルションが得られうることを今や見出している。

したがって、本発明は、
以下の逐次工程
(a)油性相と水性相を調製する工程、
(b)前記油性相と水性相を60〜75℃の温度で乳化する工程、
(c)得られたエマルションを48〜55℃の温度に冷却する工程、
(d)少なくとも1種のグリコールを含む媒体に溶解させた少なくとも1種のアベルメクチンを含有する活性相を前記エマルションに添加する工程、及び
(e)前記エマルションを30〜40℃の目標温度に冷却する工程
を含む、少なくとも1種のアベルメクチンを含むエマルションの形態の組成物を調製する方法であって、
工程(e)において、前記エマルションを前記目標温度への制御された冷却工程に供することを特徴とする方法に関する。

第1の実施形態によると、前記エマルションは、0.5℃〜1.5℃/5分、好ましくは0.8〜1.5℃/5分、より好ましくは1℃/5分の冷却速度で冷却される。

第2の実施形態によると、制御された冷却工程は、前記エマルションを42と47℃の間の温度プラトーまで冷却し、次いで温度プラトーを好ましくは10〜20分間維持し、前記エマルションを前記目標温度に更に冷却する工程を含む。

本発明はまた、少なくとも1種のアベルメクチンを含むエマルションの形態の組成物であって、製造直後に室温で7日間保存した場合の前記組成物のブルックフィールド粘度が、製造直後に測定した粘度と比較して10%を超えて、好ましくは5%を超えて変化しないことを特徴とする、組成物に関する。

本発明はまた、皮膚障害、例えば酒さ、アトピー性皮膚炎、手湿疹、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、口囲皮膚炎、ざ瘡様発疹、一過性棘融解性皮膚症、及び粟粒性壊疽性ざ瘡、好ましくは、酒さの治療における使用のための上記組成物に関する。

本発明は更に、
以下の逐次工程
(a)油性相と水性相を調製する工程、
(b)前記油性相と水性相を60〜75℃の温度で乳化する工程、
(c)得られたエマルションを48〜55℃の温度で冷却する工程、
(d)少なくとも1種のグリコールを含む媒体に溶解させた少なくとも1種のアベルメクチンを含有する活性相を前記エマルションに添加する工程、及び
(e)前記エマルションを30〜40℃の目標温度に冷却する工程
を含むプロセスに従って調製される、少なくとも1種のアベルメクチンを含むエマルションの安定性を向上させる方法であって、
工程(e)において、前記エマルションを前記目標温度への制御された冷却工程に供する工程を含むことを特徴とする、方法に関する。

本発明の製造方法は、油性相と水性相を調製する第1の工程を含む。この第1の工程は、好ましくは60〜75℃の温度で行われる。

水性相は、組成物の全質量に対して質量で30〜95%、好ましくは60〜80%の水を含んでもよい。加えて、水性相は、ゲル化剤、例えばカルボキシビニルポリマー(カルボマー)、セルロース誘導体、多糖類ガム、アクリルアミドやアクリル酸アルキル、アクリル酸、及び/又は2-アクリルアミド-2-メチルプロパンスルホン酸(AMPS)のホモポリマー及びコポリマー、クレイ、並びに天然又は加工デンプン;ポリオール、例えばグリセリン;キレート剤;pH調節剤;並びにこれらの混合物のうちの少なくとも1つを含んでもよい。好ましくは、少なくとも1種のゲル化剤が、水性相に含まれる。

油性相は、少なくとも1種の油を含んでもよく、油は、植物油、鉱油、動物油及び/又は合成油、例えばアルキルエステル、シリコーン油、パラフィン油、及びこれらの混合物から選択できる。加えて、油性相は、直鎖状脂肪アルコール、例えばステアリル及び/又はセチルアルコール、直鎖状脂肪酸、植物ワックス、シリコーンガム、並びにこれらの混合物から選択できる少なくとも1種の増粘剤を含んでもよい。好ましくは、12〜20個の炭素原子を含む少なくとも1種の直鎖状脂肪アルコールが、油性相に含まれる。油性相の原材料は、所望の特性、例えば粘稠度又は質感を有する組成物を調製するために、当業者によって様々な方法で選択されてもよい。油性相は、組成物の全質量に対して質量で3〜50%、好ましくは10〜20%を占めることができる。

水性相及び/又は油性相は、防腐剤、例えばパラオキシ安息香酸アルキル(パラベン)、フェノキシエタノール、及びこれらの混合物;酸化防止剤;乳化剤、例えばソルビタンエステル、脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、グリセリルエステル;並びにこれらの混合物のうちの少なくとも1つを更に含んでもよい。好ましくは、少なくとも1種の非イオン性界面活性剤が、油性相に含まれる。

本発明による方法の第2の工程において、前記油性相と水性相が60〜75℃の温度で、撹拌下で油性相を水性相に導入することによって乳化される。混合前に水性相と油性相を共に前記温度に加熱することが好適である。こうした予熱工程は、水性相と油性相の調製時の任意の段階で開始してもよい。当業者であれば、加熱前に添加すべき構成成分、及び加熱後にしか添加できない構成成分が何であるか、容易に理解する。この工程は、好ましくは、60〜70℃の温度で、好ましくは65℃±2℃の温度で実施される。得られた水中油型エマルションは次いで、48〜55℃、好ましくは、50℃±2℃の温度に冷却される。

次いで、少なくとも1種のグリコールを含む媒体に溶解させた少なくとも1種のアベルメクチンを含有する活性相が、前記エマルションに導入される。活性相は、エマルションに導入する前に、好ましくはエマルションと同じ温度に加熱される。この予熱工程は、活性相の調製時の任意の段階で開始してもよいが、アベルメクチンを活性相に添加する前が好ましい。

活性相は通常、0.01〜3%、好ましくは0.1〜2.5%、より好ましくは0.1〜2%、更により好ましくは0.5〜1%含有することができる。本発明の好適な実施形態によると、活性相は、好ましくは、組成物の全質量に対して質量で1%のアベルメクチンを含有する。

本発明による有用なアベルメクチンの例としては、インベルメクチン、イベルメクチン、アベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、セラメクチン、及びこれらの光学異性体が挙げられる。本発明の好適な実施形態によると、前記アベルメクチンは、イベルメクチン、及びその光学異性体から選択される。グリコールは、組成物の全質量に対して質量で0.5〜15%、好ましくは質量で1〜8%を占めてもよい。グリコールの例は、(C1〜C6)アルキレングリコール及びポリ(C1〜C6)アルキレングリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、及びヘキシレングリコール、並びにこれらの混合物である。好適なグリコールは、プロピレングリコールである。グリコールは、C1〜C6一価アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール及びブタノールから選択される1種又は複数の一価アルコール、C12〜C32直鎖状不飽和又は分岐飽和一価アルコール、例えばオレイルアルコール又はゲルベアルコール、グリコール以外の多価アルコール、例えばグリセロール;並びにこれらの混合物と混合してもよい。本発明の実施形態によると、活性相は、1:4〜4:1、好ましくは1:1の質量比で混合したプロピレングリコールとオレイルアルコールの混合物を含む。一実施形態によると、活性相は、組成物の全質量の1〜18%を占める。

こうしてエマルションが得られ、エマルションは次いで、本発明による方法の次の工程において、前記エマルションを前記目標温度への制御された冷却工程に供することにより、30〜40℃、好ましくは35℃±2℃の目標温度に冷却される。

第1の実施形態によると、前記制御された冷却工程は、通常は温度調節システムを用いて、前記エマルションを0.5〜1.5℃/5分、好ましくは0.8〜1.5℃/5分、より好ましくは1℃/5分の冷却速度で冷却する工程を含む、又は、好ましくはそれからなる。こうした冷却工程は、時間に応じた直線的かつ規則的な温度低下によって制御される。例えば、前記エマルションは、5分当たり0.5〜1.5℃、好ましくは5分当たり0.8〜1.5℃、より好ましくは5分当たり1℃の冷却速度に供される。この特定の冷却工程は、更なる説明及び実施例では、「冷却ランプ」と称される。

第2の実施形態によると、前記制御された冷却工程は、前記エマルションを42と47℃の間の温度、好ましくは45℃に冷却し、次いで温度プラトーを好ましくは10〜20分間維持し、前記エマルションを前記目標温度に更に冷却する工程を含み、好ましくはそれからなる。こうした冷却工程は、温度を、温度プラトーとも呼ばれる42と47℃の間に、好ましくは10〜20分維持することによって制御される。例えば、前記エマルションはまず、42と47℃の間の温度での冷却に供され、次いでその温度プラトーに好ましくは10〜20分間維持される。この特定の冷却工程は、更なる説明及び実施例では、「冷却プラトー」と称される。

本発明のこれらの実施形態は、組成物の安定性の向上を可能とし、とりわけ、製造直後の大幅な粘度変化の回避を可能とする。この理論に束縛されるものではないが、この粘度の上昇は、両相を合わせて冷却すると、油性相に最初に存在する非イオン性界面活性剤と脂肪アルコールによって形成された層状構造が水中で膨張することによって生じると推測される。

冷却工程は、好ましくはエマルションを撹拌しながら実施される。

次いで、得られたエマルションは、場合によって中和剤、例えば塩基をエマルションに添加(ゲル化剤が酸性基を有する場合、例えばカルボマーを使用した場合に必要な場合がある)した後に、更に室温、即ち20〜25℃に冷却してもよい。

上記の方法は、少なくとも1種のアベルメクチンを含む組成物の物理的な安定性を高め、より具体的には、製造後に実質的に一定の粘度を維持する。

したがって、上記方法に従って得ることができる組成物の粘度は、室温で7日間保存した場合、製造直後に測定した粘度と比較して10%を超えて、好ましくは5%を超えて変化しない。こうした粘度は、6rpmで回転する#34スピンドルを備えたブルックフィールド粘度計RV DVIIによって室温(20〜25℃)で測定できる。

更に、本発明の一部の実施形態において、組成物は、アベルメクチンの再結晶化が認められないような更に化学的に安定したものとすることができる。

この組成物は、皮膚障害、例えば酒さ、アトピー性皮膚炎、手湿疹、尋常性ざ瘡、脂漏性皮膚炎、口囲皮膚炎、ざ瘡様発疹、一過性棘融解性皮膚症、及び粟粒性壊疽性ざ瘡、好ましくは、酒さの治療に用いることができる。

方法Aによって得られた(サンプルA及びB)イベルメクチン1%クリーム1kgの11日間に亘る粘度変化である。方法Aによって得られた(サンプルC)イベルメクチン1%クリーム50kgの11日間に亘る粘度変化である。方法Aによって得られた(サンプルB)イベルメクチン1%クリーム1kgの室温での12カ月に亘る粘度変化である。方法Bによって得られた(サンプルD)イベルメクチン1%クリーム1kgの7日間に亘る粘度変化である。方法Bによって得られた(サンプルE、F、G及びH)イベルメクチン1%クリーム2000kgの11日間に亘る粘度変化である。方法Bによって得られた(サンプルI及びJ)イベルメクチン1%クリーム1000kgの15日間に亘る粘度変化である。方法Aによって得られた(サンプルK)イベルメクチン1%クリーム1000kgの30日間に亘る粘度変化である。

本発明は、以下の実施例に照らしてより深く理解されるであろう。ただし、実施例は、例示のみを目的として提示されたものであり、添付の請求項によって定義される本発明の範囲を限定することを意図しない。以下の実施例において、制御された冷却工程を含む本発明による方法を方法Aと称する。実施例2による方法、即ち、制御された冷却工程を含まない方法を方法Bと称する。

(実施例1)
方法Aによって得られるイベルメクチン1%を含むクリームの調製
以下のTable 1(表1)に記載する組成物を方法Aによって調製した。

a)三相の調製:
第1のタンクにおいて、均質なゲルが得られるまでせん断下でゲル化剤を水に分散させることによって水相を製造した。60℃と75℃の間の温度、好ましくは65℃±2℃で加熱した後、グリセロールと水性相の残りの構成成分を添加した。

それとは別に、第2のタンクにおいて原材料を混合することによって油性相を製造し、撹拌下で混合物が均質になるまで60℃と75℃の間の温度、好ましくは65℃±2℃で加熱した。

溶媒を第3のタンクに導入することによって活性相を製造し、50℃で加熱して均質化した。イベルメクチンを秤量ボートで計量し、次いでこのタンクに添加し、次いで、イベルメクチンが完全に溶解するまで撹拌した。

b)乳化工程:
油性相と水性相が同じ加熱温度、好ましくは約65℃であった場合、この二相をせん断下で10分間混合した。こうして形成したエマルションを50℃に冷却し、次いで、活性相をせん断下でエマルションに添加した。次いで、45℃で15分間の温度プラトー(「冷却プラトー」工程)、又はせん断速度を一定とした1℃/5分の冷却速度(「冷却ランプ」工程)を用いた制御された冷却工程を、50℃から35℃まで実施した。

次いで、中和剤を35℃でpHが6.0と6.6の間になるまで添加し、組成物を更に室温まで冷却した。こうして、白色〜淡黄色のクリームが得られた。

上記方法を、組成物の1kgバッチ(サンプルA及びB)に対して実験室規模で、組成物の50kgバッチ(サンプルC)に対してパイロット規模で、組成物の1000kgバッチ(サンプルK)に対して工業規模で実施した。

(実施例2)
方法Bによって得られるイベルメクチン1%を含むクリームの調製
以下の点を除き、実施例1で行ったのと同様の方法に従いTable 1(表1)に記載するものと同じ組成物を、実験室規模(1kgバッチ、サンプルD)、及び工業規模(1000kg、サンプルI及びJ;並びに2000kg、サンプルE、F、G及びH)で調製した。
- 水性相と油性相を72℃で予熱し、その温度で乳化を実施した。
- 温度制御を行うことなくエマルションを室温(実験室規模)に放置するか、水ジャケットを用いて冷却することにより、エマルションを10〜45分で50℃から35℃に、即ち2〜8℃/5分の冷却速度で冷却した。
実施例1の方法との大きな相違点は、エマルションを平均冷却速度が2℃/5分未満の制御された冷却工程に供しなかったことである。

(実施例3)
方法A又は方法Bによって得られた組成物の安定性比較試験
実施例1(方法A)及び実施例2(方法B)に従って調製したバッチの粘度変化を、6rpmで回転する#34スピンドルを備えたブルックフィールド粘度計RV DVIIを使用して評価した。

図1A(「冷却プラトー」工程を含む方法A)及び図1B(「冷却ランプ」工程を含む方法A)に示すように、本発明の方法に従って調製したクリームの粘度は、製造後の最初の1週間に、実験室規模及びパイロット規模の両方で10%を超えて、より正確には5%を超えて変化しない。

図2(「冷却プラトー」工程を含む方法A)に示すように、本発明の方法に従って調製した実験室サンプルの粘度は、最初の200日間は変化せず、次の200日の間にわずかな変化が認められる。

図5(「冷却ランプ工程」を含む方法A)に示すように、本発明の方法に従って調製した工業サンプルの粘度は、製造後の最初の1週間は10%を超えて、製造後第2週及び第1週は、5%を超えて変化しない。

一方で、図3、図4A及び図4Bに示すように、制御された冷却工程を含まない方法Bに従って調製したバッチの粘度は、製造後の最初の1週間にそれぞれ30%(実験室規模)、最大50%(工業規模2000kg)、及び最大150%(工業規模1000kg)変化する。

これらの実施例は、本発明による方法(方法A)が、比較法(方法B)とは異なり、経時的に粘度が安定しており、その間に熟成しないクリームの製造を可能にすることを実証する。したがって、本発明の方法は、製造後の粘度のより良好な制御を可能にし、これは製品の品質を保証し、製造プロセスの経済性にプラスの影響を及ぼす。加えて、実施例1に記載の本発明の製造方法によると、粘度安定性を損なうことなく乳化温度を65℃まで低下させることができ、これもプロセスの経済性を向上させる。

更に、本発明により得られる組成物を40℃で6カ月間、及び室温で12カ月間保存した場合も、イベルメクチンは化学的に安定していることが確認されている。

Claims

以下の逐次工程
(a)油性相と水性相を調製する工程、
(b)前記油性相と水性相を60〜75℃の温度で乳化する工程、
(c)得られたエマルションを48〜55℃の温度に冷却する工程、
(d)少なくとも1種のグリコールを含む媒体に溶解させた少なくとも1種のアベルメクチンを含有する活性相を前記エマルションに添加する工程、及び
(e)以下の(i)又は(ii)の工程を含む制御された冷却工程を介して、前記エマルションを30〜40℃の目標温度に冷却する工程:
(i)前記エマルションを0.5〜1.5℃/5分の冷却速度で前記目標温度へ冷却する工程、又は
(ii)前記エマルションを42と47℃の間の温度に冷却し、次いで温度プラトーを維持し、前記エマルションを前記目標温度に更に冷却する工程
を含む、少なくとも1種のアベルメクチンを含むエマルションの形態の組成物を調製する方法。
前記(i)の制御された冷却工程が、前記エマルションを0.8〜1.5℃/5分の冷却速度で冷却する工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
前記(i)の制御された冷却工程が、前記エマルションを1℃/5分の冷却速度で冷却する工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
前記(ii)の制御された冷却工程が、前記エマルションを42と47℃の間の温度に冷却し、次いで温度プラトーを10〜20分間維持し、前記エマルションを前記目標温度に更に冷却する工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
前記少なくとも1種のアベルメクチンが、組成物の全質量に対して質量で0.01〜3%を占めることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも1種のアベルメクチンが、組成物の全質量に対して質量で0.1〜2%を占めることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも1種のアベルメクチンが、組成物の全質量に対して質量で0.5〜1%を占めることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも1種のアベルメクチンが、イベルメクチン、及びその光学異性体から選択されることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
工程(b)が、60〜75℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
工程(b)が、65℃±2℃の温度で実施されることを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
以下の逐次工程
(a)油性相と水性相を調製する工程、
(b)前記油性相と水性相を60〜75℃の温度で乳化する工程、
(c)得られたエマルションを48〜55℃の温度で冷却する工程、
(d)少なくとも1種のグリコールを含む媒体に溶解させた少なくとも1種のアベルメクチンを含有する活性相を前記エマルションに添加する工程、及び
(e)以下の(i)又は(ii)の工程を含む制御された冷却工程を介して、前記エマルションを30〜40℃の目標温度に冷却する工程:
(i)前記エマルションを0.5〜1.5℃/5分の冷却速度で前記目標温度へ冷却する工程、又は
(ii)前記エマルションを42と47℃の間の温度に冷却し、次いで温度プラトーを維持し、前記エマルションを前記目標温度に更に冷却する工程
を含むプロセスに従って調製される、少なくとも1種のアベルメクチンを含むエマルションの安定性を向上させる方法。
前記(i)の制御された冷却工程が、前記エマルションを0.8〜1.5℃/5分の冷却速度で冷却する工程を含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
前記(i)の制御された冷却工程が、前記エマルションを1℃/5分の冷却速度で冷却する工程を含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。
前記(ii)の制御された冷却工程が、前記エマルションを42と47℃の間の温度に冷却し、次いで温度プラトーを10〜20分間維持し、前記エマルションを前記目標温度に更に冷却する工程を含むことを特徴とする、請求項11に記載の方法。