JP6898244B2 - CD8αおよびT細胞受容体の変異体ならびに免疫細胞の応答の調節においてそれらを使用する方法 - Google Patents
CD8αおよびT細胞受容体の変異体ならびに免疫細胞の応答の調節においてそれらを使用する方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、National Institutes of Healthにより授与された交付番号CA140917の下に政府の支援で行われた。政府は、本発明において一定の権利を有する。
第1の実施形態では、本発明は、TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したCD8αの細胞外および膜貫通領域を含むCD8α融合タンパク質およびそれをコードするポリヌクレオチドを対象とする。この実施形態の一態様では、これらの領域は:CD8αのN−細胞外領域−CD8αの膜貫通領域−TIRドメイン−Cを欠くMyD88の領域として連結されている。これらの融合タンパク質のCD8α部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のCD8α由来であってもよい。これらの融合タンパク質のMyD88部分も、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。
第2の実施形態では、本発明は、TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したCD8αの膜貫通領域を含むCD8α融合タンパク質、およびそれをコードするポリヌクレオチドを対象とする。この実施形態の一態様では、これらの領域は:CD8αのN−膜貫通領域−TIRドメイン−Cを欠くMyD88の領域として連結されている。これらの融合タンパク質のCD8α部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のCD8α由来であってもよい。これらの融合タンパク質のMyD88部分も、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。
第3の実施形態では、本発明は、CD28、CD137(4−1BB)、およびCD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインと連結したCD8αの細胞外および膜貫通領域を含むCD8α融合タンパク質およびそれをコードするポリヌクレオチドを対象とする。これらの融合タンパク質のCD8α部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のCD8α由来であってもよい。CD28、CD137(4−1BB)およびCD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインは、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。
第4の実施形態では、本発明は、TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したCD4の細胞外および膜貫通領域を含むCD8α融合タンパク質、およびそれをコードするポリヌクレオチドを対象とする。この実施形態の一態様では、これらの領域は:CD4のN−細胞外領域−CD4の膜貫通領域−TIRドメインCを欠くMyD88として連結されている。これらの融合タンパク質のCD4部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のCD4由来であってもよい。これらの融合タンパク質のMyD88部分も、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。
第5の実施形態では、本発明は、TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したTCRを含むTCR融合タンパク質、およびそれをコードするポリヌクレオチドを対象とする。この実施形態の一態様では、これらの構成要素は:N−TCR−TIRドメイン−Cを欠くMyD88として連結されている。これらの融合タンパク質のTCR部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のTCR由来であってもよい。これらの融合タンパク質のMyD88部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。
本発明の実施形態および態様の各々は、融合タンパク質および該融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドの配列変異体を含み、ここで、融合タンパク質を含む各ペプチド領域またはドメインの長さは、アミノ末端、カルボキシ末端、または両端で、該ペプチド領域またはドメインがそこから得られたポリペプチドの元の配列に基づき10個までのアミノ酸だけ個々に変化する。ある態様では、配列変異体は、それらの基礎となる特定の融合タンパク質の少なくとも75%の活性を有する。
第6の実施形態では、本発明は、本発明の少なくとも1種の変異体を発現している細胞の単離された集団を対象とする。この実施形態の一態様では、少なくとも1種の変異体は、mCD8α−hMyD88(配列番号17)、hCD8α−hMyD88(配列番号14)、hCD8αTM−hMyD88(配列番号18)、mCD8α−28−137−3(配列番号19)、mCD4−hMyD88(配列番号21)、hCD4−hMyD88(配列番号20)およびhTCR−hMyD88(配列番号22)、およびそれらの配列変異体からなる群から選択される。この実施形態の別の態様では、少なくとも1種の変異体は、配列番号6(mCD8α−hMyD88)、配列番号3(hCD8α−hMyD88)、配列番号7(hCD8αTM−hMyD88)、配列番号8(mCD8α−28−137−3)、配列番号10(mCD4−hMyD88)、配列番号9(hCD4−hMyD88)および配列番号11(hTCR−hMyD88)で表されるポリヌクレオチド配列、およびそれらの配列変異体からなる群から選択されるポリヌクレオチド配列によりコードされる。
第7の実施形態では、本発明は、癌を有する対象を治療する方法であって、癌を有する対象に、本発明の少なくとも1種の変異体を発現している細胞の集団の治療的有効量を投与することを含む方法を対象とする。
第10の実施形態では、本発明は、MDSCにより媒介される抑制に対する耐性をT細胞に付与する方法を対象とする。これらの方法は、本発明の少なくとも1種の変異体をT細胞で発現することを含む。
特に断らない限り、技術用語は従来の用法に従って使用する。分子生物学において一般的な用語の定義は、例えば、Benjamin Lewin、Genes VII、Oxford University Press出版、2000年(ISBN 019879276X);Kendrewら(編)、The Encyclopedia of Molecular Biology、Blackwell Publishers出版、1994年(ISBN 0632021829);およびRobert A.Meyers(編)、Molecular Biology and Biotechnology:a Comprehensive Desk Reference、Wiley,John & Sons,Inc.出版、1995年(ISBN 0471186341);および他の同様な技術的参考文献に見出される。
任意の所与の抗原に対するCD8+T細胞の応答の強度は、T細胞と抗原提示細胞の間に生ずる種々の分子の相互作用により支配される。そのような相互作用は、図1に示すように、T細胞により発現されたT細胞受容体(TCR)と抗原提示細胞により発現されたMHC分子との間の相互作用を含む。
・本発明のCD8α変異体は、可溶性のTCR(sTCR)または膜に結合したTCRと一緒に連結してペプチドMHCに対するTCR親和性を強化することができる。
・本発明のCD8α変異体は、T細胞上に発現されて任意の所与の抗原に対する内因性TCRシグナルを強化することができる。
・本発明のCD8α変異体は、トランスジェニック腫瘍に反応性のTCR(またはウイルスのもしくは他の細胞内の病原性抗原のような他の抗原に対して特異的なTCR)と共発現される。T細胞活性を増強することに加えて、CD8α変異体は、PD1およびCTLA4により媒介される免疫抑制を、これらの負のシグナルに優先することにより低下させるために使用することができた(MyD88のTCRシグナル伝達を強化する能力によって)。
・MHC Iに対する親和性を変化させるCD8αまたはCD8βサブユニットにおける変異は、患者のT細胞のワクチンに対する応答または遺伝子を改変されたT細胞による応答を予測するためのバイオマーカーとして役立つことができる。変異はCD8親和性を低下させるかまたは強化することができるので、特異的な変異は、強いおよび弱い両方の応答を予測することができた。例えば、K273Aおよび53N変異を有する患者は、より強い応答を示すと予期される。
・T細胞が失活することを防止するかまたはそれらの死を防止するための抗体に基づく手法;
・高親和性のTCRを発現するために操作されたT細胞;および
・腫瘍細胞表面に発現した腫瘍抗原を認識する能力をT細胞に与えるキメラ抗原受容体(CAR)を発現するように操作されたT細胞
を含む。
最後の2つの手法は、費用がかかり、時間および労力集約的な方法である。高親和性のTCRの使用は癌でない組織を殺す結果となるが、CARのT細胞は1種の抗原だけを標的とすることができる。したがって、T細胞の応答を強化するための新しい戦略の必要性がある。本明細書に記載する手法は、高親和性のTCRを同定する必要性を回避する。その上、本発明のCD8α変異体は、TCRシグナルを増幅するCD8αの能力を活用することにより、低親和性のTCRを有するT細胞の応答を強化する可能性を提供する。CAR T細胞は1種の抗原だけを標的とすることができるが、本発明のCD8α変異体は、任意の抗原に対するTCRまたはCAR応答を強化するための単一の基盤として使用することができる。
・例えば、樹状細胞、改変された腫瘍細胞、腫瘍溶解物、ペプチドまたはタンパク質系ワクチン、腫瘍抗原を発現するように改変された細菌のまたはウイルスのワクチンおよびT細胞の応答を引き出すことを意図された他の形態のワクチンなどのワクチンに基づく手法。
・免疫療法のための腫瘍浸潤リンパ球。
最後の2つの手法は、本明細書に記載した本発明を用いるMyD88を用いてT細胞の応答を強化することから全ての利益を得ることができる。
初期の研究で、CD8αを全長MyD88タンパク質と融合させる(またはCD8αなしでMyD88を過発現させる)とT細胞の死がもたらされることが見出された。理論により束縛されることは望まないが、この致死は慢性のおよび強化されたMyD88シグナル伝達に対する応答で起こったと推測される。MyD88タンパク質は、Toll様受容体(TLR)およびIL−1受容体(IL−1R)と相互作用するTIRドメイン(Toll/IL−1受容体ドメイン)と呼ばれる領域を含有するので、MyD88由来のTIRドメインを除去すると、TLRおよびIL−1Rへのクラスター形成を防止することができて、その結果TCRシグナル伝達においてのみMyD88活性化が起こる(またはMHC抗原と遭遇する)と推測した。
したがって、本発明は、マウスおよびヒトCD8α変異体を含む。第1の態様では、CD8α変異体は、TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したCD8αの細胞外および膜貫通領域を含むCD8α−MyD88融合タンパク質を含む。好ましい実施形態では、これらの領域は:CD8αのN−細胞外領域−CD8αの膜貫通領域−TIRドメイン−Cを欠くMyD88として連結されている。これらの融合タンパク質のCD8α部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物CD8α由来であってもよい。これらの融合タンパク質のMyD88部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。マウスCD8αの細胞外および膜貫通領域は、一般的にマウスCD8αのアミノ酸1〜217(配列番号16;mCD8αΔIC)に対応する。ヒトCD8αの細胞外および膜貫通領域は、一般的にヒトCD8αのアミノ酸1〜203(配列番号12;hCD8αΔIC)に対応する。TIRドメインを欠くヒトMyD88の領域は、一般的にヒトMyD88のアミノ酸1〜155(配列番号24)に対応する。これらのCD8α変異体の例は、mCD8α−hMyD88(配列番号17)およびhCD8α−hMyD88(配列番号14)を含むが、これらに限定されない。
第2の態様では、CD8α変異体は、TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したCD8αの膜貫通領域のみを含むCD8α−MyD88融合タンパク質を含む。好ましい実施形態では、これらの領域は:CD8αのN−膜貫通領域−TIRドメイン−Cを欠くMyD88として連結されている。これらの融合タンパク質のCD8α部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のCD8α由来であってもよい。これらの融合タンパク質のMyD88部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。ヒトCD8αの膜貫通領域は、一般的にヒトCD8αのアミノ酸128〜210(配列番号18のアミノ酸1〜83)に対応する。TIRドメインを欠くヒトMyD88の領域は、一般的にヒトMyD88のアミノ酸1〜155(配列番号24)に対応する。このCD8α変異体の例は、hCD8αTM−hMyD88(配列番号18)を含むが、これらに限定されない。
第3の態様では、CD8α変異体は、伝統的な第3世代のCAR:ヒトCD28、CD137(4−1BB)、CD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインと連結したCD8αの細胞外および膜貫通領域を含むCD8α融合タンパク質を含む。好ましい実施形態では、これらの構成要素は:CD8αのN−細胞外領域−CD8αの膜貫通型領域−CD28−CD137−CD3ζ−Cとして連結されている。これらの融合タンパク質のCD8α部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のCD8α由来であってもよい。CD28、CD137(4−1BB)、およびCD3ζの細胞内シグナル伝達ドメインは、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。マウスCD8αの細胞外および膜貫通領域は、一般的にマウスCD8αのアミノ酸1〜217(配列番号16;mCD8αΔIC)に対応する。ヒトのCD8αの細胞外および膜貫通領域は、一般的にヒトCD8αのアミノ酸1〜203(配列番号12;hCD8αΔIC)に対応する。ヒトCD28、CD137(4−1BB)、およびCD3ζは、一般的に配列番号19のアミノ酸218〜417に対応し、その中でCD28は一般的にアミノ酸218〜256に対応し;CD137(4−1BB)は一般的にアミノ酸259〜305に対応し;CD3ζは一般的にアミノ酸308〜417に対応する。このCD8αの変異体の例は、本明細書ではmCD8α−137−28−3と称されることもあるmCD8α−28−137−3(配列番号19)を含むが、これらに限定されない。
本発明は、マウスおよびヒトのCD4変異体も含む。CD4変異体は、TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したCD4の細胞外および膜貫通領域を含むCD4−MyD88融合タンパク質を含む。好ましい実施形態では、これらの領域は:CD4のN−細胞外領域−CD4の膜貫通型領域−TIRドメイン−Cを欠くMyD88として連結されている。これらの融合タンパク質のCD4部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のCD4由来であってもよい。これらの融合タンパク質のMyD88部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。マウスCD4の細胞外および膜貫通領域は、一般的にマウスCD4のアミノ酸1〜417(配列番号21のアミノ酸1〜417)に対応する。ヒトCD4の細胞外および膜貫通領域は、一般的にヒトCD4のアミノ酸1〜418(配列番号20のアミノ酸1〜418)に対応する。TIRドメインを欠くヒトMyD88の領域は、一般的にヒトMyD88のアミノ酸1〜155(配列番号24)に対応する。これらのCD4の変異体の例は、mCD4−hMyD88(配列番号21)およびhCD4−hMyD88(配列番号20)を含むが、これらに限定されない。
本発明は、マウスおよびヒトのTCR変異体も含む。TCR変異体は、TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したTCRを含むTCR−MyD88融合タンパク質を含む。好ましい実施形態では、これらの構成要素は:N−TCR−TIRドメイン−Cを欠くMyD88として連結されている。これらの融合タンパク質のTCR部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物のTCR由来であってもよい。これらの融合タンパク質のMyD88部分は、マウスおよびヒトを含む任意の哺乳動物供給源由来であってもよい。1例では、TCRはDMF5 TCRである。それは、配列番号22のアミノ酸1〜603を含む。TIRドメインを欠くヒトMyD88の領域は、一般的にヒトMyD88のアミノ酸1〜155(配列番号24)に対応する。これらのTCR変異体の例は、hTCR−hMyD88(配列番号22)を含むが、これに限定されない。
本明細書で示したように、本発明の変異体は、CD8α、CD4、MyD88、TCR CD28、CD137(4−1BB)、およびCD3ζなどの分子からのペプチドドメインおよび領域で構成される融合タンパク質を含む。これらのドメインおよび領域が融合タンパク質との関係で連結されている場合、短いリンカーまたはスペーサーが、適当な3次元構造または形状の形成を強化するために望ましい。したがって、本発明の変異体は、機能的ペプチドドメインと融合タンパク質の領域との間に位置する5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25個までまたはそれを超えるアミノ酸の短いペプチドリンカーまたはスペーサーを有することができる。
長さにおける変動
本発明の変異体を含む異なるペプチドドメインおよび領域は、変異体の活性に悪影響のない若干のアミノ酸の変動性を有することができることは明らかであろう。例えば、ペプチドドメインおよび領域は、それらの長さが若干変化することができる。したがって、マウスのCD8α−hMyD88融合タンパク質は、マウスCD8αのアミノ酸1〜217(配列番号15)を含むと言われるが、融合タンパク質のこの部分の長さは、多くのアミノ酸により、少数の例にすぎないが例えば、配列番号15のアミノ酸1〜210、または配列番号15のアミノ酸1〜210、または配列番号15のアミノ酸10〜215、または配列番号15のアミノ酸8〜222であるように、伸張されるかまたは短縮されることもある。
本発明の変異体は、変異体の活性に悪影響なしに、それらのアミノ酸組成における変動性を有することができることも明らかであろう。例えば、変異体は、アミノ酸の装入(保存的および/または非保存的)、欠失および/または置換、および任意のそれらの組合せを有することができる。したがって、本発明は、本明細書で定義された特定の変異体と、その特定の変異体の全長にわたって、少なくとも70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%、80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有する配列変異体も含む。これらの配列変異体は、それらの基礎となる特定の変異体の活性の少なくとも50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%以上を有するであろう。
本発明は、本発明の融合タンパク質および配列変異体の各々をコードするポリヌクレオチド配列も包含する。本発明の範囲内に包含される特定のポリヌクレオチド配列は、配列番号6(mCD8α−hMyD88)、配列番号3(hCD8α−hMyD88)、配列番号7(hCD8αTM−hMyD88)、配列番号8(mCD8α−28−137−3)、配列番号10(mCD4−hMyD88)、配列番号9(hCD4−hMyD88)および配列番号11(hTCR−hMyD88)で表されるポリヌクレオチド配列を含む。当業者は、遺伝コードの重複のために、単一のポリペプチドをコードする多数の異なるポリヌクレオチド配列があることを理解するであろう。本発明は、本発明の融合タンパク質または配列変異体をコードする各ポリヌクレオチド配列を含む。したがって、本発明は、mCD8α−hMyD88(配列番号17)、hCD8α−hMyD88(配列番号14)、hCD8αTM−hMyD88(配列番号18)、mCD8α−28−137−3(配列番号19)、mCD4−hMyD88(配列番号21)、hCD4−hMyD88(配列番号20)およびhTCR−hMyD88(配列番号22)をコードするポリヌクレオチド配列を含み、それらの配列変異体の各々は本発明の範囲内に包含される。
本発明は、本発明の変異体(すなわち、融合タンパク質および配列変異体)を産生するように操作された細胞も包含する。そのような細胞が如何なる細胞かについては、それがその変異体を産生する能力によってしか限定されない。好ましい態様では、細胞は、変異体を産生して、それを細胞の表面に発現させることの両方を行うことができる。細胞は、ヒトまたはマウスの細胞などの哺乳動物細胞、昆虫細胞、および原核細胞、例えば細菌の細胞などを含む。
変異体を発現している細胞の集団は、当業者に知られている技法を使用して、対象に投与するために製剤化することができる。変異体を発現している細胞を含む製剤は、薬学的に許容される賦形剤(単数または複数)を含むこともできる。剤形製剤に含まれる賦形剤は、例えば、発現される変異体(例えば、CD8α−MyD88またはTCR−MyD88)の性質、使用されるT細胞の亜集団、および投与様式に依存して、異なる目的を有する。一般的に使用される賦形剤の例は:生理食塩水、緩衝生理食塩水、デキストロ−ス、感染のための水(water-for-infection)、グリセロール、エタノール、およびそれらの組合せ、安定剤、可溶化剤および界面活性剤、緩衝剤および防腐剤、等張剤、増量剤、および潤滑剤を含むが、これらに限定されない。変異体を発現しているT細胞の集団を含む製剤は、動物血清(例えば、ウシ血清アルブミン)などの如何なる非ヒト成分の非存在下で製造されて培養されてきた。
癌の治療および予防
CD8+T細胞は、MHC I分子に提示されたペプチドを認識する。癌細胞を含む全ての有核細胞はMHC Iを発現しているので、実質的には如何なるタイプの癌も検知して細胞傷害性T細胞によって破壊することができる。いくつかの場合、腫瘍細胞が、MHC I発現を低下させてT細胞認識を逃れることができる。しかしながら、T細胞でCD8α−MyD88を発現することは、低い抗原レベルまたは免疫原性の弱い抗原であってもT細胞の応答を強化するという利点を提供する。
ウイルスおよびある種の細菌および真菌などの感染性病原体は、宿主細胞またはプロフェッショナル抗原提示細胞と言われる免疫細胞により内在化される。該細胞は、感染性病原体の一部を加工処理して、それらをMHC Iにおいて細胞表面に提示し、それは次にT細胞によって認識される。CD8α−MyD88のT細胞における発現は、抗原の供給源に関わらず、MHC分子に提示された任意の抗原に対するT細胞の応答を強化するという利点を提供する。この戦略は:高齢者個体、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)に感染した患者、T細胞の応答を抑制する療法(すなわちステロイド療法、癌の化学療法、放射線療法)で治療されてきた患者を含むが、これらに限定されない、免疫を抑制された個体の免疫応答を増強するために使用することができる。
本発明は、自己破壊反応性の細胞を標的とすることにより、自己免疫障害を有する対象を治療する方法を包含する。したがって、自己免疫障害を有する対象を治療する方法であって、自己免疫障害を有する対象に、本発明の少なくとも1種の変異体を発現している細胞の集団の治療的有効量を投与することを含む方法は、本発明に含まれる。本発明は、自己免疫障害を有する対象を治療する方法であって、自己免疫障害を有する対象に、少なくとも1種の本発明の変異体を発現している細胞の少なくとも1つの集団および賦形剤を含む製剤の治療的有効量を投与することを含む方法も包含する。
本発明は、1種またはそれ以上の本発明の変異体を発現する免疫細胞の操作を通してT細胞などの免疫細胞の活性を変化させる方法を包含する。例えば、免疫細胞における変異体の発現は、MHC Iによる提示における抗原の認識を含め、抗原(例えば、対象に低濃度で存在する抗原または抗原性の弱い抗原)を認識する;エフェクター細胞を活性化する;エフェクター細胞により活性化される;抗原提示細胞と会合したままとどまる;エフェクター細胞による抑制を回避する、免疫細胞の能力における改善を提供することができる。
〔実施例1〕
MHCに対するCD8αの親和性を変化させることによってT細胞の応答を増大させることができる可能性を探索するために、マウスCD8αの3種の変異体を製造した。第1の変異体は、K73A変異を有する(「高親和性CD8α」;配列番号23)マウスCD8α構築物であった。第2の変異体は、4−1BB−CD28−CD3の細胞内活性化ドメイン(mCD8α−28−137−3;配列番号19)と連結したマウスCD8αの細胞外および膜貫通型部分を含むマウスCD8α構築物であった。第3の変異体は、細胞内ドメインが欠失したマウスCD8α構築物(mCD8αΔIC;配列番号16)であった。メラノーマに特異的なCD8+T細胞をレトロウイルス形質導入により操作して、これらの3種のCD8α変異体またはGFPベクター対照を発現させた。約50〜60%のCD8+T細胞がGFP発現により指示されたようにベクターを発現した(データ掲載せず)。T細胞とメラノーマ腫瘍細胞とを24時間共培養した後、IFN−γ産生(T細胞活性化の目安)を検査した。刺激すると、高親和性CD8α(すなわち、K73A変異を有するCD8α)を発現しているT細胞は、他のCD8α変異体を発現しているT細胞より高いレベルの活性化を示した(図2)。
材料および方法
マウスおよび細胞株。C57BL6マウスをメリーランド大学(Baltimore)内にあるJackson Laboratory(Bar Harbor、ME、米国)、特定病原体除去動物施設から購入して、採用する免疫療法の受容者として使用した。実験は、メリーランド大学(Baltimore)の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって審査されて承認された。
ATGGCCTTACCAGTGACCGCCTTGCTCCTGCCGCTGGCCTTGCTGCTCCACGCCGCCAGGCCGAGCCAGTTCCGGGTGTCGCCGCTGGATCGGACCTGGAACCTGGGCGAGACAGTGGAGCTGAAGTGCCAGGTGCTGCTGTCCAACCCGACGTCGGGCTGCTCGTGGCTCTTCCAGCCGCGCGGCGCCGCCGCCAGTCCCACCTTCCTCCTATACCTCTCCCAAAACAAGCCCAAGGCGGCCGAGGGGCTGGACACCCAGCGGTTCTCGGGCAAGAGGTTGGGGGACACCTTCGTCCTCACCCTGAGCGACTTCCGCCGAGAGAACGAGGGCTACTATTTCTGCTCGGCCCTGAGCAACTCCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCGGTCTTCCTGCCAGCGAAGCCCACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGATATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCCTTTACTGCAACCACAGGAACCGAAGACGTGTTTGCAAATGTCCCCGGCCTGTGGTCAAATCGGGAGACAAGCCCAGCCTTTCGGCGAGATACGTC
下線を引いた区間はMyD88配列を表す。
ATGGCCTTACCAGTGACCGCCTTGCTCCTGCCGCTGGCCTTGCTGCTCCACGCCGCCAGGCCGAGCCAGTTCCGGGTGTCGCCGCTGGATCGGACCTGGAACCTGGGCGAGACAGTGGAGCTGAAGTGCCAGGTGCTGCTGTCCAACCCGACGTCGGGCTGCTCGTGGCTCTTCCAGCCGCGCGGCGCCGCCGCCAGTCCCACCTTCCTCCTATACCTCTCCCAAAACAAGCCCAAGGCGGCCGAGGGGCTGGACACCCAGCGGTTCTCGGGCAAGAGGTTGGGGGACACCTTCGTCCTCACCCTGAGCGACTTCCGCCGAGAGAACGAGGGCTACTATTTCTGCTCGGCCCTGAGCAACTCCATCATGTACTTCAGCCACTTCGTGCCGGTCTTCCTGCCAGCGAAGCCCACCACGACGCCAGCGCCGCGACCACCAACACCGGCGCCCACCATCGCGTCGCAGCCCCTGTCCCTGCGCCCAGAGGCGTGCCGGCCAGCGGCGGGGGGCGCAGTGCACACGAGGGGGCTGGACTTCGCCTGTGATATCTACATCTGGGCGCCCTTGGCCGGGACTTGTGGGGTCCTTCTCCTGTCACTGGTTATCACCATGGCTGCAGGAGGTCCCGGCGCGGGGTCTGCGGCCCCGGTCTCCTCCACATCCTCCCTTCCCCTGGCTGCTCTCAACATGCGAGTGCGGCGCCGCCTGTCTCTGTTCTTGAACGTGCGGACACAGGTGGCGGCCGACTGGACCGCGCTGGCGGAGGAGATGGACTTTGAGTACTTGGAGATCCGGCAACTGGAGACACAAGCGGACCCCACTGGCAGGCTGCTGGACGCCTGGCAGGGACGCCCTGGCGCCTCTGTAGGCCGACTGCTCGAGCTGCTTACCAAGCTGGGCCGCGACGACGTGCTGCTGGAGCTGGGACCCAGCATTGAGGAGGATTGCCAAAAGTATATCTTGAAGCAGCAGCAGGAGGAGGCTGAGAAGCCTTTACAGGTGGCCGCTGTAGACAGCAGTGTCCCACGGACAGCAGAGCTGGCGGGCATCACCACACTTGATGACCCCCTGGGG
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下線を引いた区間はMyD88配列を表す。
ATGGCCTCACCGTTGACCCGCTTTCTGTCGCTGAACCTGCTGCTGCTGGGTGAGTCGATTATCCTGGGGAGTGGAGAAGCTAAGCCACAGGCACCCGAACTCCGAATCTTTCCAAAGAAAATGGACGCCGAACTTGGTCAGAAGGTGGACCTGGTATGTGAAGTGTTGGGGTCCGTTTCGCAAGGATGCTCTTGGCTCTTCCAGAACTCCAGCTCCAAACTCCCCCAGCCCACCTTCGTTGTCTATATGGCTTCATCCCACAACAAGATAACGTGGGACGAGAAGCTGAATTCGTCGAAACTGTTTTCTGCCATGAGGGACACGAATAATAAGTACGTTCTCACCCTGAACAAGTTCAGCAAGGAAAACGAAGGCTACTATTTCTGCTCAGTCATCAGCAACTCGGTGATGTACTTCAGTTCTGTCGTGCCAGTCCTTCAGAAAGTGAACTCTACTACTACCAAGCCAGTGCTGCGAACTCCCTCACCTGTGCACCCTACCGGGACATCTCAGCCCCAGAGACCAGAAGATTGTCGGCCCCGTGGCTCAGTGAAGGGGACCGGATTGGACTTCGCCTGTGATATTTACATCTGGGCACCCTTGGCCGGAATCTGCGTGGCCCTTCTGCTGTCCTTGATCATCACTCTCATCATGGCTGCAGGAGGTCCCGGCGCGGGGTCTGCGGCCCCGGTCTCCTCCACATCCTCCCTTCCCCTGGCTGCTCTCAACATGCGAGTGCGGCGCCGCCTGTCTCTGTTCTTGAACGTGCGGACACAGGTGGCGGCCGACTGGACCGCGCTGGCGGAGGAGATGGACTTTGAGTACTTGGAGATCCGGCAACTGGAGACACAAGCGGACCCCACTGGCAGGCTGCTGGACGCCTGGCAGGGACGCCCTGGCGCCTCTGTAGGCCGACTGCTCGAGCTGCTTACCAAGCTGGGCCGCGACGACGTGCTGCTGGAGCTGGGACCCAGCATTGAGGAGGATTGCCAAAAGTATATCTTGAAGCAGCAGCAGGAGGAGGCTGAGAAGCCTTTACAGGTGGCCGCTGTAGACAGCAGTGTCCCACGGACAGCAGAGCTGGCGGGCATCACCACACTTGATGACCCCCTGGGG
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このベクターは、細胞外マウスCD8αおよび膜貫通型ヒンジドメインを含有し、それにCD28、CD137およびCD3ゼータ鎖を活性化するヒト細胞内シグナル伝達配列が続く。CD28は太字であり、41BBには二重下線が引かれ、CD3ゼータには点線の下線が引かれている。リンカーは波状下線で示されている。
このベクターは、細胞外ヒトCD4(二重下線)およびTIRドメインを欠くヒトMyD88(一重下線)が続く膜貫通型ヒンジドメイン(波状下線)を含有する。
このベクターは、細胞外マウスCD4(二重下線)およびTIRドメインを欠くヒトMyD88(一重下線)が続く膜貫通型ヒンジドメイン(波状下線)を含有する。
MHC Iにより提示されるMART−1メラノーマ抗原からの27〜35ノナマーおよび26〜35デカマーペプチドエピトープを認識するDMF5 T細胞受容体が、TIRドメインを欠くヒトMyD88と融合されている。DMF5は国立がん研究所(米国)のDr.Laura Johnsonの好意により提供されたもので、www.ClinicalTrials.govでNCI−07−C−0174およびNCI−07−C−0175として登録された臨床試験で使用されたものと同じ配列である(Johnson、LAら、Blood 2009年;114巻:535〜546頁;Johnson、LAら、J.Immunol.2006年;177巻:6548〜6559頁)。TCRαβ配列(一重下線)は、MyD88配列(二重下線)と連結されている。
hCD8α(配列番号12):
MALPVTALLLPLALLLHAARPSQFRVSPLDRTWNLGETVELKCQVLLSNPTSGCSWLFQPRGAAASPTFLLYLSQNKPKAAEGLDTQRFSGKRLGDTFVLTLSDFRRENEGYYFCSALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNRRRVCKCPRPVVKSGDKPSLSARYV
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下線を引いた区間はMyD88配列を表す。
MALPVTALLLPLALLLHAARPSQFRVSPLDRTWNLGETVELKCQVLLSNPTSGCSWLFQPRGAAASPTFLLYLSQNKPKAAEGLDTQRFSGKRLGDTFVLTLSDFRRENEGYYFCSALSNSIMYFSHFVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITMAAGGPGAGSAAPVSSTSSLPLAALNMRVRRRLSLFLNVRTQVAADWTALAEEMDFEYLEIRQLETQADPTGRLLDAWQGRPGASVGRLLELLTKLGRDDVLLELGPSIEEDCQKYILKQQQEEAEKPLQVAAVDSSVPRTAELAGITTLDDPLG
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下線を引いた区間はMyD88配列を表す。
MASPLTRFLSLNLLLLGESIILGSGEAKPQAPELRIFPKKMDAELGQKVDLVCEVLGSVSQGCSWLFQNSSSKLPQPTFVVYMASSHNKITWDEKLNSSKLFSAMRDTNNKYVLTLNKFSKENEGYYFCSVISNSVMYFSSVVPVLQKVNSTTTKPVLRTPSPVHPTGTSQPQRPEDCRPRGSVKGTGLDFACDIYIWAPLAGICVALLLSLIITLIMAAGGPGAGSAAPVSSTSSLPLAALNMRVRRRLSLFLNVRTQVAADWTALAEEMDFEYLEIRQLETQADPTGRLLDAWQGRPGASVGRLLELLTKLGRDDVLLELGPSIEEDCQKYILKQQQEEAEKPLQVAAVDSSVPRTAELAGITTLDDPLG
ヒトMyD88ΔTIR細胞内シグナル伝達配列(下線)が続くCD8α膜貫通型ヒンジドメイン。
FVPVFLPAKPTTTPAPRPPTPAPTIASQPLSLRPEACRPAAGGAVHTRGLDFACDIYIWAPLAGTCGVLLLSLVITLYCNHRNMAAGGPGAGSAAPVSSTSSLPLAALNMRVRRRLSLFLNVRTQVAADWTALAEEMDFEYLEIRQLETQADPTGRLLDAWQGRPGASVGRLLELLTKLGRDDVLLELGPSIEEDCQKYILKQQQEEAEKPLQVAAVDSSVPRTAELAGITTLDDPLG
細胞外マウスCD8αおよびCD28(太字)、CD137(二重下線を引いた)およびCD3ゼータ鎖(点線)を活性化するヒト細胞内シグナル伝達配列が続く膜貫通型ヒンジドメイン。リンカーは波状下線で示す。
MAAGGPGAGSAAPVSSTSSLPLAALNMRVRRRLSLFLNVRTQVAADWTALAEEMDFEYLEIRQLETQADPTGRLLDAWQGRPGASVGRLLELLTKLGRDDVLLELGPSIEEDCQKYILKQQQEEAEKPLQVAAVDSSVPRTAELAGITTLDDPLGHMPERFDAFICYCPSDIQFVQEMIRQLEQTNYRLKLCVSDRDVLPGTCVWSIASELIEKRCRRMVVVVSDDYLQSKECDFQTKFALSLSPGAHQKRLIPIKYKAMKKEFPSILRFITVCDYTNPCTKSWFWTRLAKALSLP
実験2A。CD8α発現は、CD8αでトランスフェクトされたHEK細胞(内因性CD8αを発現しない)で確認した。図4Aに示すように、CD8αは、実質的には100%のHEK細胞上で検出された。これから、発現の成功およびCD8αの細胞表面への転座が示される。マウスのCD8+T細胞における形質導入の有効度もフローサイトメトリーによって確認された。図4B中のデータは、平均約50%のCD8+T細胞の形質導入有効度(全てのCD8+T細胞の)を示す。
αΔICを発現しているT細胞またはmCD8α−28−137−3を発現しているT細胞は、より高い抗原濃度(2.5μg/ml)で、減少した増殖またはIFN−γ産生の横這い状態を示したが、それに対してmCD8α−hMyD88は高い増殖能力およびIFN−γ産生を維持したことは注目すべき重要なことである。mCD8αΔIC、mCD8α−28−137−3、およびGFPを発現するように操作されたT細胞は、全て同様な増殖を示した。mCD8α−MyD88T細胞は、抗原の非存在下では増殖せずまたはIFN−γを産生しないという事実は、それがMyD88の共刺激分子効果はTCRおよび腫瘍抗原に特異的な様式で起こることを示すので、非常に重要である。
本明細書で言及された全ての特許および刊行物は、本発明が関係する当業者の技術レベルを示す。各引用された特許および刊行物は、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。
Claims (19)
- TIRドメインを欠くMyD88の領域と連結したアミノ末端ドメインを含む融合タンパク質であって、
ここで、前記アミノ末端ドメインは、
(a)CD8αの細胞外および膜貫通領域、
(b)CD8αの膜貫通領域、
(c)CD4の細胞外および膜貫通領域、および
(d)T細胞受容体(TCR)
からなる群から選択される、
前記融合タンパク質。 - (a)CD8αの細胞外および膜貫通領域は、マウスCD8αのアミノ酸1〜217(配列番号16)またはヒトCD8αのアミノ酸1〜203(配列番号12)を含み、および(b)TIRドメインを欠くMyD88の領域は、ヒトMyD88のアミノ酸1〜155(配列番号24)を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 配列番号17で表されるmCD8α−hMyD88または配列番号14で表されるhCD8α−hMyD88を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- CD8αの膜貫通領域は、配列番号18のアミノ酸1〜83を含み、TIRドメインを欠くMyD88の領域は、ヒトMyD88のアミノ酸1〜155(配列番号24)を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 配列番号18で表されるhCD8αTM−hMyD88を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- (a)CD4の細胞外および膜貫通領域は、マウスCD4のアミノ酸1〜417(配列番号21)またはヒトCD4のアミノ酸1〜418(配列番号20)を含み、および(b)TIRドメインを欠くMyD88の領域は、ヒトMyD88のアミノ酸1〜155(配列番号24)を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 配列番号21で表されるmCD4−hMyD88または配列番号20で表されるhCD4−hMyD88を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- TCRは、配列番号22の残基1〜603のアミノ酸配列を有するDMF5 TCRであり、TIRドメインを欠くMyD88の領域は、ヒトMyD88のアミノ酸1〜155(配列番号24)を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 配列番号22で表されるhTCR−hMyD88を含む、請求項1に記載の融合タンパク質。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の融合タンパク質の配列変異体であって、
(a)該融合タンパク質において用いられる少なくとも1つのペプチド領域またはドメインの長さは、アミノ末端、カルボキシ末端、または両端で、該ペプチド領域またはドメインがそこから得られる元のポリペプチドにおける元のペプチドドメインまたは領域の元の配列に基づき10個までのアミノ酸だけ個々に変化し、または
(b)該配列変異体における請求項2〜9のいずれか一項に記載の具体的なアミノ酸配列に対応する配列は、該具体的なアミノ酸配列と少なくとも90%の配列同一性を有し、
該配列変異体は、免疫細胞において発現されるとき、該免疫細胞の抗原認識を強化する、
前記配列変異体。 - 請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の融合タンパク質、または請求項10に記載のその配列変異体、を発現している細胞の単離された集団。
- mCD8α−hMyD88(配列番号17)、hCD8α−hMyD88(配列番号14)、hCD8αTM−hMyD88(配列番号18)、mCD4−hMyD88(配列番号21)、hCD4−hMyD88(配列番号20)およびhTCR−hMyD88(配列番号22)からなる群から選択される少なくとも1種の融合タンパク質を発現している、請求項11に記載の細胞の単離された集団。
- 癌または感染症を有する対象の処置において使用するための、請求項11または12に記載の細胞の集団であって、前記処置は、癌または感染症を有する対象に、細胞の集団の治療的有効量を投与することを含む、前記細胞の集団。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の少なくとも1種の融合タンパク質、または請求項10に記載の少なくとも1種の配列変異体を、T細胞で発現させることを含む、骨髄腫由来のサプレッサー細胞(MDSC)により媒介される抑制に対する耐性を有するT細胞を製造するためのインビトロの方法。
- 医療処置で使用するための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の融合タンパク質また
は請求項10に記載の配列変異体。 - 処置は、MDSCにより媒介される抑制に対する耐性をT細胞に付与するために、融合タンパク質または配列変異体をT細胞で発現させることを含む、請求項15に記載の融合タンパク質または配列変異体。
- 処置は、免疫細胞の抗原認識を強化するために、融合タンパク質または配列変異体を、免疫細胞に発現させることを含む、請求項15に記載の融合タンパク質または配列変異体。
- 融合タンパク質は、mCD8α−hMyD88(配列番号17)、hCD8α−hMyD88(配列番号14)、hCD8αTM−hMyD88(配列番号18)、mCD4−hMyD88(配列番号21)、hCD4−hMyD88(配列番号20)およびhTCR−hMyD88(配列番号22)からなる群から選択される、請求項15〜17のいずれか一項に記載の融合タンパク質または配列変異体。
- 抗原は、インビボで、低濃度で存在する、または抗原は抗原性の弱い抗原である、請求項17に記載の融合タンパク質または配列変異体。
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