JP6892916B2 - Ｓａｉｃａｒの蓄積を減少させる化合物及び使用 - Google Patents

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Description

本発明は、ＳＡＩＣＡＲ合成酵素の活性を低減させる化合物及び使用に関する。
プリン合成代謝は、生体内に普通に存在するとともに、非常に重要な生物代謝であり、その生成物であるＡＭＰとＧＭＰは、生体内のＤＮＡとＲＮＡの生物合成に原料を提供するだけでなく、体内の多くの重要な補酵素（ＮＡＤ、ＮＡＤＰ、ＦＡＤ及びＣｏＡ）、シグナル分子（例えばｃＡＭＰ）及び重要なエネルギー分子ＡＴＰの合成に必要なプリン塩基を提供する。これで、代謝ネットワーク全体においてプリン合成代謝が中核的な位置にあることが分かる。プリン合成は、新規合成（ｄｅ ｎｏｖｏ ｐｕｒｉｎｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）とサルベージ経路（ｓａｌｖａｇｅ ｐａｔｈｗａｙ）という２つの合成経路を含む。
アデニロコハク酸リアーゼ欠損症（ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＡＤＳＬ欠損症）は、アデニンの新規合成及びプリンヌクレオチド代謝の経路において欠失、混乱が発生する代謝疾患である。該疾患の発生原因は、主に患者の体内のアデニロコハク酸リアーゼに変異又は欠失が発生したことで、細胞の中の該酵素の基質であるＳＡＩＣＡＲが過多に蓄積してタイムリーに除去されないことである［Ｊａｅｋｅｎ Ｊ，Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ Ｇ．（１９８４）Ａｎ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ａｕｔｉｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ｓｕｃｃｉｎｙｌｐｕｒｉｎｅｓ ｉｎ ｂｏｄｙ ｆｌｕｉｄｓ．Ｌａｎｃｅｔ ８４１１：１０５８−１０６１．］。１９８４年、Ｊａｅｋｅｎ及びＶａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅは、何人かの運動遅滞症及び自閉症患者の体液から該代謝物の蓄積を初めて検出した。アデニロコハク酸リアーゼ欠損症を患った患者には、一般的に重度の発育不良、運動遅滞、精神遅滞、てんかん、自閉等の症状が現れる［Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｅ．Ｋ．，Ｃｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｆ．，ａｎｄ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．（２００６）．Ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ ８９，１９−３１．Ｃｌａｍａｄｉｅｕ，Ｃ．，Ｃｏｔｔｉｎ，Ｘ．，Ｒｏｕｓｓｅｌｌｅ，Ｃ．，ａｎｄ Ｃｌａｒｉｓ，Ｏ．（２００８）．Ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ ｕｎｕｓｕａｌ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｎｅｏｎａｔａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ．Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ １５，１３５−１３８．Ｃａｓｔｒｏ，Ｍ．，Ｐｅｒｅｚ−Ｃｅｒｄａ，Ｃ．，Ｍｅｒｉｎｅｒｏ，Ｂ．，Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．，Ｂｅｒｎａｒ，Ｊ．，Ｇｉｌ Ｎａｇｅｌ，Ａ．，Ｔｏｒｒｅｓ，Ｊ．，Ｂｅｒｍｕｄｅｚ，Ｍ．，Ｇａｒａｖｉｔｏ，Ｐ．，Ｍａｒｉｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ ｆｏｕｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ３３，１８６−１８９．Ｊｕｒｅｃｋａ，Ａ．，Ｚｉｋａｎｏｖａ，Ｍ．，Ｔｙｌｋｉ−Ｓｚｙｍａｎｓｋａ，Ａ．，Ｋｒｉｊｔ，Ｊ．，Ｂｏｇｄａｎｓｋａ，Ａ．，Ｇｒａｄｏｗｓｋａ，Ｗ．，Ｍｕｌｌｅｒｏｖａ，Ｋ．，Ｓｙｋｕｔ−Ｃｅｇｉｅｌｓｋａ，Ｊ．，Ｋｍｏｃｈ，Ｓ．，ａｎｄ Ｐｒｏｎｉｃｋａ，Ｅ．（２００８ｂ）．Ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ ｓｅｖｅｎ Ｐｏｌｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ ９４，４３５−４４２．］。
ＡＤＳＬ欠損症は、主に、新生児致死型、重度（Ｉ型）、及び中軽度（ＩＩ型）という３つの連続した表現型がある。臨床的には、同一の家族からの患者であっても異なる表現型を有することが発見された。発病は一般的に出産から乳幼児期間にかけて見られる。致死性新生児脳病変（運動機能低下、難治性てんかん、呼吸障害）、中度知力欠陥という症例が報告されている。全ての患者には知力欠陥が存在し、大多数には、異なる種類のてんかんがあり、約１／３には、自閉症の特徴（目が会わない、音や光に敏感、常同行為、怒り、暴れ、自傷）が存在する。普通見られない他の臨床表現は、心理運動遅滞、多動、言語障害、筋緊張低下、筋萎縮及び痙攣を含む。重度患者は一般的に頭が小さく、奇形である。産前の臨床症状について、子宮内成長の欠損、小頭奇形、胎児運動機能低下及び胎児の心拍数変化の欠失が報告されている。
アデニンの新規合成の代謝経路において、アデニロコハク酸リアーゼ（以下、ＡＤＳＬと略称する）は主に、ＳＡＩＣＡＲを触媒分解してＡＩＣＡＲを生成し、Ｓ−ＡＭＰからＡＭＰを生成する反応に携わる［Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｅ．Ｋ．，Ｃｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｆ．，ａｎｄ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．（２００６）．Ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ ８９，１９−３１．Ｃｌａｍａｄｉｅｕ，Ｃ．，Ｃｏｔｔｉｎ，Ｘ．，Ｒｏｕｓｓｅｌｌｅ，Ｃ．，ａｎｄ Ｃｌａｒｉｓ，Ｏ．（２００８）．Ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ａｎ ｕｎｕｓｕａｌ ｃａｕｓｅ ｏｆ ｎｅｏｎａｔａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ．Ａｒｃｈ Ｐｅｄｉａｔｒ １５，１３５−１３８．Ｃａｓｔｒｏ，Ｍ．，Ｐｅｒｅｚ−Ｃｅｒｄａ，Ｃ．，Ｍｅｒｉｎｅｒｏ，Ｂ．，Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｊ．，Ｂｅｒｎａｒ，Ｊ．，Ｇｉｌ Ｎａｇｅｌ，Ａ．，Ｔｏｒｒｅｓ，Ｊ．，Ｂｅｒｍｕｄｅｚ，Ｍ．，Ｇａｒａｖｉｔｏ，Ｐ．，Ｍａｒｉｅ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．（２００２）．Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｆｏｒ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ：ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ ｆｏｕｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｎｅｕｒｏｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ ３３，１８６−１８９．］。アデニロコハク酸リアーゼ欠損症の患者には、ＡＤＳＬ酵素に突然変異又は欠失が発生したことにより、有害な代謝物ＳＡＩＣＡＲがタイムリーに除去されないため、一般的に、例えばてんかん、大脳発育異常、運動遅滞などの深刻な神経及び生理上の症状が現れる［Ｃｉａｒｄｏ，Ｆ．，Ｓａｌｅｒｎｏ，Ｃ．，ａｎｄ Ｃｕｒａｔｏｌｏ，Ｐ．（２００１）．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ １６，３０１−３０８．Ｇｉｔｉａｕｘ，Ｃ．，Ｃｅｂａｌｌｏｓ−Ｐｉｃｏｔ，Ｉ．，Ｍａｒｉｅ，Ｓ．，Ｖａｌａｙａｎｎｏｐｏｕｌｏｓ，Ｖ．，Ｒｉｏ，Ｍ．，Ｖｅｒｒｉｅｒｅｓ，Ｓ．，Ｂｅｎｏｉｓｔ，Ｊ．Ｆ．，Ｖｉｎｃｅｎｔ，Ｍ．Ｆ．，Ｄｅｓｇｕｅｒｒｅ，Ｉ．，ａｎｄ Ｂａｈｉ−Ｂｕｉｓｓｏｎ，Ｎ．（２００９）．Ｍｉｓｌｅａｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ １７，１３３−１３６．Ｍｉｅｒｚｅｗｓｋａ，Ｈ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｓｉｄｏｒ，Ｂ．，Ｊｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｅ．，Ｂｏｇｄａｎｓｋａ，Ａ．，Ｋｕｓｍｉｅｒｓｋａ，Ｋ．，ａｎｄ Ｓｔｅｐｉｅｎ，Ｔ．（２００９）．Ｓｅｖｅｒｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｂｒａｉｎ ａｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ−−ＭＲＩ，ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｐｏｌｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｆｏｌｉａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ４７，３１４−３２０．］。患者の脳脊髄液、体液中には、通常、中間代謝物のＳＡＩＣＡｒ及びＳ−Ａｄｏ（ＳＡＩＣＡｒはＳＡＩＣＡＲを脱リン酸化した生成物であり、Ｓ−ＡｄｏはＳ−ＡＭＰを脱リン酸化した生成物である）が大量に蓄積している［Ｓｐｉｅｇｅｌ，Ｅ．Ｋ．，Ｃｏｌｍａｎ，Ｒ．Ｆ．，ａｎｄ Ｐａｔｔｅｒｓｏｎ，Ｄ．（２００６）．Ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ Ｍｅｔａｂ ８９，１９−３１．Ｍｉｅｒｚｅｗｓｋａ，Ｈ．，Ｓｃｈｍｉｄｔ−Ｓｉｄｏｒ，Ｂ．，Ｊｕｒｋｉｅｗｉｃｚ，Ｅ．，Ｂｏｇｄａｎｓｋａ，Ａ．，Ｋｕｓｍｉｅｒｓｋａ，Ｋ．，ａｎｄ Ｓｔｅｐｉｅｎ，Ｔ．（２００９）．Ｓｅｖｅｒｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｐａｔｈｙ ｗｉｔｈ ｂｒａｉｎ ａｔｒｏｐｈｙ ａｎｄ ｈｙｐｏｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ ｄｕｅ ｔｏ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅｌｙａｓｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ−−ＭＲＩ，ｃｌｉｎｉｃａｌ，ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｐｏｌｉｓｈ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｆｏｌｉａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ ４７，３１４−３２０．］。Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅらは、体液中のＳ−ｄｏとＳＡＩＣＡｒとの比が、患者の病症の重症度と一定の関連性を持つことを発見した［Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈ Ｆ，Ｖｉｎｃｅｎｔ ＭＦ，Ｊａｅｋｅｎ Ｊ，Ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｅｒｇｈｅ Ｇ．（１９９３）．Ｒｅｓｉｄｕａｌ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔｓ ｏｆ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｓｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｃｈｉｌｄｒｅｎ：ｐａｒａｌｌｅｌ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｗｉｔｈ ａｄｅｎｙｌｏｓｕｃｃｉｎａｔｅ ａｎｄ ｓｕｃｃｉｎｙｌ−ＡＩＣＡＲ ｉｎ ｐｒｏｆｏｕｎｄｌｙ ｒｅｔａｒｄｅｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ ａｎｄ ｎｏｎ−ｐａｒａｌｌｅｌ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ ａ ｍｉｌｄｌｙ ｒｅｔａｒｄｅｄ ｇｉｒｌ，，Ｊ．．Ｉｎｈｅｒｉｔ．．Ｍｅｔａｂ．．Ｄｉｓ．．１６（２）４１５−４２４．］。現在、臨床では、効果的な、ＡＤＳＬ欠損症を治癒可能な治療手段がない。
ホスホリボシルアミノイミダゾールスクシノカルボキサミドシンターゼ／ホスホリボシルアミノイミダゾールカルボキシラーゼ、即ちＰＡＩＣＳ（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｓｕｃｃｉｎｏｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ／ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｂｏｓｙｌａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ）は、プリンの新規合成経路における重要な二重機能酵素であり、ＳＡＩＣＡＲ合成酵素（４−（Ｎ−ｓｕｃｃｉｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ）−５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ，ＳＡＩＣＡＲｓ）とＡＩＲカルボキシラーゼ（５−ａｍｉｎｏｉｍｉｄａｚｏｌｅ ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅ，ＡＩＲｃ）の機能を有し、プリンの新規合成における第６段階、第７段階の反応を触媒し、そのうちの１つの重要な反応過程は以下のとおりである。
Figure 0006892916
発明者による先行の研究は、ＰＡＩＣＳタンパク質（遺伝子）の機能を妨害することにより、ＳＡＩＣＡＲ及びＳＡＩＣＡｒの蓄積を効果的に減少させ、ＡＤＳＬ欠損症を治療又は改善するという目的を達成できることを示したが、現在、この作用を有する相応の化合物はまだ報告されていない。
本発明の目的は、ＳＡＩＣＡＲ合成酵素の活性を妨害する化合物及び使用を提供することである。
発明者は、従来のタンパク質構造データ、小分子構造データに基づいて、ソフトウェアを用いて算出分析することにより、ＤｒｕｇＢａｎｋ ＩＤがＤＢ０３６３９、ＤＢ０１８２１、ＤＢ０４７００、ＤＢ０２９２７、ＤＢ０２２６７、ＤＢ０４６３３、ＤＢ０４２０７、ＤＢ０３４３３、ＤＢ０３００３、ＤＢ０１９１０、ＤＢ０１８１３、ＤＢ０２０１１、ＤＢ０３３２７、ＤＢ０２０７５、ＤＢ０２０７７、ＤＢ０１８１５、ＤＢ０１９７４、ＤＢ０４３２３、ＤＢ０３９２７、ＤＢ０３５８２、ＤＢ０２５３７、ＤＢ０１６３４、ＤＢ０４１５３、ＤＢ０４６４９、ＤＢ０４７７８、ＤＢ０２８２４、ＤＢ０４７０１、ＤＢ０１６５７、ＤＢ０２９４１、ＤＢ０４６８４、ＤＢ０２４９２、ＤＢ０３４２７、ＤＢ０３６８６、ＤＢ０４７６２、ＤＢ０３６０２、ＤＢ０３５６６、ＤＢ０４８０８、ＤＢ０４３４１、ＤＢ０１８９５、ＤＢ０３６２４、ＤＢ０４４３４、ＤＢ０４６０２である化合物（スペルミン）が、ＰＡＩＣＳ活性を効果的に妨害することで、ＳＡＩＣＡＲの合成を減少させ、最終的にＳＡＩＣＡｒの蓄積を減少させ、ＡＤＳＬ欠損症を治療又は改善するという目的を達成できることを発見した。
上記化合物の薬学上許容される誘導体は、化合物自体と同じ母核構造を有し、体内で加水分解等の作用により、元の化合物と同じ又は近い活性を有する分子を生成し、同じ又は近い治療効果を達成することができる。
化合物の薬学上許容される誘導体は、その簡単な誘導体、特にその低級エステル、低級エーテル、低級アルキル置換体、薬用塩、低級アミドのうちの１種であり、即ち炭素原子数が１〜６、好ましくは２〜６、２〜４であるカルボン酸、アルコール、アミンが母化合物と縮合して得られた誘導体である。
化合物の薬学上許容される薬用塩は、一般的な化学的方法、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載された方法により、母体化合物から合成することができる。一般的に、これらの塩は、化合物の遊離塩基及び酸を水又は有機溶媒又は両者の混合液の中で反応させて製造することができ、通常、例えばエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルという非水性媒体を用いる。
酸付加塩は、様々な酸（無機酸、有機酸）により製造することができる。酸付加塩の実施例は、酸から製造される塩を含み、前記酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセチルアミノ安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、ヘキサン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ラウリル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、デオキシコール酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、乳糖酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メチルスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、ホエイ酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、アシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂から構成されるグループから選択される。
上記化合物のうちの少なくとも２種を併用することにより、ＡＤＳＬ欠損症に対するより良好な治療又は改善効果が期待できる。
図１は、ＰＡＩＣＳの立体リボン（ｓｏｌｉｄ ｒｉｂｂｏｎ）構造図である。 図２は、ＣＡＩＲ及びＳＡＩＣＡＲ合成酵素が結晶構造において相互作用する図であり、図において、Ａ：ＰＤＢ ａｃｃｅｓｓ ＩＤ ２ＧＱＳ、Ｂ：ＰＤＢ ａｃｃｅｓｓ ＩＤ ２ＣＮＱ、Ｃ：ＰＤＢ ａｃｃｅｓｓ ＩＤ ４ＦＥ２である。 図３は異なる種類のＳＡＩＣＡＲ合成酵素のタンパク質配列アラインメントの結果である。
ヒトＰＡＩＣＳタンパク質配列の全長は、４２５個のアミノ酸残基であり、そのうち、２〜２６０ＡＡは、ＳＡＩＣＡＲ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅドメインであり、２６７〜４２５はＡＩＲ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅドメインであり、２つのドメインはヘキサペプチド（ＫＳＥＳＱＣ）で接続される。また、ＳＡＩＣＡＲ ＳｙｎｔｈｅｔａｓｅドメインのＧＬＮ１５９〜ＧＬＮ１８３α螺旋とＡＩＲ ｃａｒｂｏｘｙｌａｓｅドメインのＡＳＮ３９５〜ＡＳＮ４２４α螺旋とは相互に作用し、図１に示すように、緊密に結合している。
タンパク質構造データベース（ＲＣＳＢ）に、異なる由来のＳＡＩＣＡＲ ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅの結晶構造データが収録され、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（１Ａ４８，２ＣＮＱ，２ＣＮＶ，２ＣＮＵ，１ＯＢＤ，１ＯＢＧ）、 Ｐｙｒｏｃｏｃｃｕｓｈｏｒｉｋｏｓｈｉｉ ＯＴ３（３Ｕ５４，３Ｕ５５）、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（２ＧＱＲ，２ＧＱＳ）、Ｍｅｔｈａｎｏｃａｌｄｏｃｏｃｃｕｓｊａｎｎａｓｃｈｉｉ（２ＹＺＬ，２Ｚ０２）、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａ（４ＦＧＲ，４ＦＥ２）、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ ＡＴＣＣ １９９７７／ＤＳＭ ４４１９６（３Ｒ９Ｒ）、Ｔｈｅｒｍｏｔｏｇａ ｍａｒｉｔｉｍｅ（１ＫＵＴ）、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ（３ＮＵＡ）、Ｅｈｒｌｉｃｈｉａｃｈａｆｆｅｅｎｓｉｓ（３ＫＲＥ）、Ｇｅｏｂａｃｉｌｌｕｓｋａｕｓｔｏｐｈｉｌｕｓ（２ＹＷＶ）含む。ＰＡＩＣＳ結晶構造データのＨｏｍｏ ｓａｐｉｅｎｓ（２Ｈ３１）とＢｏｍｂｙｘｍｏｒｉ（４ＪＡ０）も収録されている。そのうち、複合物にＣＡＩＲを含有する構造は２ＧＱＳ、２ＣＮＱ及び４ＦＥ２であり、ＡＳＰを含有する構造は２ＣＮＶ、２ＣＮＵ及び４ＦＥ２である。
図２に、２ＣＮＱにおけるＣＡＩＲが３Å以内の残基Ａｒｇ１２２、Ｓｅｒ１２８、ＡＳＰ２１５、Ａｒｇ２４２及びＡｒｇ２６４、２ＧＱＳにおけるＣＡＩＲが３Å以内の残基Ａｒｇ９４、Ｓｅｒ１００、ＡＳＰ１２９、ＡＳＰ１７５、Ａｒｇ１９９及びＡｒｇ２１５、４ＦＥ２におけるＣＡＩＲが３オングストローム以内の残基Ａｒｇ９３、Ｓｅｒ９９、ＡＳＰ１７４、Ａｒｇ１９９、Ａｒｇ２１４を示す。異なる物種に由来するＳＡＩＣＡＲタンパク質配列のアライメント結果（図３）を対照すると、異なる物種のＳＡＩＣＡ ｒｓｙｎｔｈｅｔａｓｅは、ＣＡＩＲとの結合が高度の保存性を呈し、主に水素結合の作用でＣＡＩＲを固定することが分かる。
以上の結果に基づいて、ヒトのＰＡＩＣＳの結晶構造にＣＡＩＲと結合する立体配座がなく、触媒領域に触媒立体配座が形成されないことを同時に加味する。計算スクリーニングして得られた結果は信頼できない。そのため、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ（ＰＤＢ：２ＣＮＱ）とＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（ＰＤＢ：２ＧＱＳ）ＳＡＩＣＡＲ合成酵素の結晶構造における立体配座を、計算スクリーニング用の受容体構造とする。Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ｓｔｕｄｉｏのｌｉｇａｎｄ ｆｉｔモジュールを用いて、ＤｒｕｇＢａｎｋ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｒｕｇｂａｎｋ．ｃａ／ｄｏｗｎｌｏａｄｓ＃ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ）における４６６１種の小分子薬物に対して計算スクリーニングする。ドッキングスコアによりランキングして、前位の５００個の立体配座を選択し、重複を取り除いた後、重点的なスクリーニング結果を取得して、生化学的酵素活性実験、細胞生物学実験により、化合物のＳＡＩＣＡＲの蓄積に対する抑制率をテーブル１、２に示されるように確認した。
Figure 0006892916
Figure 0006892916
コンピュータによるスクリーニング結果により、テーブルにおける化合物が、いずれもＰＡＩＣＳに効果的に作用し、ＳＡＩＣＡＲの合成に影響し、有毒な代謝物の蓄積を減少できることが証明され、ＡＤＳＬ治療薬又は保健品としての開発が期待される。
上記化合物の薬学上許容される誘導体は、化合物自体と同じ母核構造を有し、体内で加水分解等の作用により、元の化合物と同じ又は近い活性を有する分子を生成し、同じ又は近い治療効果を達成することができる。
化合物の薬学上許容される誘導体は、その簡単な誘導体、特にその低級エステル、低級エーテル、低級アルキル置換体、薬用塩、低級アミドのうちの１種であり、即ち炭素原子数が１〜６、好ましくは２〜６、２〜４であるカルボン酸、アルコール、アミンが母化合物と縮合して得られた誘導体である。
化合物の薬学上許容される薬用塩は、一般的な化学的方法、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ），Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ），ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８，Ｈａｒｄｃｏｖｅｒ，３８８ｐａｇｅｓ，Ａｕｇｕｓｔ ２００２に記載された方法により、母体化合物から合成することができる。一般的に、これらの塩は、化合物の遊離塩基及び酸を水又は有機溶媒又は両者の混合液の中で反応させて製造することができ、通常、例えばエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルという非水性媒体を用いる。
酸付加塩は、様々な酸（無機酸、有機酸）により製造することができる。酸付加塩の実施例は、酸から製造される塩を含み、前記酸は、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えばＬ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセチルアミノ安息香酸、ブタン酸、（＋）カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、ヘキサン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、ラウリル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエチルスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクトン酸、デオキシコール酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えばＤ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えばＬ−グルタミン酸）、α−ケトグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、乳糖酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メチルスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、ホエイ酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸、アシル化アミノ酸及び陽イオン交換樹脂から構成されるグループから選択される。
組み合わせて投薬すれば、ある程度で治療効果を向上させ、毒性や副作用を減少させることができる。好ましくは、２種、３種、４種、５種又はこれ以上の化合物又はその誘導体を、ＡＤＳＬ欠損症を治療する活性成分として、同時に使用することができる。

Claims (8)

1-Guanidinium-7-Aminoheptane（1-グアニジニウム-7-アミノヘプタン）又はspermidine（スペルミジン）である化合物、又はその薬学上許容される低級エステル、低級エーテル、低級アルキル置換体、薬用塩、低級アミドからなるＳＡＩＣＡＲ合成酵素の妨害剤又は抑制剤であって、
ＳＡＩＣＡＲ合成酵素はホスホリボシルアミノイミダゾールサクシノカルボキサミド合成酵素／ホスホリボシルアミノイミダゾールカルボキシラーゼ（ＰＡＩＣＳ）である、ＳＡＩＣＡＲ合成酵素妨害剤又は抑制剤。
前記化合物の薬用塩は、前記化合物との、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、４−アセチルアミノ安息香酸塩、ブタン酸塩、（＋）カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸塩、カプリン酸塩、ヘキサン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩，ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコヘプトン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、（＋）−Ｌ−乳酸塩、（±）−ＤＬ−乳酸塩、乳糖酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、（−）−Ｌ−リンゴ酸塩、マロン酸塩、（±）−ＤＬ−マンデル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、Ｌ−ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノ−サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、（＋）−Ｌ−酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデシレン酸塩、吉草酸塩、アシル化アミノ酸塩から選ばれるものであることを特徴とする、請求項１に記載のＳＡＩＣＡＲ合成酵素妨害剤又は抑制剤。
1-Guanidinium-7-Aminoheptane（1-グアニジニウム-7-アミノヘプタン）又はspermidine（スペルミジン）である化合物、又はその薬学上許容される低級エステル、低級エーテル、低級アルキル置換体、薬用塩、低級アミドを有効成分とする、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症（ＡＤＳＬ欠損症）治療又は緩和用組成物。
l-n(omega)-nitroarginine-2,4-l-diaminobutyric amide（l-n（オメガ）-ニトロアルギニン-2,4-l-ジアミノ酪酸アミド）, glutathione sulfinate（グルタチオンスルフィン酸塩）, mixed carbamic phosphoric acid anhydride of 7,8-diaminononanic acid, argininosuccinate（アルギニノコハク酸塩）, n-ethyl-n-[3-(propylamino)propyl]propane-1,3-diamine（n-エチル-n- [3-（プロピルアミノ）プロピル]プロパン-1,3-ジアミン）, n-(5-amino-5-carboxypentyl)-glutamic acid（n-（5-アミノ-5-カルボキシペンチル）-グルタミン酸）, {3-[(3-hydroxy-2-methyl-5-phosphonooxymethyl-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-2-methyl-propyl}-phosphonic acid（{3-[（3-ヒドロキシ-2-メチル-5-ホスホノオキシメチル-ピリジン-4-イルメチル）-アミノ] -2-メチル-プロピル}-ホスホン酸酸）, glutathione sulfonic acid（グルタチオンスルホン酸）, adenosyl-ornithine（アデノシル-オルニチン）, pyridoxyl-glutamic acid-5’-monophosphate（ピリドキシル-グルタミン酸-5'-一リン酸）, n-(phosphonoacetyl)-l-ornithine（n-（ホスホノアセチル）-l-オルニチン）, {1-[(3-hydroxy-methyl-5-phosphonooxy-methyl-pyridin-4-ylmethyl)-amino]-ethyl}-phosphonic acid（{1-[（3-ヒドロキシ-メチル-5-ホスホノオキシ-メチル-ピリジン-4-イルメチル）-アミノ]-エチル}-ホスホン酸）, (1s)-1-(9-deazahypoxanthin-9-yl)-1,4-dideoxy-1,4-imino-d-ribitol-5-phosphate（（1s）-1-（9-デアザヒポキサンチン-9-イル）-1,4-ジデオキシ-1,4-イミノ-d-リビトール-5-リン酸）, l-n(omega)-nitroarginine-(4r)-amino-l-proline amide（ln（オメガ）-ニトロアルギニン-（4r）-アミノ-l-プロリンアミド）, nz-(dicarboxymethyl)lysine（nz-（ジカルボキシメチル）リジン）, 2-amino-3-[5-(amino-carboxy-methyl)-2,3-dihydro-isoxazol-3-ylsulfanyl]-propionic acid（2-アミノ-3- [5-（アミノ-カルボキシ-メチル）-2,3-ジヒドロ-イソキサゾール-3-イルスルファニル]-プロピオン酸）, 2-amino-3-(cystein-s-yl)-isoxazolidin-5-yl-acetic acid（2-アミノ-3-（システイン-s-イル）-イソキサゾリジン-5-イル-酢酸）, glycyl-l-alpha-amino-epsilon-pimelyl-d-alanine（グリシル-l-アルファ-アミノ-イプシロン-ピメリル-d-アラニン）, n-2-succinylornithine（n-2-スクシニルオルニチン）, 2-hydroxy-5-({1-[(4-methylphenoxy)methyl]-3-oxoprop-1-enyl}amino)-l-tyrosin（2-ヒドロキシ-5-（{1-[（4-メチルフェノキシ）メチル] -3-オキソプロパ-1-エニル}アミノ）-L-チロシン）, 2-oxy-4-hydroxy-5-(2-hydrazinopyridine)phenylalanine（2-オキシ-4-ヒドロキシ-5-（2-ヒドラジノピリジン）フェニルアラニン）, s-hydroxymethyl glutathione（s-ヒドロキシメチルグルタチオン）, tetrahedral intermediate of blasticidin s（ブラストサイジンs）, sc45647, n-pyridoxyl-glycine-5-monophosphate（n-ピリドキシル-グリシン-5-一リン酸）, s-methyl-glutathione（s-メチル-グルタチオン）, 2-amino-3-[4-hydroxy-6-oxo-3-(2-phenyl-cyclopropylimino)-cyclohexa-1,4-dienyl]-propionic acid, 3-(1-aminoethyl)nonanedioic acid（2-アミノ-3- [4-ヒドロキシ-6-オキソ-3-（2-フェニル-シクロプロピルイミノ）-シクロヘキサ-1,4-ジエニル]-プロピオン酸）, bis(hexamethylene)triamine（ビス（ヘキサメチレン）トリアミン）, ghavamiol（ガバミオール）, delta-(l-alpha-aminoadipoyl)-l-cysteinyl-d-vinylglycine（デルタ-（l-アルファ-アミノアジポイル）-l-システイニル-d-ビニルグリシン）, s-(p-nitrobenzyl)glutathione（s-（p-ニトロベンジル）グルタチオン）, n-pyridoxyl-d-glutamic acid-5’-monophosphate（n-ピリドキシル-d-グルタミン酸-5'-一リン酸）, s-benzyl-glutathione（s-ベンジル-グルタチオン）, neamine（ネアミン）, s-(3-iodobenzyl)glutathione（s-（3-ヨードベンジル）グルタチオン）, aspartyl-adenosine-5’-monophosphate（アスパルチル-アデノシン-5'-一リン酸）, 7-(carboxyamino)-8-amino-nonanoic acid（7-（カルボキシアミノ）-8-アミノ-ノナン酸）, naphthyridine inhibitor（ナフチリジン阻害剤）, puromycin aminonucleoside-5’-monophosphate（ピューロマイシンアミノヌクレオシド-5'-一リン酸）から選ばれる追加の化合物、又はその薬学上許容される低級エステル、低級エーテル、低級アルキル置換体、薬用塩、低級アミドをさらに含む、請求項３に記載のアデニロコハク酸リアーゼ欠損症（ＡＤＳＬ欠損症）治療又は緩和用組成物。
前記化合物又は前記追加の化合物の薬用塩は、前記化合物又は前記追加の化合物との、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、４−アセチルアミノ安息香酸塩、ブタン酸塩、（＋）カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸塩、カプリン酸塩、ヘキサン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコヘプトン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、（＋）−Ｌ−乳酸塩、（±）−ＤＬ−乳酸塩、乳糖酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、（−）−Ｌ−リンゴ酸塩、マロン酸塩、（±）−ＤＬ−マンデル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、Ｌ−ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノ−サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、（＋）−Ｌ−酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデシレン酸塩、吉草酸塩、アシル化アミノ酸塩から選ばれるものである、請求項３又は４に記載のアデニロコハク酸リアーゼ欠損症（ＡＤＳＬ欠損症）治療又は緩和用組成物。
さらに薬学上又は食品上許容される補助材料を含むことを特徴とする請求項３〜５の何れか一項に記載のアデニロコハク酸リアーゼ欠損症（ＡＤＳＬ欠損症）治療又は緩和用組成物。
アデニロコハク酸リアーゼ欠損症（ＡＤＳＬ欠損症）の治療又は緩和方法であって、1-Guanidinium-7-Aminoheptane（1-グアニジニウム-7-アミノヘプタン）又はspermidine（スペルミジン）である化合物又はその薬学上許容される低級エステル、低級エーテル、低級アルキル置換体、薬用塩、低級アミドを、治療量で患者に投与することを含む方法（但し、人に対する治療又は緩和方法を除く）。
前記化合物の薬用塩は、前記化合物との、酢酸塩、２，２−ジクロロ酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、Ｌ−アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、４−アセチルアミノ安息香酸塩、ブタン酸塩、（＋）カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸塩、カプリン酸塩、ヘキサン酸塩、カプリル酸塩、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ラウリル硫酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクトン酸塩、ゲンチシン酸塩、グルコヘプトン酸塩、Ｄ−グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、イセチオン酸塩、（＋）−Ｌ−乳酸塩、（±）−ＤＬ−乳酸塩、乳糖酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、（−）−Ｌ−リンゴ酸塩、マロン酸塩、（±）−ＤＬ−マンデル酸塩、メチルスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１、５−ジスルホン酸塩、１−ヒドロキシ−２−ナフタレン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、Ｌ−ピログルタミン酸塩、サリチル酸塩、４−アミノ−サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、（＋）−Ｌ−酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデシレン酸塩、吉草酸塩、アシル化アミノ酸塩から選ばれるものである、請求項７に記載の方法。
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